Давно известно, что вещества, которые включают структуру салициловой кислоты, которая сочетается мостиком -N=N-(A-), расщепляемым при восстановлении, с кольцом бензолсульфокислоты, которая в свою очередь амидирована по аминной группе аминозамещенного гетероциклического кольца, которое содержит сопряженные двойные связи, может проявлять терапевтическое действие против язвенного колита, ревматоидного артрита и других заболеваний, которые считаются автоиммунными (см., например, патенты США Аскелефа и др. 2396 145 и Агбэка и Линдблома 3915 951; статья Т. Пуллара в Брит. ж. клинич. фармакологии, том 30, стр. 501-510 (1990), Л.Г. Туманова, Я.А. Сегедин, Тер. Арх., том 59, стр. 80-83 (1987), С. Пачеко, К. Хиллиер, К.Л. Смит, Бразил. журнал мед. биол. исследований, том 23, стр. 1323-34 (1990) и К. Астбюри, и др., Брит. ж. ревматологии, том 29, стр. 465-467 (1990). Кроме того, автоиммунные заболевания описаны и охарактеризованы примерами в книге И. Ройтта, Дж. Бростоффа, Д. Мэйла, Иммунология, 2-е изд., 1989).
Наиболее известным веществом, обладающим указанным выше терапевтическим действием, является сульфасалазин. Хотя аналоги сульфасалазина описаны, до сих пор ни один из них не признан приемлемым медикаментом.
Сульфасалазин является клинически эффективным при лечении автоиммунных заболеваний, таких как например, язвенный колит, ревматоидный артрит, анкилосный спондилит, реактивный артрит, псориаз и псориазный артрит (cм., например, статьи Д. Портера и Х. Капелла: Bailliers Clin. Rheumat., т. 4, с. 535-551 (1990); М. Феррас и др. J. Rheumat., т. 17, с. 1482-1486 (1990); А. Гупта и др. Arch. Dermatol., т. 126, с. 487-493 (1990); Г. Ваткинсон, Drugs, т. 32 (I), с. 1-11 (1986)).
Медикаменты, которые главным образом назначаются при лечении ревматоидного артрита, являются противоспалительными агентами, так называемыми нестероидными противовоспалительными медикаментами. Считается, что эти нестероидные противовоспалительные медикаменты действуют против симптомов этого заболевания. С другой стороны, сульфасалазин классифицируется как медикамент, модифицирующий заболевание. Кроме того, к той же самой группе медикаментов принадлежат соли золота, пенициламин, хлорхинин и медикаменты, подавляющие иммунную систему, метотрексан, азатиоприн и циклофосфамид, которые все имеют принципиально различающиеся структуры.
Имеется ряд фармакологических модельных систем для оценки медикаментов, которые потенциально могут быть использованы для лечения автоиммунных заболеваний. Одним из наиболее важных свойств нестероидных противовоспалительных медикаментов в таких модельных системах является их способность ингибировать синтез простогландина и связанные с этим биологические эффекты.
Сульфасалазин радикально отличается по свойствам от активных нестероидных противовоспалительных медикаментов в таких модельных системах как клинически, так и экспериментально. Сульфасалазин был охарактеризован в ряде моделей, и было подтверждено, что он может рассматриваться для описания эффективного компонента, модифицирующего заболевание. Например, было показано, что на активацию иммунокомпетентных и воспалительных клеток воздействует сульфасалазин, поскольку он ингибирует активацию и быстрое размножение Т-лимфоцитов, а также активацию гранулоцитов и освобождение медиаторов.
При лечении язвенного колита клинический эффект сульфасалазина был приписан 5-аминосалициловой кислоте, которая образуется в результате восстановительного расщепления материнской молекулы в толстой кишке. Одновременно образуется сульфапиридин. При лечении других автоиммунных заболеваний, таких как например ревматоидный артрит, считается, что эффективным компонентом является интактная молекула сульфасалазина, или выделяющийся сульфапиридин, или, наиболее вероятно, оба компонента. Считается, что по существу вторичные эффекты сульфасалазина связаны с выделяющимся сульфапиридином.
Теперь мы обнаружили новый тип аналогов сульфасалазина, которые обладают хорошей биологической доступностью и эффективностью в моделях, используемых при изучении автоиммунных заболеваний, таких как, например, ревматоидный артрит и язвенный колит. Эти аналоги имеют описанную выше структуру, но в них азо-группа (A) замещена мостиком, который является стабильным против гидролиза и/или восстановления в организме, например в толстой кишке. Такие вещества, являются новыми. Таким образом, в наиболее широком смысле изобретение включает вещества структуры 1
Гет-NR-SO2Ph1-A-Ph2(COOH)(OH)
и таумерные формы, соли и сольваты, не обязательно сложные алкиловые эфиры с 1-6 атомами углерода в карбоксильной группе.
В приведенной выше структуре 1 Гет является гетероциклическим кольцом, Ph1 является бензольным кольцом, Ph2 (COOH)(OH) представляет собой бензольное кольцо с карбокси- и гидроксигруппами в орто-положении, R является водородом или низшим алкилом C1-C6. Группы Гет, Ph1, Ph2 (COOH)(OH) и мостик A могут быть замещены.
Эти вещества отличаются тем, что A является мостиком, который является стабильным против гидролиза и /или восстановления в биологических системах. Предпочтительно A представляет собой углеродную цепочку нормального строения, имеющую самое большее 3 атома углерода (-C-C-C-), которая включает простую, двойную или тройную углерод-углеродную связи, не обязательно с оксо-заместителем (= O) при одном из атомов углерода в цепочке. Термин стабильная против гидролиза и/или восстановления означает, что в A отсутствует азот-азотная связь, такая как азо-, а также не обязательно лабильные при гидролизе сложноэфирные и амидные связи, в качестве связывающей структуры между Ph1 и Ph2.
В конкретных вариантах воплощения Ph1-1,4- или 1,3-замещенный бензол и Ph2(COOH)(OH) является орто-карбокси-гидрокси замещенным фенилом, который не обязательно может быть дополнительно замещен галогеном или низшим алкилом (C1-C6), предпочтительно метилом, в его положениях 3, 4 или 6. Группа -A- это - -C≡C- , -CH=CH-, -CH2CH2-, -CO-CH=CH-, -CH=CHCO-, -CH2CO-.
В конкретных вариантах воплощения соединений изобретения гетероциклическое кольцо в Гет является пятичленным или шестичленным, имеющим 2 и 3 сопряженные двойные связи соответственно. Гетероциклическое кольцо в Гет может быть включено в моноциклическую или бициклическую структуру. Предпочтительно Гет - представляет собой
(R1, R2, R3)-Гет'-,
где Гет' представляет собой группу
в которой свободная валентность связана с NR; и X представляет собой
а) -N= CH-NH-, -N=CH-S, N=CH-O, -NH-N=CH, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-CH= CH, -CH=CH-NH, -CH=CH-S-, -CH=N-NH, или
б) -CH= CH-CH= CH-, -CH=CH-CH=H-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N-CH-, -N=CH-CH= CH-, где взаимно соседние, напечатанные жирным шрифтом атомы водорода (н) могут быть парно замещены группой -CH=CH-CH=CH- с тем, чтобы образовать бициклическую структуру.
R является атомом водорода или низшим алкилом C1-C6, предпочтительно водородом или метилом.
R1, R2 и R3 являются заместителями при атоме углерода в -Гет'. Эти группы могут представлять собой атом водорода, низший алкил (C1-C6), галоген, гидрокси-, циано-, карбокси-, низший алкокси- (C1-C6), бензилокси-, низший ацил (C1-C7), включая ацетил, бензоил, фенил, бензил и др., в которых любое из встречающихся бензольных колец может быть замещено.
Во всей описанной части и формуле изобретения этой заявки термины низший алкил и низший ацил означают группы, которые содержат соответственно 1-6 и 1-7 атомов углерода, не обязательно с заместителями указанного выше вида.
A представляет собой -С= С-, не обязательно замещенные низшим алкилом транс- или цис-CH= CH-, CH2-CH2-, -CO-CH=CH-, -CH=CH- CO-, -CO-, -CH2-CO-, -CH2-, предпочтительно -C≡C- или транс-CH= CH-; Ph2 представляет собой C6H2R4, где R4 является атомом водорода, галогена или низшим алкилом, предпочтительно атомом водорода или метилом; и их таутомерные формы и соли с щелочными металлами, предпочтительно с натрием, кальцием или магнием или с фармацевтическим приемлемыми аминами, такими как кристаллические сольваты, которые включают фармацевтически приемлемые растворители, такие как например, вода, ацетон и этиловый спирт, а также их фармацевтические композиции.
Это изобретение также относится к использованию вещества в качестве медикаментов, главным образом для лечения автоиммунных заболеваний по аналогии с использованием сульфасалазина и потенциально также для лечения других воспалительных состояний. Прочие аспекты изобретения включают получение этих веществ и приготовление фармацевтических композиций, содержащих упомянутые вещества и предназначенных для указанных ниже медицинских показаний.
Вещества по изобретению обладают в биологических системах иммуномодулирующим действием, например посредством ингибирования активации иммунокомпетентных и воспалительных клеток и по своему фармацевтическому профилю подобны сульфасалазину, но часто превосходят его по активности. Следовательно, вещества изобретения являются потенциальными медикаментами для лечения автоиммунных заболеваний, таких как язвенный колит, ревматоидный артрит, анкилозный спондилит, реактивный артрит, псориаз, псориазный артрит, множественный склероз Морбус Крона, диабет типа 1, склеродерма, тяжелая слабость мышц, синдром Съергенса, системный волчаночный эритематоз и хроническая астма. Вещества изобретения предположительно также могут использоваться для лечения других заболеваний, в частности таких заболеваний, которые имеют иммунологическую составляющую, независимо от того, известны ли эти вещества в научной медицине или не известны.
Поскольку вследствие особенностей строения этих новых веществ они не способны образовывать сульфапиридин или любые другие его токсичные аналоги, весьма вероятно, что для упомянутых веществ отсутствуют побочные эффекты, присущие свободному сульфапиридину. Наши эксперименты продемонстрировали, что вещества изобретения часто имеют существенно более высокую биологическая пригодность для лабораторных животных, чем сульфасалазин и его аналоги.
В общем, эти новые вещества должны оказаться весьма выгодными в качестве медикаментов для лечения автоиммунных заболеваний. Новые вещества изобретения могут быть получены различными путями.
Один способ включает взаимодействие вещества II с веществом III
(R1, R2, R3)-Гет'-NH-SO2-Ph1-X
Y-C6H2-R4, (COOR5)(OH)
где R, R1, R2, R3, R4, Ph1 и Гет' имеют те же значения, что указаны выше, R5 является атомом водорода или предпочтительно низшим алкилом, имеющим самое большее 6 атомов углерода, и -X и Y - в паре представляют собой -C≡CH и Z1-; -Z1 и HC≡C- ; -CH=CH2 и Z1-; -Z1 и CH2=CH-; -CO-CH3 и HCO; -CHO и CH3CO-; -CH2COZ2 и H-; и Z3CH2-; -CH2Z3 и HCO-, в которых Z1 является атомом брома или иода, Z2 представляет собой атом галогена, предпочтительно хлора, и Z3 является остатком фосфорорганического соединения типа реактива Виттига, например трифенилфосфониевая группа или диалкилфосфонатная группа.
Вещества II и III сочетаются вместе известным образом, после чего, когда R5 является низшим алкилом, продукт сочетания подвергают гидролизу, предпочтительно в присутствии гидроксида щелочного металла, после этого продукт подкисляют и затем выделяют.
Когда -X и Y - представляют собой -C≡CH и Z1 или -Z1 и HC≡C- , упомянутый выше процесс сочетания предпочтительно осуществляют по так называемой реакции Хека, предполагающей катализ соединением палладия и соединением меди в присутствии основания и растворителя. Подходящими соединениями палладия являются дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис-(трис(2-метилфенилфосфин)палладий или тетракис(трифенилфосфин)палладий. По желанию, походящее соединение палладия может быть приготовлено в реакционной смеси путем использования, например, хлористого палладия или ацетата палладия, наряду с трифенилфосфином, трис(2-метилфенилфосфином и 1,3-(бис)дифенилфосфино)пропаном и др. Подходящими соединениями меди являются иодистая медь (I) или бромистая медь (I). Подходящими основаниями являются амины, предпочтительно третичные амины, такие как, например, тиэриламин или трибутиламин или другие неорганические или органические основания, такие как например, гидрокарбонат натрия или ацетат натрия. Подходящими растворителями являются, например, N,N-диметилацетамин, N,N-диметилформамин, этанол, ацетон, тетрагидрофуран, диоксан, толуол и др., предпочтительно N,N-диметилацетамид.
Когда X и Y представляет собой -CH=CH2 и Z1 или -Z1 и CH2-CH-, упомянутый выше процесс сочетания предпочтительно осуществляют по так называемой реакции Хека, предполагающей катализ соединением палладия в присутствии основания и растворителя. Подходящими соединениями палладия являются неорганические и органические соли палладия, например хлористый палладий (II) или ацетат палладия (II). По желанию, эти соли могут быть стабилизированы доступными лигандами, такими как, например трифенилфосфин, например в виде дихлорбис(трифенилфосфин)палладия. Альтернативно могут использоваться соединения нуль-валентного палладия, такие как например, бис(дибензилиденацетон)палладий или тетракис(трифенилфосфин)палладий. Подходящими основаниями являются третичные амины, такие как, например, триэтиламин или неорганические основания, такие как например, гидрокарбонат натрия или ацетат натрия. Подходящими растворителями являются например, N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, ацетон и др.
Хотя вещество формулы (R1, R2, R3)-Гет'-NR-SO2-Ph1-X, где X является этинилом, может быть получено различными путями, каждый из которых известен, предпочтительно это вещество получают путем взаимодействия вещества формулы (R1, R2, R3)-Гет'-NR-SO2-Ph1-X, где X является атомом брома или иода, с этиленом в присутствии каталитического количества соединения палладия, основания и растворителя, причем используются катализаторы и растворители такого же типа, что и в реакции между веществами II и III. Другой способ включает частичное восстановление этинильного соединения газообразным водородом в присутствии катализатора, подходящего для этой цели.
Вещество формулы II, где X является атомом брома или иода, получают известным способом, например взаимодействием соответствующего галогенобензолсульфонилхлорида с соответствующим гетероциклическим амином в присутствии основания, например в избытке пиридина или гетероциклического амина.
Когда X и Y в формулах II и III представляет собой соответственно -CO-CH3 и HCO или -CHO и CH3CO-, упомянутое выше сочетание осуществляется известным способом в присутствии растворителя и основного или кислотного конденсирующего агента. Походящими основаниями являются например гидроксид натрия или гидроксид калия. Подходящими кислотами являются сильные минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота или серная кислота. Подходящими растворителями являются вода, низшие спирты или их смеси. Соединение формулы II, где -X представляет собой -CO-CH3 или -CHO, получают известным способом, например взаимодействием соответствующего формилбензолсульфонилхлрида или ацетилбензолсульфонилхлорида с соответствующим гетероциклическим амином в присутствии основания, например в избытке пиридина или гетероциклического амина.
Когда X и Y в формулах II и III представляют собой соответственно -CH2COz2 и H-, взаимодействие осуществляется известным способом в условиях реакции Фриделя-Крафтса, в присутствии кислоты Льюиса, предпочтительно хлористого алюминия в инертном растворителе, таком как например хлорированный углеводород. Соединение II, где X представляет собой -CH2COz2, получают известным способом, например взаимодействием соответствующего алкоксикарбонилбензолсульфонилхлорида с соответствующим гетероциклическим амином в присутствии основания, например в избытке пиридина или гетероциклического амина, после чего промежуточный амин гидролизуется в соответствующую карбоновую кислоту, а кислота галогенируется известным способом, например взаимодействием с тионилхлоридом или галогенидом фосфора.
Другой способ включает взаимодействие вещества формулы IV с веществом формулы V
(R1, R2, R3)-Гет'-NRH
ClSO2-Ph1-A-C6H2-R4 (COOR5)(OR6),
в которых Гет', R1, R2, R3, R4 и R5 имеют те же значения, что указаны выше, и R6 является низшим ацилом, предпочтительно ацетилом или остатком алифатической или ароматической сульфоновой кислоты, предпочтительно метилсульфонилом или паратолуолсульфонилом; в присутствии растворителя и основного конденсирующего агента, причем основным конденсирующим агентом может быть вещество IV в избытке или предпочтительно органическое основание, например пиридин, после чего образовавшееся промежуточное соединение подвергают гидролизу, катализируемому основанием, предпочтительно, взаимодействием с гидроксидом металла в воде. Упомянутое выше вещество формулы V получается известным способом, взаимодействием соответствующей сульфоновой кислоты или сульфоната щелочного металла с соответствующим хлорирующим агентом, предпочтительно хлористым тионилом в присутствии N,N-диметилформамида. Сульфоновая кислота получается известным способом, в соответствии с одним из указанных выше общих катодов предпочтительно взаимодействием соответствующего этинил- или этиниларильного соединения с арилиодидом или арилбромидом. Третий способ получения вещества в соответствии с изобретением состоит в превращении мостика A в веществе изобретения или его промежуточном веществе, имеющем формулу IV (ниже) в другой мостик известным способом, не обязательно с последующим превращением промежуточного соединения в конечный продукт.
Один пример такого способа включает добавление воды к соединению формулы VI
(R1, R2, R3)-Гет'-NR-SO2-Ph1- A-C6H2-R4(COOR7)(OR8)
где R, R1, R2, R3, Гет', Ph1, R4 имеют те же самые значения, что указаны выше, R7 представляет собой атом водорода или R5, где R5, такой, как указано выше, R8 представляет собой атом водорода или R6, где R6, такой, как указано выше, и -A- является группой -C≡C-. Образовавшееся вещество имеет формулу VI, где A= -CH2CO-. Присоединение воды по тройной связи происходит в присутствии минеральной кислоты или сильной органической кислоты, предпочтительно муравьиной кислоты, не обязательно в присутствии солей металлов, например ртути или палладия, с последующим щелочным гидролизом, когда R7 и/или R8 не являются атомами водорода. Другой способ состоит в соответствии вещества формулы VI, где R, R1, R2, R3, Гет', Ph1, R4, R7 и R8 - такие, как указано выше, и -A- является группой -CH2CO-, в соответствующее вещество, в котором -A- представляет собой группу -CH2CHOH-, с последующим превращением этого вещества в присутствии минеральной кислоты, для того, чтобы удалить воду и получить вещество, где -A- является группой -CH=CH-, с последующим щелочным гидролизом, когда R7 и/или R8 не являются атомами водорода.
Третий способ состоит в восстановлении вещества формулы VI, где R, R1, R2, R3, Гет', Ph1, R4, R7 и R8 - такие, как указано выше, и -A- является группой -C≡C- или -CH=CH- в соответствующее вещество, в котором -A- представляет собой группу -CH2-CH2-, каталитическим гидрированием известным образом, с последующим щелочным гидролизом, когда R7 и/или R8 не являются атомами водорода. Когда вещество по изобретению является солью, то его получают, например, сначала производя соответствующую кислоту, и затем кислота взаимодействует с соответствующим солеобразующим агентом, например, в виде гидроксида металла или органического амина, в присутствии растворителя, предпочтительно воды или смеси воды и одного или нескольких органических растворителей, или по выбору, только в присутствии органического растворителя. Когда соль трудно растворяется в используемом растворителе, то предпочтительно ей дают кристаллизоваться из этого растворителя, и ее выделяют путем фильтрации или другого подобного процесса. Когда эта труднорастворимая соль является солью щелочного металла, предпочтительно натрия или калия, то окончательный гидролиз, применяемый для удаления любых защищающих групп, может быть проведен таким образом, что реакционная смесь будет нейтрализована и желаемая соль закристаллизуется непосредственно из смеси. Если соль легко растворяется в используемом растворителе, то предпочтительно ее получают взаимодействием эквимолекулярных количеств реагентов, после чего растворитель удаляют выпариванием.
В некоторых случаях возможно образование четкого сольвата соединения с растворителем. Такие сольваты, которые содержат определенное количество растворителя, также охватываются этим изобретением, когда используемые растворители являются фармацевтически приемлемыми, такими как например, вода, ацетон и этиловый спирт. Такие сольваты получаются в результате кристаллизации из указанного растворителя, не обязательно в смеси с другими растворителями. Кристаллизация не обязательно может быть осуществлена подкислением растворимой соли вещества в присутствии растворителя, образующего сольват.
Это изобретение также включает фармацевтические композиции, которые включают вещество формулы I, предназначенное особенно для перорального использования, не обязательно в сочетании с органическим или неорганическим инертным носителем, пригодным для орального проглатывания, и/или с другими традиционными добавками. Фармацевтическая композиция может находиться, например, в виде таблеток, драже, капсул и др., не обязательно с энтерическим покрытием, или растворов и суспензий, содержащих вещества изобретения. Фармацевтическая композиция может быть получена известным образом специалистом, компетентным в этой области, посредством смешивания вещества формулы I с желаемым материалом носителя и/или дополнительными добавками и превращения этой смеси в желаемую медикаментозную форму в соответствии с указанным ниже. Растворы и суспензии готовятся известным образом с помощью фармацевтически пригодных добавок. Дозировка приспосабливается к требованиям и пожеланиям в конкретных ситуациях, хотя в качестве общего предписания могут быть упомянуты дозировки 50 - 2000 мг/сутки в случае взрослых пациентов.
Идентификация всех конечных продуктов была подтверждена спектрами ЯМР, а их чистота - методами тонкослойной хроматографии (ТСХ) или жидкостной хроматографии. ЯМР-спектры протонов (ПМР) были записаны при частоте 500 МГц на ЯМР-спектрометре с использованием диметилсульфоксида в качестве растворителя, если не указан другой. Химические сдвиги в спектре ЯМР даны в миллионных долях (м.д.).
Пример 1. 2-Гидрокси-5-((4-((пиридиниламино)сульфонил)фенил) этинил)бензойная кислота.
Пример 1a. Метиловый эфир 5-(триметилсилил)этинил)-2-гидроксибензойной кислоты.
К раствору 275 г метилового эфира 2-гидрокси-5-иодобензойной кислоты (0,92 моль) в осушенном триэтиламине (2000 мл) добавляют 3 г дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (0,04 моль) и 1,6 г (0,008 моль) иодида меди (I). Смесь продувают азотом от воздуха. Из шприца добавляют 100 г триметилсилиацетилена, и реакционную смесь нагревают до 50oC. Спустя 30 мин образуется объемистый осадок гидроиодида аммония и через 2 ч по данным ТСХ реакция завершается. Смесь фильтруют, и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом сухой флэш-хроматографии на силикагеле, используя толуол в качестве элюента. Выход 211 г, 92%.
Пример 1b. Метиловый эфир 5-этинил-2-гидроксибензойной кислоты.
Смесь 100 г метилового эфира 5-((триметилсилил)этинил))- 2-гидроксибензойной кислоты (0,57 моль) и 150 г дигидрата фтористого калия (0,57 моль) и 600 мл диметилформамида перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Раствор экстрагируют эфиром (3 раза по 400 мл) и объединенные эфирные экстракты промывают 1-молярной соляной кислотой (2 раза по 200 мл) и водой (2 раза по 100 мл). Эфирный слой сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Выход 66,5 г (93%).
Пример 1c. 4-иодо-N-(2-пиридинил)бензолсульфонамид.
4-иодо-бензолсульфонилхлорид (52,3 г; 0,17 моль) растворяют в 300 мл дихлорметана и добавляют 65 г (0,69 моль) 2-аминоопиридина. Раствор перемешивают при комнатной температуре 3 суток, промывают 2-молярный серной кислотой (2 раза по 200 мл) и водой (100 мл), сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Выход 46,9 г (76%).
Пример 1d. Метиловый эфир 2-гидрокси-5-((4-((пиридиниламино) сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты.
4-иодо-N-(2-пиридинил)бензолсульфонамид (35 г, 97 ммоль) растворяют в смеси триэтиламина и тетрагидрофурана (750 + 750 мл). Смесь продувают азотом от воздуха и добавляют 1,2 г дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (1,7 ммоль) и 0,6 г (3,4 ммоль) иодида меди (I). Окончательно добавляют 23 г метилового эфира 4-этинил-2-гидроксибензойной кислоты (130 ммоль). Смесь нагревают до 60oC в течение 4 ч и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 1000 мл хлороформа и промывают водой (3 раза по 200 мл) и сушат сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме. Выход 31 г (77%). Этот продукт может быть очищен методом флэш-хроматография на силикагеле, используя хлороформ в качестве элюента.
Пример 1e. 2-Гидрокси-5-((4-((пиридиниламино)сульфонил)фенил) этинил)бензойная кислота.
Сложный эфир из примера 1d (23,7 г, 58 ммоль) растворяют в 1-молярном гидроксиде натрия (190 мл) и кипятят с обратным холодильником 6 ч. Охлажденный раствор подкисляют избытком 6-молярной соляной кислоты. Образовавшийся осадок выдерживают в течение 2 ч, фильтруют и промывают (3 раза по 200 мл) водой. Белый продукт сушат при 60oC в вакууме. Выход 21,7 г (95%).
Спектр ПМР: Спин система A: δ 7,00 (дублет), 7,66 (дублеты), 7,95 (дублет) (=салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,66 (дублет, 2H), 7,87 (дублет, 2H) (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,18 (дублет), 7,73 (ддд), 6,84 (дублеты), 7,96 (дублеты) (=пиридиновое кольцо)
Пример 2. 2-Гидрокси-5-((4-(3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил) этинил)бензойная кислота.
Пример 2a. 4-Иодо-N-(3-метил-2-пиридинил)бензолсульфонамид.
Это соединение было приготовлено существенно так, как соответствующее соединение в примере 1c. Выход 76%
Пример 2b. Метиловый эфир 2-гидрокси-5((4-((3-метил-2-пиридиниламино) сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты.
Это соединение было приготовлено существенно так, как соответствующее соединение в Примере 1d. Выход 76%.
Пример 2c. 2-Гидрокси-5-((4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил) этинил)бензойная кислота.
Это соединение было приготовлено существенно так, как соответствующее соединение в примере 1e. Выход 24,7 г (85%).
Спектр ПМР: Спин система A: δ 7,04 (дублет), 7,70 (дублеты), 8,00 (дублет) (=салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,70 (дублет, 2H), 7,96 (дублет, 2H) (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,66 (широкий дублет), 6,83 (шир. синглет), 7,84 (шир. синглет) (=пиридиновое кольцо)
Спин система D: δ 2,15 (синглет) (=метильная группа)
Уширение сигналов в пиридиновом кольце типично для 3-метилзамещенных производных.
Пример 3. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)фенил) этинил)бензойная кислота.
Пример 3a. Метиловый эфир 5-этинил-2-гидроксибензойной кислоты.
Полученный в соответствии с примером 1b метиловый эфир 5-этинил-2-гидроксибензойной кислоты (8 г, 45,4 ммоль) растворяют в смеси 200 мл диэтилового эфира и 200 мл петролейного эфира в колбе для гидрирования. Добавляют 1,7 мл хинолина и 200 мг катализатора Диндлара - палладий на карбонате кальция, отравленный свинцом, - и колбу соединяют с устройством для гидрирования при атмосферном давлении. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, при этом поглощается рассчитанное количество водорода. Катализатор отфильтровывают и раствор выпаривают досуха. Продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя толуол в качестве элюента. Получают почти количественный выход продукта.
Пример 3b. Метиловый эфир 2-гидрокси-5-(2-(4-((2-пиридиниламино) сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты.
4-Иодо-N-(2-пиридинил)бензолсульфонамид (25 г, 69 ммоль), полученный по примеру 1c, и метиловый эфир 5-этинил-2-гидроксибензойной кислоты (13,5 г, 76 ммоль) растворяют в смеси триэтиламина и тетрагидрофурана (150 + 800 мл). Смесь нагревают до 80oC в течение 18 ч. Добавляют малыми порциями (суммарно 0,5 г) ацетат палладия (П) в течение всего времени реакции. Образовавшийся осадок гидроиодида отфильтровывают, и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в 500 мл хлороформа и очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя хлороформ в качестве элюента. Растворитель выпаривают в вакууме, и остаток растворяют в минимально возможном количестве тетрагидрофурана. Продукт осаждают добавлением диэтилового эфира. Выход 13,5 г (47%).
Пример 3c. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил) фенил)этинил)бензойная кислота.
Метиловый эфир 2-гидрокси-5-(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил) фенил)этинил)бензойной кислоты (12 г, 29 ммоль) растворяют в 1-молярном гидроксиде калия (120 мл), и раствор кипятят с обратным холодильником 7 ч. Охлажденный раствор подкисляют избытком 1-молярной соляной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают (3 раза по 200 мл) водой. Продукт повторно растворяют в небольшом количестве 1-молярного гидроксида натрия. Добавляют воду и диоксан (по 500 мл) и раствор нагревают до 100oC. Этот раствор подкисляют избытком 1-молярной соляной кислоты, и продукт осаждается при охлаждении. Выход 9 г (75%).
Спектр ПМР: Спин система A: δ 7,02 (дублет), 7,84 (дублеты), 8,04 (дублет) (=салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,73 (дублет, 2H), 7,88 (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,22 (дублет), 7,74 (м), 6,89 (дублеты), 8,04 (м) (== пиридиновое кольцо)
Спин система D: δ 7,19 (дублет), 7,38 (д), (=этенодиильный мостик)
Пример 4. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((3-метил-2-пиридиниламино) сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота.
Пример 4a. Метиловый эфир 2-гидрокси-5-(2-(4-((3-пиридиндамино) сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты.
Это вещество было приготовлено по методике примера 3 из 4-иодо-N-(3-метил-2-пиридинил)бензолсульфонамида, полученного по методике примера 2a, и метилового эфира 5-этинил-2-гидроксибензойной кислоты, приготовленного, как в примере 3a.
Выход 52%.
Пример 4b. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((3-метил-2-пиридиниламино) сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота.
Это соединение было приготовлено, как в примере 3. Выход 82%.
Спектр ПМР: Спин система A: δ 7,02 (д), 7,85 (дублеты), 8,04 (д), (= салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,74 (д, 2H), 7,92 (д, 2H) (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,63 (широкий дублет), 6,81 (шир.), 7,85 (шир.), (= пиридиновое кольцо)
Спин система D: δ 7,21 (д), 7,39 (д), (=этенодиильный мостик)
Спин система E: δ 2,15 (синглет) (=метильная группа)
Уширение сигналов в пиридиновом кольце типично для 3-метил-замещенных производных.
Пример 5. Изобутиловый эфир 2-гидрокси-5-(2-(4-((2- пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты.
Пример 5a. Изобутиловый эфир 2-гидрокси-5-иодбензойной кислоты.
2-Гидрокси-5-иодбензойную кислоту (477 г, 1,8 моль), 225 г изобутанола, 20 мл концентрированной серной кислоты в 2 л толуола кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, используя водный сепаратор. Раствор охлаждают и промывают водой. Этот раствор обрабатывают обесцвечивающим активным углем и выпаривают толуол. Остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход 376 г.
Пример 5b. Изобутиловый эфир 5-этинил-2-гидроксибензойной кислоты.
Изобутиловый эфир 2-гидрокси-5-иодбензойной кислоты (16 г, 0,05 моль), 13,9 г трибутиламина (75 ммоль) и 0,11 г ацетата палладия (II) (0,5 ммоль) растворяют в 100 мл диметилацетамида, и раствор загружают в реактор под давлением, емкостью 250 мл.
Воздух вытесняется посредством напуска аргона под давлением 10 бар с последующим сбросом до атмосферного давления. Эту процедуру повторяют дважды. Температуру повышают до 90oC. Напускают этилен под давлением 13 бар. После перемешивания в течение 5 мин газ сбрасывается в атмосферу и давление этилена снова повышают до 13 бар. Температуру увеличивают до 110oC в течение 30 мин при интенсивном перемешивании и непрерывном введении этилена, для того чтобы поддерживать давление постоянным при 13 бар. Спустя 1,5 ч температуру снижают до 20oC, и этилен удаляют с помощью напуска аргона.
Растворитель выпаривают при 70oC. Добавляют 150 мл воды. Доводят pH смеси до примерно 5 с помощью соляной кислоты, и раствор экстрагируют 2 раза толуолом (по 50 мл). После повторной экстракции разбавленным раствором бикарбоната натрия (50 мл) объединенные толуольные экстракты выпаривают, получая в остатке продукт в виде масла. Перегонка при 105oC и давлении 0,5 мм рт. ст. дает 15,4 г (70%) хроматографически чистого материала. При перегонке материал стабилизируют от полимеризации добавлением 10 мг гидрохинона.
Пример 5c. Изобутиловый эфир-2-гидрокси-5-(2-(4-((2- пиридиноламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты.
0,15 г Ацетата палладия (II) (0,67 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору изобутилового эфира 5-этинил-2- гидроксибензойной кислоты (6,6 г, 30 ммоль) и 10,8 г 4-иодо-N-2- пиридинилбензолсульфонамида (30 ммоль) в 40 мл диметилацетамида и 10 мл трибутиламина (42 ммоль) при 95oC. Спустя 100 мин раствор фильтруют и выпаривают при 50-60oC (температура бани) до появления твердого материала. Смесь разбавляют 0,5 л изопропанола и замораживают в холодильнике. Продукт отфильтровывают, получая 71 г вещества (52%).
Спектр ПМР: Спин система A: δ 7,0 (д), 7,84 (дублеты), 7,93 (д) (=салицилатное кольцо)
Спин системы B: δ 7,70 (д, 2H), 8,84 (д, 2H) (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,18 (д), 7,69 (дублеты), 6,85 (дублеты), 8,00 (дублеты) (=пиридиновое кольцо)
Спин система D: δ 7,12 (д), 7,36 (д), (=этенодиильный мостик)
Спин системы E: δ 1,0 (д, 6H), 2,1 (м, 1H), 4,1 (д, 2H) (=изобутильная группа)
Пример 6. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)- фенил)этинил)бензойная кислота.
Пример 6a. Изопропиловый эфир 2-гидрокси-5-иодбензойной кислоты.
2-Гидрокси-5-иодбензойную кислоты (184 г. 0,7 моль), 50 мл изопропанола, 5 мл концентрированной серной кислоты и 10 г паратолуолсульфокислоты в 1 л толуола кипятят с обратным холодильником, используя водный сепаратор. Периодически добавляют порции изопропанола, чтобы компенсировать его потери за счет дегидратации. Спустя 24 ч раствор охлаждают и промывают водой. Толуол выпаривают частично. Добавляют изооктан, и отфильтровывают осадившуюся 2-гидрокси 5-иодбензойную кислоту (106 г). Раствор выпаривают досуха, и остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход 64 г (71% с поправкой на выделенное исходное вещество).
Пример 6b. Изопропиловый эфир 5-этинил-2-гидроксибензойной кислоты.
Изопропиловый эфир 2-гидрокси-5-иодбензойной кислоты (30,6 г, 0,1 моль) растворяют в смеси 27,8 г трибутиламина (150 ммоль) и диметилацетамида. После добавления ацетата палладия (II) и вытеснения воздуха в атмосфере аргона температуру повышают до 110oC. Напуск этилена проводят по методике примера 5b.
Спустя 1,5 ч реакцию прекращают посредством охлаждения до комнатной температуры, и одновременно этилен сбрасывают в атмосферу.
После выпаривания растворителей в вакууме при 70oC добавляют 100 мл воды и доводят pH смеси до примерно 5 с помощью соляной кислоты. Экстрагирование толуолом (2 раза по 50 мл) и последующее выпаривание дают неочищенный продукт в виде масла. Перегоняют продукт при 95 - 98oC и давлении 0,7 мм рт. ст., получая 15,5 г (75%) хроматографически чистого материала.
Пример 6c. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)- фенил)этинил)бензойная кислота.
Изопропиловый эфир 5-этинил-2-гидроксибензойной кислоты подвергают взаимодействию с 4-иодо-N-2-пиридинилбензолсульфонамида (30 ммоль) по методике примера 5c. После реакции растворитель выпаривают, добавляют толуол, и суспензию фильтруют и промывают толуолом. После высушивания на фильтре и промывания водой материал подвергают гидролизу и осаждению по методике примера 3c. Выход 40%.
Спектр ЯМР подтверждает идентичность вещества с продуктом примера 3.
Пример 7. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)фенил) этинил)бензойная кислота.
Изобутиловый эфир 5-этинил-2-гидроксибензойной кислоты (16 г, 30 ммоль) реагирует с этиленом, как описано в Примере 5b.
Реакционную смесь охлаждают до 85oC и при перемешивании добавляют 14,8 г 4-иодо-N-2-пиридинилбензолсульфонамида (42,5 ммоль) и 0,11 г (0,5 ммоль) ацетата палладия (II). Спустя 4 ч при 85oC весь сульфонамид израсходован, но в реакционной смеси еще содержится немного изобутилового эфира 5-этинил-2-гидроксибензойной кислоты. Добавляют дополнительное количество (2,6 г, 7,5 ммоль) сульфонамида и реакцию продолжают еще 18 ч.
После добавления уксусной кислоты горячую смесь выливают в 350 мл кипящего изопропанола. При медленном охлаждении до 4oC из раствора получают 11,3 г продукта. Еще 1,5 г получают при концентрировании маточного раствора примерно до 100 мл и охлаждении до 4oC. Общий выход равен 12,7 г (56%).
Этот материал гидролизуют в течение ночи в кипящем 1-молярном растворе гидроксида калия (150 мл), и продукт осаждают добавлением избытка 1-молярного раствора HCl. Перекристаллизация из смеси муравьиная кислота/вода (70-30) дает после фильтрации и высушивания 8,5 г вещества (43%).
Спектр ЯМР подтверждает идентичность вещества с продуктом примера 3.
Пример 8. Изобутиловый эфир 2-гидрокси-5-(2-(4-((3-метил-2- пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты.
0,5 г Палладия (10%) на угле добавляют к раствору изобутилового эфира 5-этинил-2-гидроксибензойной кислоты (6,6 г, 30 ммоль) и 11,2 г 4-иодо-N-2-пиридинилбензолсульфонамида (30 ммоль) в 10 мл диметилацетамида и 10 мл трибутиламина (42 ммоль) при 110oC. Спустя 90 мин раствор фильтруют и разбавляют 300 мл изопропанола и замораживают в холодильнике. Продукт отфильтровывают, сушат и растворяют в 100 мл кипящей муравьиной кислоты. Раствор фильтруют и добавляют 65 мл воды. После охлаждения до температуры холодильника продукт отфильтровывают и сушат, получая 7,2 г вещества (51%).
Спектр ПМР: Спин система A: δ 7,0 (д), 7,84 (дублет, шир.), 7,94 (с, шир.) (=салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,69 (д, 2H), 7,9 (д, 2H) (=центральное бензольное кольцо).
Спин система C: δ 7,58 (шир.), 6,74 (шир.) 7,8-8,0 (шир.) (=пиридиновое кольцо)
Спин система D: δ 7,12 (д), 7,35 (д), (=этенодиильный мостик)
Спин система E: δ 2,1 (с, шир.) (=метильная группа)
Спин система F: δ 1,0 (д, 6H), 2,1 (мультиплет, не разрешен из-за метильной спиновой системы E), 4,1 (д, 2H) (изобутильная группа).
Уширение сигналов в пиридиновом кольце типично для 3-метилзамещенных производных.
Пример 9. Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((4-((3-метил-2- пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты
Пример 9a. Этиловый эфир 5-этинил-2-гидроксибензойной кислоты
Это соединение синтезируют из этилового эфира 2-гидрокси-5- иодбензойной кислоты аналогично способам примеров 1a и 1b для соответствующего этилового эфира.
Пример 9b. Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((4-((3-метил-2- пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты.
К раствору 10,5 г этилового эфира 5-этинил-2-гидроксибензойной кислоты (55 ммоль) и 4-иодо-N-(3-метил-2-пиридинил) бензолсульфонамида (18,7 г, 50 ммоль) в смеси триэтиламина и тетрагидрофурана (75 + 75 мл) добавляют 0,29 г тетракис (трифенилфосфин)палладия (0,25 ммоль) и 0,095 г (0,5 ммоль) иодида меди (I) при 55oC. Спустя 2 ч твердый продукт отделяют фильтрацией и промывают 1-молярной соляной кислотой. Этот материал кипятят в 300 мл муравьиной кислоты в течение 15 мин и фильтруют. Добавляют 200 мл воды, продукт кристаллизуется при охлаждении. Выход 17,3 г (79%).
Спектр ПМР (растворитель - пердейтеропиридин):
Спин система A: δ 7,11 (д), 7,70 (дублеты), 8,14 (=салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,71 (д, 2H), 8,33 (д, 2H) (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,37 (д), 6,64 (дд), 7,94 (д) (=пиридиновое кольцо)
Спин система D: δ 2,11 (с. шир.) (=метильная группа)
Спин система E: δ 1,22 (триплет, 3H), 4,33 (квартет, 2H)(=этильная группа)
Пример 10. 2-Гидрокси-5-((4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил) бензойная кислота.
Пример 10а. 4-(3-Гидрокси-3-метил-1-бутин-1-ил)-N- (3-метил-2-пиридинил)бензолсульфонамид.
4-Иодо-N-(-3-метил-2-пиридинил)бензолсульфонамид (37,4 г, 100 ммоль) по частям добавляют к смеси триэтиламина (31 мл, 220 ммоль) и диметилацетамида (25 мл) при 60oC. В атмосфере азота добавляют 0,14 г дихлорбис(трифенилфосфин) палладия (2 ммоль) и 0,88 г (4 ммоль) иодида меди (1). Окончательно порциями добавляют 10,4 г (125 ммоль) 2-метил-3-бутин-2-ола в течение 20 мин, для того, чтобы поддерживать температуру этой экзотермической реакции при 65-70oC.
Смесь перемешивают при 65oC в течение 1 ч. Добавляют 250 мл воды и после охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают мутный осадок. Добавляют 85% гидроксида калия (13,2 г, 200 ммоль), растворенного в 100 мл воды. В вакууме при 50oC отгоняют примерно 100 мл смеси вода/триэтиламин. Оставшийся раствор экстрагируют 3 раза (по 30 мл) изобутилметилкетоном и при 50oC из водной фазы выпаривают примерно 50 мл смеси изобутилметилкетон-вода.
Доводят объем смеси до 300 мл водой и добавляют 100 мл этанола. По каплям осторожно добавляют соляную кислоту при 60oC, до тех пор пока значение pH не достигнет 4. При охлаждении до 8oC продукт выпадает в осадок. Продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Выход 29,6 г (90%).
Пример 10b. 4-Этинил-N-(3-метил-2-пиридинил)бензолсульфонамид.
4-(3-Гидрокси-3-метил-1-бутин-1-ил)-N-(3-метил-2-пиридинил) бензолсульфонамид (49,6 г, 150 моль) и 900 мл воды нагревают примерно до 90oC в атмосфере азота. Добавляют 85% гидроксида калия (64,9 г, 1,05 моль) со скоростью, поддерживающей интенсивное кипение. Это интенсивное кипение поддерживают в течение 2 ч без обратного холодильника, для того чтобы эффективно удалить образовавшийся в реакции ацетон. Добавляют воду, чтобы сохранить объем примерно постоянным.
Этот горячий раствор добавляют к 20 мл этанола, содержащего небольшое количество диоксида серы. По каплям при 90oC добавляют соляную кислоту. Если наблюдается опалесценция, то добавляют 1,5 г активированного угля, и раствор фильтруют. Непрерывное добавление соляной кислоты продолжают до значения pH, равного 4, что вызывает осаждение продукта.
При охлаждении до 8oC твердый материал отфильтровывают и промывают водой. Продукт высушивают 18 ч при 80oC в вакууме.
Выход 38,2 г (94%).
Пример 10c. Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил) бензойной кислоты.
К раствору 14,9 г этилового эфира 2-гидрокси-5-иодобензойной кислоты (50 ммоль) и 4-этинил-N-(-3-метил-2-пиридинил) бензолсульфонамида (14,3 г, 50 ммоль) в смеси триэтиламина (10 г, 100 ммоль) и 60 мл диметилацетамида добавляют 0,07 г дихлорбис (трифенилфосфин)палладия (0,1 ммоль) и 0,04 г (0,2 ммоль) иодида меди (1) при 65oC. Спустя 1 ч добавляют горячий этанол и затем 100 мл горячей воды при перемешивании. Твердое вещество отделяют фильтрацией после охлаждения в холодильнике и перекристаллизовывают из муравьиной кислоты и воды, получая 17 г продукта (77%).
Пример 10d. 2-Гидрокси-5-((4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил) бензойная кислота.
15,5 г Этилового эфира 2-гидрокси-5-((4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил) бензойной кислоты (35 ммоль) кипятят в 100 мл воды с 10 г гидроксида калия (150 ммоль) в течение 1 ч. После охлаждения до 70oC добавляют 50 мл этилацетата и прибавляют соляную кислоту, доводя значение pH до 7-8. При охлаждении с перемешиванием и последующей фильтрации получают твердый продукт, который растворяется в 100 мл ацетона. Этот раствор подкисляют примерно при 50oC,охлаждают, фильтруют и промывают водой. Выход 8,0 г (56%).
Спектр ЯМР подтверждает идентичность вещества с продуктом примера 2.
Пример 11. Калиевая соль 2-гидрокси-5-((4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил) бензойной кислоты
Пример 11а. 4-(3-Гидрокси-3-метил-1-бутин-1-ил)-N-(3-метил-2- -пиридинил)бензолсульфонамид.
Синтез осуществляют, как в примере 10а в масштабе 0,2 моль с ацетоном (100 мл) в качестве растворителя, вместо диметилацетамида. Время реакции при кипячении с обратным холодильником при 60-62oC составило 2 ч. Выход 60 г, 91%.
Пример 11b. 4-Этинил-N-(3-метил-2-пиридинил) бензолсульфонамид.
Этот синтез проводят точно так, как в примере 10b.
Пример 11c. Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил) бензойной кислоты
Синтез проводят, как в Примере 10c, за исключением того, что соляную кислоту добавляют после добавления этанола и воды.
Выход 72%.
Пример 11d. Калиевая соль 2-гидрокси-5-((4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил) бензойной кислоты.
15,5 г Этилового эфира 2-гидрокси-5-((4-((3-метил-2-пиридинил-амино)сульфонил)фенил)этинил) бензойной кислоты (35 ммоль) кипятят в 100 мл воды с 10 г гидроксида калия (150 ммоль) в течение 1 ч. После охлаждения примерно до 70oC добавляют 50 мл этилацетата и прибавляют соляную кислоту, доводя значение pH до 7-8. При охлаждении с перемешиванием и последующей фильтрацией получают непосредственно 8,5 г продукта (51%).
Соответствующая кислота продукта оказалась идентичной веществу примера 2.
Пример 12. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((3-метил-2-пиридиниламино) сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота.
Пример 12a. 4-(2-Бромэтил)-N-(3-метил-2-пиридинил)бензолсульфонамид.
3-Метил-2-пиридинамин (431 г, 4 моль растворяют в 700 мл дихлорметана и при комнатной температуре добавляют 4-(2-брометил) бензолсульфонилхлорид (340 г, 1,33 моль). Спустя 1 ч при 20o раствор нагревают до 35oC в течение 2 ч. Добавляют избыток разбавленной соляной кислоты и разделяют фазы. После одной промывки водой органическую фазу сушат сульфатом магния и обрабатывают активированным углем. Растворитель выпаривают и добавляют теплый метанол к остатку, который кристаллизуется. Материал собирают и подвергают перекристаллизации из толуола. Выход 178 г; дополнительное количество продукта (36 г) получают при обработке маточного раствора. Общий выход равен 45%.
Пример 12b. 4-Этинил-N-(3-метил-2-пиридинил)бензолсульфонамид.
4-(2-Бромэтил)-N-(3-метил-2-пиридинил)бензолсульфонамид (183 г, 0,5 моль), 120 г гидроксида калия (1,83 моль) и 1 г гидрозинона в 2 л этанола кипятят с обратным холодильником 1 ч. Добавляют 5 л воды, и раствор подкисляют уксусной кислотой. Выпавший в осадок продукт собирают фильтрацией, промывают водой и сушат. Выход 137 г (количественный).
Пример 12c. Изобутиловый эфир 2-гидрокси-5-(2-4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил бензойной кислоты.
70,2 г Изобутилового эфира 2-гидрокси-5-иодобензойной кислоты (0,22 моль) и 4-этинил-N-(3-метил-2-пиридинил)бензолсульфонамид (54,8 г, 0,20 моль) суспендируют в растворе трибутиламина (55,5 г, 0,3 моль) и ацетата палладия (11) (0,44 г, 2,2 ммоль) в 200 мл диметилацетамида.
Смесь нагревают до 100oC в течение 3 ч. Добавляют активированный уголь (2 г), суспендируют, фильтруют и фильтрат выливают в кипящий изопропиловый спирт.
Раствор медленно охлаждают до 10oC и кристаллы отфильтровывают. Осадок на фильтре промывают холодным изопропиловым спиртом (20 мл) и продукт высушивают. Выход 78 г (83%).
Пример 12d. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил) бензойная кислота.
Продукт из примера 12c (78 г) добавляют к раствору гидроксида калия (50 г, 0,78 ммоль) в 600 мл воды, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После добавления 2 г активированного угля и 0,5 г сульфита натрия смеси дают охладиться до комнатной температуры при перемешивании и затем ее фильтруют.
После фильтрации добавляют 600 мл этилового спирта и раствор нагревают примерно до 90oC. За один прием добавляют 80 мл соляной кислоты и спустя примерно 3 мин продукт начинает охлаждаться.
Суспензию медленно охлаждают до комнатной температуры, и продукт отфильтровывают. Остаток на фильтре тщательно промывают водой и сушат. Выход 64 г (в сумме 78%).
Спектр ЯМР подтверждает идентичность вещества с продуктом примера 4.
Пример 13. Изобутиловый эфир 2-гидрокси-5-(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил) бензойной кислоты.
Пример 13a. 4-(2-Бромэтил)-N-(2-пиридинил)бензолсульфонамид
Это соединение было синтезировано аналогично веществу примера 12а. Выход 67%.
Пример 13b. 4-Этенил-N-(2-пиридинил) бензолсульфонамид.
Это соединение было синтезировано, как в примере 12b, выход 66%.
Пример 13с. Изобутиловый эфир 2-гидрокси-5-(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил) бензойной кислоты.
Изобутиловый эфир 2-гидрокси-5-иодобензойной кислоты (19,2 г, 60 ммоль), 4-этинил-N-(2-пиридинил)бензолсульфонамид (13 г, 50 ммоль) и ацетат палладия (11) (0,11 г, 0,5 ммоль) суспендируют в смеси 13,8 г трибутиламина (75 ммоль) и 50 мл диметилацетамида.
После направления и перемешивания в течение 160 мин при 85oC добавляют 5 мл уксусной кислоты, и горячую смесь выливают в кипящий изопропиловый спирт (400 мл). При охлаждении в холодильнике образуется осадок, который собирают посредством фильтрации. Остаток на фильтрат промывают водой и изопропанолом. Выход 4,8 г (21,2%).
Спектр ЯМР подтверждается идентичность вещества с продуктом примера 5.
Пример 14. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил) бензойная кислота, ацетоновый сольват.
Растворяют в 160 мл воды и 240 мл ацетона 28 г калиевой соли 2-гидрокси-5-(2-(4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил) бензойной кислоты при нагревании до 50oC. Быстро добавляют 6 мл соляной кислоты. Продукт кристаллизуется в виде сольвата, содержащего примерно 0,14 моль ацетона на моль 2-гидрокси-5-(2-(4-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил) бензойной кислоты; выход 23,7 г.
Спектр ПМР: Спин система A: δ 7,04 (д), 7,70 (дд), 8,00 (д)= (салицинатное кольцо)
Спин система B: δ 7,70 (д, 2H), 7,95 (д, 2H):(=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,99 (д, шир.), 6,83 (с, шир.) 7,84 (с, шир.) (=пиридиновое кольцо)
Спин система D: δ 2,15 (с, шир.) (=метильная группа)
Спин система E: δ 2,10 (синглет) (=ацетон)
Уширение сигналов в пиридоновом кольце является типичным для 3-замещенных производных. Количество ацетона соответствует примерно 0,15 эквивалента.
Пример 15. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((5-метил-2-пиридиниламино)-сульфонил)фенил) этинил)бензойная кислота.
Пример 15a. Трибутиламмониевая соль 4-этинилбензолсульфокислоты
В 1 л воды и 500 мл этанола кипятят с обратным холодильником 3 ч 4-(2-бромэтил)бензолсульфонилхлорид (89,1 г, 0,36 г) и гидроксид калия (86,2 г, 1,44 моль) и 0,5 г гидрохинона.
Этот раствор концентрируют примерно до 1 л посредством выпаривания в вакууме и подкисляют 2-молярной серной кислотой (около 400 мл). Добавляют трибутиламин (71,5 г, 0,39 моль) и раствор 4 раза экстрагируют дихлорметаном (по 150 мл). Объединенные органические фазы промывают 0,5-молярной серной кислотой (150 мл), сушат сульфатом магния и обезвоживают. Выход 134,1 г, количественный.
Пример 15b. Метиловый эфир 2-гидрокси-5-(2-(4-сульфофенил)этинил)бензойной кислоты, калиевая соль.
Растворяют в 370 мл диметилацетамида 134 г трибутиламмониевой соли 4-этинилбензолсульфокислоты (0,36 моль), 101 г метилового эфира 2-гидрокси-5-иодобензойной кислоты ( 0,36 моль), 101 г трибутиламина (0,54 моль). Добавляют 0,8 г ацетата палладия (11) (3,6 ммоль), и раствор нагревают при перемешивании 3 ч при 85oC. Суспензию фильтруют, чтобы удалить нерастворимые соли палладия, и раствор выпаривают досуха. Остаток растворяют в 500 мл дихлорметана. При тщательном перемешивании быстро добавляют раствор гидроксида калия (94 г, 1,45 моль) в 300 мл воды. Выпавшую в осадок дикалиевую соль отфильтровывают и промывают дихлорметаном и диэтиловым эфиром. После высушивания твердый материал кипятят с обратным холодильником в 200 мл уксусной кислоты в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры твердые вещества отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, выход 57,6 г (43%).
Пример 15c. Метиловый эфир 2-ацетилокси-5-(2-(4-сульфофенил)-этинил)бензойной кислоты, калиевая соль.
Калиевую соль метилового эфира 2-гидрокси-5-(2-(4-сульфофенил)этинил)бензойной кислоты (57,5 г, 0,15 моль), 35 мл уксусной кислоты м 142 мл уксусного ангидрида кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока большая часть твердого вещества не растворится, и затем добавляют еще 142 мл уксусного ангидрида и 1 мл серной кислоты. После кипячения в течение 1,5 ч смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют диэтиловый эфир, для того чтобы завершить осаждение. После фильтрации и сушки выход составил 43,4 г (69%).
Пример 15d. Метиловый эфир 2-ацетилокси-5-(2-(4-(хлорсульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты.
Калиевую соль метилового эфира 2-ацетилокси-5-(2-(4-сульфофенил)этинил)бензойной кислоты суспендируют в дихлорметане. Добавляют 5 мл диметилформамида и тионилхлорида, и смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 15 мл воды. Осторожно добавляя 5-молярный раствор гидроксида натрия, доводят водную фазу до значения pH примерно равного 7. Разделяют фазы и органическую фазу промывают водой. Раствор высушивают сульфатом магния, обрабатывают активированным углем и фильтруют. После выпаривания растворителя твердый остаток подвергают перекристаллизации из толуола и петролейного эфира (смеси), выход равен 29,3 г (71%).
Пример 15e. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((5-метил-2-пиридиниламино)-сульфонил)фенил)этинил) бензойная кислота.
Метиловый эфин 2-ацетилокси-5-(2-(4-(хлорсульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты (1,2 г, 3 ммоль), 2-амино-5-метилпиридин (0,39 г, 3,6 ммоль) добавляют к 10 мл осушенного пиридина, и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворители выпаривают, и твердый остаток перемешивают с 2-молярной серной кислоты. После фильтрации получают 1,33 г промежуточного сложного эфира. Этот эфир кипятят с обратным холодильником 5 ч в растворе 0,6 г гидроксида натрия в 20 мл воды и 10 мл этанола. После охлаждения и подкисления соляной кислотой кристаллический осадок отфильтровывают и промывают водой. После перемешивания с горячей водой в течение 1 ч материал собирают и сушат. Этот материал подвергают перекристаллизации путем растворения в горячем 70%-ном этаноле, содержащем 3 эквивалента гидроксида натрия, в последующем подкисляют соляной кислотой. После фильтрации, промывания водой и высушивания выход составил 0,7 г (58%).
Спектр ПМР: Спин система A: δ 7,01 (д), 7,83 (дд), 8,01 (д) (=салициловое кольцо)
Спин система B: δ 7,72 (д, 2H), 7,82 (д, 2H), (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,11 (д), 7,56 (дд), 7,68 (д) (=пиридиновое кольцо)
Спин система D: δ 7,17 (д), 7,37 (д) (этенедиильный мостин)
Спин система E: δ 2,15 (с) (=метильная группа).
Пример 16. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((3-(фенилметокси)-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил) этинил)бензойная кислота.
Это вещество было синтезировано аналогично веществу примера 15e. Выход равен 53%.
Спектр ПМР: Спин система A: δ 6,99 (д), 7,82 (дд), 8,0 (д) (=салицилатное кольцо)
Спин-система B: δ 7,71 (д, 2H), 7,93 (д, 2H) (=центральное бензольное кольцо)
Спин-система C: δ 7,3 (шир.), 6,9 (шир.) 7,66 (д) (=пиридиновое кольцо)
Спин-система D: δ/ 7,17 (д), 7,38 (д), (=этенодиильный мостик)
Спин-система E: δ 7,48 (с), 7,3-7,4 (мультиплет) (=фенильная группа)
Спин-система F: δ 5,15 (синглет) (=метиленовая группа)
Пример 17. 5-(2-(4-((5-Хлор-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)-2- гидроксибензойная кислота.
Это соединение было приготовлено как в примере 15e. Выход 82%.
Спектр ПМР: Спин-система A: δ 7,02 (д), 7,84 (дублеты), 8,04 (д) (=салицилатное кольцо)
Спин-система B: δ 7,77 (д, 2H), 7,91 (д, 2H) (=центральное бензольное кольцо)
Спин-система C: δ 7,14 (д), 7,81 (дд), 8,24 (д) (=пиридиновое кольцо)
Спин-система D: δ 7,20 (д), 7,41 (д), (=этенодиильный мостик)
Пример 18. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((5-метил-3-изоксазолил)аминосульфонил)фенил)этинил) бензойная кислота.
Это соединение было приготовлено, как в Примере 15e. Выход 78%
Спектр ПМР: Спин система A: δ 7,03 (д), 7,85 (дд), 8,08 (д) (=салицилатное кольцо)
Спин-система B: δ 7,80 (д, 2H), 7,85 (д, 2H) (=центральное бензольное кольцо)
Спин-система C: δ 6,18 (=изоксазоловое кольцо)
Спин система D: δ 7,21 (д), 7,43 (д), (=этенодиильный мостик)
Спин система E: δ 2,33 (с) (=метильная группа)
Пример 19. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((4-метил-2-пиримидил) аминосульфонил)фенил)бензойная кислоты, этанольный сольват (2:1).
Это соединения было приготовлено, как в примере 15e.
Выход 38%.
Спектр ПМР: Спин система A: δ 7,02 (д), 7,85 (дублеты), 8,04 (д), (=салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,74 (д, 2H), 7,92 (д, 2H), (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,63 (широкий дублет), 6,81 (шир.) 7,85 (шир.) (=пиридиновое кольцо)
Спин система D: δ 7,21 (д), 7,39 (д), (=этенодиильный мостик)
Спин система E: δ 2,15 (синглет) (=метильная группа)
Спин система F: δ 1,05 (триплет, 0,5 3H), 3,42 (д, 0,5 2H) (=этанол)
Пример 20. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((2-пиразинил)аминосульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота.
Это соединение было приготовлено, как в примере 15e.
Выход 67%.
Спектр ПМР: Спин система A: δ 7,02 (д), 7,84 (дублеты), 8,05 (д) (=салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,78 (д, 2H), 7,93 (д, 2H) (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 8,24 (с, 2H), 8,40 (c) (=пиридазиновое кольцо)
Спин система D: δ 7,20 (д), 7,41 (д), (=этенодиильный мостик)
Пример 21. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((6-фтор-(2-бензо)d)тиазолил)-аминосульфонил) фенил)этинил)бензойная кислота.
Это соединение было приготовлено, как в примере 15e. Выход 27%.
Спектр ПМР: Спин система A: δ 7,0 (д), 7,85 (дублеты), 8,02 (д) (=салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,76 (д 2H), 7,83 (д 2H) (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,77 (д), 7,25 (ддд) 7,30 (дд) (=бензотиазоловое кольцо)
Спин система D: δ 7,20 (д), 7,38 (д), (=этенодиильный мостик)
Пример 22. 2-Гидрокси-5-(2-(4-(N-метил-(2-пиридинил)аминосульфонил)фенил)этинил) бензойная кислота.
Это соединение было приготовлено, как в Примере 15e. Выход 81%.
Спектр ПМР: Спин система A: δ 7,02 (д), 7,87 (дд), 8,04 (д) (=салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,56 (д, 2H), 7,73 (д, 2H), (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,59 (д), 7,85 (ддд), 7,25 (дд), 8,32 (дд) (=пиридиновое кольцо)
Спин система D: δ 7,20 (д), 7,42 (д), (=этенодиильный мостик)
Спин система E: δ 3,2 (с), (=метильная группа)
Пример 23. 2-Гидрокси-5-(4-((2-пирилиниламино)сульфонил)фенил) этинил)бензольная кислота.
Пример 23a. Изобутиловый эфир 2-гидрокси-5-(2-(4-сульфофенил)этинил)бензольная кислота, дикалиевая соль
Трибутиламмониевую соль 4-этинил-бензолсульфокислоты (55,2 г, 150 ммоль), изобутиловый эфир 2-гидрокси-5-иодбензойной кислоты (47,8 г, 0,36 моль), трибутиламин (41,4 г, 150 ммоль) растворяют в диметилацетамиде (150 мл). Добавляют 0,33 г ацетата палладия (II) (1,5 ммоль) и раствор нагревают при перемешивании до 85oC в течение 7 ч. Спустя приблизительно 3 ч добавляют еще порцию изобутилового эфира 2-гидрокси-5-иодддбензойной кислоты (23,9 г, 0,18 моль). Реакционную смесь выпаривают досуха. Остаток растворяют в 750 мл дихлорметана. При интенсивном перемешивании быстро добавляют 600 мл 0,5 молярного раствора гидроксида калия. Осадившуюся дикалиевую соль отфильтровывают и промывают дихлорметаном, выход 42 г (68%).
Пример 23b. Изобутиловый эфир 2-ацетилокси-5-(4-сульфофенил)-этинил)бензойной кислоты, калиевая соль.
Дикалиевую соль изобутилового эфира 2-гидрокси-5-(4-сульфофенил)этинил)бензойной кислоты (37,2 г, 90 ммоль) добавляют к кипящему раствору 20 мл уксусной кислоты и 80 мл уксусного ангидрида. Осторожно добавляют 8 мл кислоты, и смесь кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока не растворится большая часть твердых веществ, и затем добавляют еще 80 мл уксусного ангидрида. После кипячения в течение 1 ч смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 350 мл диэтилового эфира, и суспензию фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, выход 36,1 г (88%).
Пример 23c. Изобутиловый эфир 2-ацетилокси-5-(2-(4-хлорсульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты.
Калиевую соль изобутилового эфира 2-ацетилокси)-5-(2-(4-сульфофенил)этинил)бензойной кислоты (36,1 г, 80 ммоль) суспендируют в дихлорметане. Добавляют 20 мл диметилформамида и 20 мл хлористогоо тионила, и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 15 мл воды. Водную фазу подшелачивают до значения pH около 7, осторожно добавляя 5-молярный раствор гидроксида натрия. Фазы разделяют, и органическую фазу промывают водой. Раствор сушат сульфатом магния, обрабатывают активированным углем и фильтруют. После выпаривания растворителя твердый остаток подвергают перекристаллизации из смеси толуола и петролейного эфира, выход 19,5 г (57%).
Пример 23d. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)-фенил)этинил) бензойная кислота.
Изобутиловый эфир 2-ацетилокси-5-(2-(4-хлорсульфонил)- фенил)этинил)бензойной кислоты (1,99 г, 4,6 ммоль) и 2-пиридинамин (1,3 г, 13,8 ммоль) перемешивают в 10 мл дихлорметана при 45oC в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 20 мл дихлорметана и 20 мл 2-молярной серной кислоты. Выпавший твердый осадок (1,3 г) собирают и промывают водой. Органическую фазу выпаривают досуха и остаток обрабатывают кипящим метаном, содержащим аммиак (2 мл), в течение 20 мин. После охлаждения собирают еще 0,6 г твердого вещества, которое объединяют с первым остатком. Общее количество твердого вещества (1,9 г) кипятят в растворе 1 г гидроксида калия в 50 мл воды. После подкисления и фильтрации твердый остаток растворяют в 70%-ном этаноле, содержащем примерно 3 эквивалента гидроксида калия при температуре кипения и подкисляют соляной кислотой при кипении. После фильтрации и сушки выход твердого равен 1,25 г (70%).
Спектр ЯМР подтверждает идентичность вещества с продуктом примера 3.
Пример 24. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((6-метил-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил) бензойная кислота.
Это соединение было приготовлено, как в примере 23d. Выход 69%.
Спектр ПМР: система A: δ 7,0 (д), 7,82 (дд), 8,02 (д) (=салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,71 (д, 2H), 7,83 (д, 2H) (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,04 (д), 7,61 (дд), 6,66 (д) (=пиридиновое кольцо)
Спин система D: δ 7,17 (д), 7,36 (д) (=этенодиильный мостик)
Спин система E: δ 2,3 (с) (=метильная группа)
Пример 25. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((4-метил-2-пиридиниламино) сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота, этанольный сольват (2:1)
Это соединение было приготовлено, как в примере 23d. Выход 69%.
Спектр ПМР: Спин система A: δ 7,0 (д), 7,83 (дд), 8,02 (д) (=салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,72 (д, 2H), 7,84 (д, 2H) (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,04 (д), 6,69 (дд), 7,83 (д) (=пиридиновое кольцо)
Спин система D: δ 7,18 (д), 7,37 (д), (=этенодиильный мостик)
Спин система E: δ 2,25 (с) (=метильная группа)
Пример 26. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил) фенил)этил)бензойная кислота.
Раствор 2-гидрокси-5-(2-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил) фенил)этинил)бензойной кислоты (3 г, 7,5 ммоль) в 100 мл тетрагидрофурана и 100 мл уксусной кислоты гидрируют над 0,3 г палладия (10%) на угле при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 27 ч. Катализатор отфильтровывают в растворитель выпаривают. Остаток растворяют в растворе 0,3 г гидроксида натрия в смеси 30 мл ацетона и 30 мл воды. Раствор подкисляют соляной кислотой примерно при 50oC. После охлаждения продукт кристаллизуется, давая 1,6 г вещества (52%).
Спектр ПМР: Спин система A: δ 6,81 (д), 7,29 (дд), 7,61 (д) (=салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,35 (д, 2H), 7,76 (д, 2H) (центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,13 (шир.), 7,67 (ддд), 6,84 (ддд), 7,98 (д) (=пиридиновое кольцо)
Спин система D: δ 2,7 - 2,9 (м, 4H), (=этанодиильный мостик)
Пример 27. 2-Гидрокси-5-((4-((3-метил-2-пиридиниламино(сульфонил)фенил)ацетил бензойная кислота.
Раствор 2-гидрокси-5-((4-((3-метил-2-пиридиниламино(сульфонил) фенил)этинил)бензойной кислоты (4,1 г, 10 ммоль) в 100 мл муравьиной кислоты кипятят в течение 27 ч. Добавляют 200 мл воды и продукт кристаллизуется, давая 3,0 г вещества (71%).
Спектр ПМР: Спин система A: δ 7,08 (д), 8,20 (дд), 8,48 (=салицилатное кольцо)
Cпин система B: δ 7,42 (д, 2H), 7,90 (д, 2H) (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,62 (шир.), 6,78 (шир.), 7,82 (шир.) (=пиридиновое кольцо)
Спин система D: δ 4,45 (с) (=метиленовый мостик)
Спин система E: δ 2,15 (с, шир.) (=метильная группа).
Пример 28. 2-Гидрокси-5-(2-(4-((2-пиридиниоамино(сульфонил)-фенил)ацетил) бензольная кислота.
Это вещество было приготовлено из 2-гидрокси-5-((4-(2- пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты по методике примера 27.
Спектр ПМР. Спин система A: δ 7,05 (д), 8,14 (дд) 8,44 (д) (=салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,38 (д, 2H), 7,81 (д, 2H), (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,16 (дд), 7,69 (ддд) 6,84 (ддд), 7,98 (дд) (=пиридиновое кольцо)
Спин система D: δ 4,4 (с) (=метиленовый мостик)
Пример 29. 2-Гидрокси-5-(1-оксо-3-(4-((2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)-2- пропнил)бензойная кислота
4-Формил-N-(2-пиридинил)бензолсульфонамид (5,7 г, 22 ммоль), 5-ацетил-2-гидроксибензойная кислота (6,64 г, 44 ммоль) в 20 мл 5-молярного раствора гидроксида натрия перемешивают 3 суток при комнатной температуре. Раствор разбавляют 100 мл воды и по каплям добавляют избыток уксусной кислоты. Осадок собирают посредством фильтрации и промывают водой. После сушки материал подвергают перекристаллизации из уксусной кислоты и сушат при 120oC в вакууме, выход 6,4 г (66 %).
Спектр ПМР: Cпин система A: δ 7,12 (д), 8,35 (дд) 8,58 (д) (=салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,93 (д, 2H), 8,05 (д, 2H) (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,23 (д), 7,76 (ддд), 6,88 (ддд), 8,02 (м) (=пиридиновое кольцо)
Спин система D: δ/ 7,77 (д), 8,02 (=оксопропендииловый мостик)
Пример 30. 2-Гидрокси-5-((4-((3-метил-2-пиридиниламино) сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота.
Пример 30a. 4-Метилфениловый эфир 4-иодбензолсульфокислоты.
4-Иодо-бензолсульфонилхлорид (604 г, 2 моль) добавляют при перемешивании к раствору 227 г (2,1 моль) 2-метилфенола и 222 г (2,2 моль) триэтиламина в 1,5 л толуола. Суспензию перемешивают при 60oC, 2 ч. Реакционную смесь добавляют к избытку разбавленной соляной кислоты. Осадок отфильтровывают и промывают этанолом. Второй сбор продукта получают при концентрировании толуольного маточного раствора и собирают твердое вещество аналогичным образом. Оба сбора подвергают перекристаллизации из 2,5 л 2-пропанола. Выход 680 г (91 %).
Пример 30b. 4-Метилфениловый эфир 4-(2-триметилсилилэтинил)- бензолсульфокислоты
4-Метилфениловый эфир 4-иодбензолсульфоксилоты (374 г, 1 моль) растворяют в 1 л тетрагидрофурана. Добавляют 200 г (2 моль) триэтиламина, 1,1 г дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (1,6 ммоль) и 1,9 г (10 ммоль) иодида меди (1). Раствор нагревают до 40oC и в течение 15 мин. Добавляют 108 г триметилсилилэтина (1,1 моль) при перемешивании и поддержании температуры реакции ниже 55oC. Непосредственно в конце добавления цвет реакционной смеси изменяется с желтого до коричневато-зеленого. Реакционную смесь выдерживают приблизительно при 40oC 30 мин, фильтруют от твердого материала, и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в толуоле и промывают разбавленной соляной кислотой. После высушивания и обработки активированным углем раствор выпаривают. Получают 392 г маслянистого продукта, содержащего немного толуола. Этот материал непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 30с. 4-Метилфениловый эфир 4-(2-триметилсилилэтинил) бензолсульфокислоты с предшествующей стадии (392 г) растворяют в 800 мл диметилформамида. Добавляют 20 мл воды и фтористый калий (50 г, 860 ммоль). Раствор становится темным. Спустя 20 мин его разбавляют водой, причем выпавший в осадок маслянистый продукт вскоре отвердевает. Этот материал собирают и растворяют в кипящем гептане (4 л). Раствор обрабатывают активированным углем и сушат сульфатом магния. После фильтрации раствора через слой 1 см оксида алюминия получают кристаллический продукт в результате трех этапов кристаллизации и выпаривания. Получают суммарно 242 г продукта (89%), в 2 стадии из 4-метилфенилового эфира 4-иодбензолсульфокислоты.
Пример 30d. Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((4-((4- метилфеноксисульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты.
Этиловый эфир 2-гидрокси-5-иодобензойной кислоты (58,5 г, 200 ммоль), 4-метилфениловый эфир 4-этинилбензолсульфокислоты (54,4 г, 200 ммоль) и триэтиламин (40 г, 400 ммоль) растворяют в 100 г тетрагидрофурана. Раствор нагревают до 50oC и одновременно добавляют при перемешивании 0,5 г дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (0,72 ммоль) и 1 г (5,2 ммоль) иодида меди (1). Реакционная смесь становится темной, и спустя примерно 10 мин начинает осаждаться иодистоводородный триэтиламин. После выдерживания при 45oC 45 мин суспензию выливают в разбавленную соляную кислоту, и смесь экстрагируют толуолом. Толуольный раствор выпаривают досуха. Остаток растирают в ацетонитриле, фильтруют и высушивают. Выход 73 г (84%). Объединенный материал из нескольких загрузок (270 г) подвергают перекристаллизации из 1,2 л ацетонитрила и получают 250 г продукта.
Пример 30е. Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((4-сульфофенил)этинил) бензойной кислоты, калиевая соль.
Смешивают 500 мл этанола и 100 мл толуола и отгоняют 200 мл. Порциями добавляют 11,5 г (0,5 моль) металлического натрия. Раствор этоксида натрия нагревают до кипения, добавляют 43,6 г (100 ммоль) этилового эфира 2-гидрокси-5-((4-(4-метилфеноксисульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты и раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин. Раствор нейтрализуют уксусной кислотой и охлаждают. Образуется густая паста. Твердое вещество отфильтровывают и промывают этанолом; растворяют в кипящей воде и добавляют 90 г ацетата калия. Раствор охлаждают до комнатной температуры, и кристаллический продукт отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат при 100oC. Выход практически количественный. Продукт содержит немного неорганических солей.
Пример 30f. Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((4-хлорсульфонилфенил) этинил)бензойной кислоты.
Суспендируют в 100 мл толуола 19 г (50 ммоль) калиевой соли этилового эфира 2-гидрокси-5-((4-сульфофенил)этинил)бензойной кислоты. Добавляют 2 мл диметилформамида и 12 г хлористого тионила, и суспензию кипятят 1 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь добавляют к почти насыщенному раствору хлорида натрия, и выпавшее в осадок масло экстрагируют толуолом. Раствор высушивают досуха. Этот продукт является достаточно чистым для использования на следующей стадии. Выход 16 г, 88%.
Пример 30g. Этиловый эфир 2-ацетилокси-5-((4-хлорсульфонилфенил) этинил)бензойной кислоты.
Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((4-хлорсульфонилфенил)этинил) бензойной кислоты (16 г, 44 моль) растворяют в 40 мл уксусного ангидрида при 120oC. По каплям добавляют примерно 0,4 мл серной кислоты. Спустя 5 мин раствор разбавляют толуолом (примерно 100 мл) и при интенсивном перемешивании добавляют к насыщенному раствору хлорида натрия. Разделяют фазы, толуольный раствор сушат и выпаривают. Добавляют еще толуол и выпаривание повторяют. Масляный продукт кристаллизуется. Этот продукт является достаточно чистым для использования на следующей стадии. Выход 17 г, 95%.
Пример 30h. 2-Гидрокси-5-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил) фенил)этинил)бензойная кислота.
3-Метил-2-пиридинамин (1,3 г, 12 ммоль) растворяют в осушенном пиридине (20 мл) и добавляют этиловый эфир 2-ацетилокси-5-((4- хлорсульфонилфенил)этинил)бензойной кислоты (4,1 г, 10 ммоль). Раствор выдерживают 18 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в небольшом количестве тетрагидрофурана. Этот раствор добавляют к кипящему раствору гидроксида калия (6 г) в 100 мл воды и 50 мл этанола (с обратным холодильником). Спустя 15 мин раствор подкисляют муравьиной кислотой, чтобы выпал осадок. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают и сушат. Выход 1,2 г (29 %).
Спектр ЯМР подтверждает идентичность вещества с продуктом примера 2.
Пример 31. 2-Гидрокси-5-((4-((3-фенилметокси)-2-пиридиниламино) сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота.
Это вещество было приготовлено по методике примера 30h. Продукт был перекристаллизован из уксусной кислоты и затем из нитрометана. Выход 58%.
Спектр ПМР: Спин система A: δ 7,06 (д), 7,7 (дд, перекрывается с другими сигналами), 8,0 (д) (=салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,7 (д, 2H, перекрывается с другими сигналами), 8,02 (д, 2H) (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,40 (д, шир), 6,97 (шир. т), 7,7 (перекрывается с другими сигналами) (=пиридиновое кольцо)
Спин система D: δ 7,53 (д, 2H), 7,43 (т, 2H), 7,36 (т) (=фенильная группа)
Спин система F: δ 5,10 (с) (=метиленовый мостик)
Пример 32. 5-((4-((5-Хлор-2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)- этинил)-2-гидрокси-бензойная кислота.
Это вещество было синтезировано по методике Примера 30h. Продукт был перекристаллизован из смеси диметоксиэтан/метилциклогексан. Выход 58%.
Спектр ПМР: Спин система A: δ 7.04 (д), 7,70 (дд), 7,99 (д) (=салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,73 (д, 2H), 7,94 (д, 2H) (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,12 (д), 7.82 (дд), 8,23 (д) (=пиридиновое кольцо)
Пример 33. 2-гидрокси-5-((4-((4-метил-2-пиридиниламино)сульфонил) фенил)этинил)бензойная кислота.
Это вещество было синтезировано по методике примера 30h. Продукт был растворен в гидроксиде калия при pH около 9. Добавляли ацетат калия и выпавшую в осадок соль калия собирают фильтрацией. Эту соль растворяют в 100 мл воды и 50 мл этанола, и продукт осаждают в результате подкисления муравьиной кислотой. Затем добавляют соляную кислоту, чтобы снизить pH ниже двух. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и сушат. Выход 2,5 г, 61%.
Спектр ПМР: Спин система A: δ 7,04 (д), 7,7 (дд), 7,98 (д) (=салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,68 (д, 2H), 7,89 (д, 2H) (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 6,70 (дд), 7,07 (шир.), 7,82 (д) (=пиридиновое кольцо)
Спин система D: δ 2,24 (с) (=метильная группа)
Пример 34. 2-Гидрокси-5-((4-((6-фтор-(2-бензо/d/тиазолиламино) сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота.
Это вещество было синтезировано по методике примера 30h. Продукт растворяли в гидроксиде натрия и осторожно нейтрализовали до pH около 7. Некоторое количество твердого вещества отфильтровывают и раствор вновь осаждают добавлением муравьиной и соляной кислот, как в предыдущем примере. Выход вещества 2,2 г, 47%.
Спектр ПМР: Спин система A: δ 7,03 (д), 7,7 (дд), 7,99 (д) (=салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,74 (д, 2H), 7,90 (д, 2H) (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,79 (дд), 7,27 (ддд), 7,33 (дд) (=бензотиазоловое кольцо)
Пример 35. 2-Гидрокси-5-((4-(N-метил-(2-пиридинил)амино)сульфонил) фенил)этинил)бензойная кислота.
Это вещество было синтезировано по методике примера 30h. Выход 2,6 г, 64%.
Спектр ПМР: Спин система A: δ 7,05 (д), 7,7 (дд перекрывается с другими сигналами), 8,01 (д) (=салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,63 (д, 2H), 7,71 (д, 2H) (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,58 (ддд), 7,89 (ддд), 7,25 (ддд), 8,32 (ддд) (=пиридиновое кольцо)
Спин система E: δ 3,2 (с) (=метильная группа)
Пример 36. 2-Гидрокси-5-((4-((5-метил-3-изоксазолил)аминосульфонил) фенил)этинил)бензойная кислота.
Пример 36a. Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((4-((5-метил-3-изоксазолил). аминосульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты
5-Метил-3-изоксазоламин (1,2 г, 13 ммоль) растворяют в осушенном пиридине (20 мл) и добавляют этиловый эфир 2-ацетилокси-5-((4-хлорсульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты (4,1 г, 10 ммоль). Раствор выдерживают 72 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в небольшом количестве тетрагидрофурана. Этот раствор добавляют к кипящему раствору гидроксида калия (2,5 г, 38 ммоль) в 100 мл воды (с обратным холодильником). Спустя 5 мин добавляют 50 мл этанола и раствор подкисляют муравьиной кислотой, чтобы выпал осадок. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают и сушат. После перекристаллизации из этанола (3 раза) выход 1,5 г (35%).
Пример 36b. 2-Гидрокси-5-((4-((5-метил-3-изоксазолил)аминосульфонил) фенил)этинил)бензойная кислота.
Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((4-((5-метил-3-изоксазолил)аминосульфонил) фенил)этинил)бензойной кислоты (1,5 г) добавляют к кипящему раствору гидроксида калия (6 г, 92 ммоль) в 100 мл воды. Спустя 5 мин добавляют 25 мл этанола и раствор подкисляют муравьиной кислотой. Осадок собирают фильтрацией, промывают водой и сушат. Выход 1,4 г, количественный.
Спектр ПМР: Спин система A: δ 7,02 (д), 7,68 (дд), 7,97 (д) (=салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,74 (д, 2H), 7,87 (д, 2H) (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 6,14 (с) (=изоксазоловое кольцо)
Спин система E: δ 2,25 (с) (=метильная группа)
Пример 37. 4-Фтор-2-гидрокси-5-(2-(4-((3-метил-2-пиридиниламино) сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота.
Пример 37a. Этиловый эфир 4-фтор-2-гидроксибензойной кислоты.
10,8 г 4-фтор-2-гидроксибензойной кислоты (70 ммоль), ацетат натрия (6,9 г, 84 ммоль), иодистый этил (55 г, 0,35 моль) и диметилформамид перемешивают при комнатной температуре 48 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют ее н-гептаном. Раствор фильтруют через слой силикагеля и выпаривают. Остаток представляет собой почти чистый продукт и используется непосредственно на следующей стадии. Выход 10,2 г, 80%.
Пример 37b. Этиловый эфир 4-фтор-2-гидрокси-5-иодбензойной кислоты.
10,2 г Этилового эфира 4-фтор-2-гидроксибензойной кислоты (55 ммоль) растворяют в н-гептане. Монохлорид иода (12 г, 74 ммоль) по каплям добавляют при перемешивании при комнатной температуре. Спустя 1 ч добавляют воду и затем небольшими порциями твердый сульфит натрия до тех пор, пока суспензия не обесцвечивается. Добавляют еще н-гептан, чтобы осветлить раствор, и разделяют фазы. Органическую фазу сушат и концентрируют. Продукт кристаллизуется при охлаждении. Его собирают фильтрацией и промывают холодным н-гептаном. Выход в сыром виде составил 10 г. Продукт представляет собой смесь этилового эфира 4-фтор-2-гидрокси-5-иодбензойной кислоты (около 80%) и около 20% его 5-хлор-аналога.
Пример 37c. Этиловый эфир 4-фтор-2-гидрокси-5-((4-((3-метил- 2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты.
Этиловый эфир 4-фтор-2-гидрокси-5-иодбензойной кислоты (3,6 г, 80%, 10 ммоль), 4-этинилл-N-(3-метил-2-пиридинил)бензолсульфонамид (2,7 г, 10 ммоль) и триэтиламин (5 г, 50 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь нагревают до 50oC. 45 мг Дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (0,06 ммоль) и 76 мг (0,4 ммоль) иодида меди (I) добавляют при перемешивании. Спустя примерно 15 мин образуется практически прозрачный раствор. Спустя 3 ч при 50oC раствор выпаривают досуха и остаток растирают с изобутилметилкетоном и разбавленной соляной кислотой. Органическую фазу отделяют и растворитель выпаривают. Маслянистый остаток растирают с небольшим количеством ацетонитрила, для того, чтобы образовались кристаллы. Последние перекристаллизовывают из уксусной кислоты. Продукт растворяют в небольшом количестве хлороформа и раствор подают на верх короткой силикагелевой колонки и элюируют его изобутилметилкетоном (25%) в толуоле. Чистый продукт получают после выпаривания растворителя, выход 2 г (44%).
Пример 37d. 4-фтор-2-гидрокси-5-((4-((3-метил-2-пиридиниламино) сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота.
2,0 Этилового эфира 4-фтор-2-гидрокси-5-((4-((3-метил- 2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты (4,4 ммоль) добавляют в кипящий раствор 2,0 г гидроксида калия в 50 мл воды. Спустя 15 мин добавляют 50 мл воды и 50 мл этанола, и раствор подкисляют муравьиной кислотой и соляной кислотой. После охлаждения осадок отфильтровывают и сушат. Выход количественный.
Спектр ПМР (растворитель трифторуксусная кислота):
Спин система A: δ 6,80 (д), 8,21 (д), (=салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,72 (д, 2H), 7,91 (д, 2H) (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,64 (дд), 8,31 (д), 8,46 (д) (=пиридиновое кольцо)
Спин система D: δ 2,35 (с) (=метильная группа)
Пример 38. 4-Фтор-2-гидрокси-5-(2-(4-((3-метил-2-пиридиниламино) сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота.
Пример 38a. Этиловый эфир 4-фтор-2-гидрокси-5-(2-(4-((3-метил- 2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты.
Этиловый эфир 4-фтор-2-гидрокси-5-иодбензойной кислоты (3,6 г, 80%, 10 ммоль), 4-этинил-N-(3-метил-2-пиридинил)бензолсульфонамид (2,7 г, 10 ммоль), 5 мл триэтиламина и 5 мл, N,N-диметилацетамида смешивают и нагревают до 50oC. Добавляют 40 мг ацетата палладия (0,06 ммоль) и раствор выдерживают 18 ч при 50oC. Раствор выливают в воду и осадок растворяют в хлороформе. Раствор сушат, подают на верх короткой силикагелевой колонки и элюируют его изобутилметиллкетоном (30%) в толуоле. Чистые фракции собирают и выпаривают досуха. После растирания с ацетонитрилом продукт кристализуцется, выход 1,1 г.
Пример 38b. 4-фтор-2-гидрокси-5-(2-(4-((3-метил-2-пиридиниламино) сульфонил)фенил)этинил)бензойная кислота.
1,1 г Этилового эфира 4-фтор-2-гидрокси-5-(2-(4-((3-метил- 2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты (2,4 ммоль) добавляют в кипящий раствор 2,0 г гидроксида калия в 50 мл воды. Для получения прозрачного раствора добавляют 10 мл этанола. Спустя 15 мин добавляют 25 мл этанола, и раствор нейтрализуют до pH примерно 7 муравьиной кислотой. Слегка опалесцирующий раствор обрабатывают активированным углем и подкисляют муравьиной кислотой. После охлаждения осадок отфильтровывают и сушат. Выход 0,8 г.
Спектр ПМР (растворитель трифторуксусная кислота):
Спин система A: δ 6,79 (д), 8,29 (д), (=салицилатное кольцо)
Спин система B: δ 7,72 (д, 2H), 7,90 (д, 2H) (=центральное бензольное кольцо)
Спин система C: δ 7,62 (дд), 8,29 (д), 8,44 (д) (=пиридиновое кольцо)
Спин система D: δ 7,21 (д), 7,35 (д) (=этенодиильный мостик)
Спин система E: δ 2,36 (с) (=метильная группа)
Пример 39. 2-Гидрокси-5-((3-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил) фенил)этинил)бензойная кислота.
Пример 39a. 3-Иод-N-(3-метил-2-пиридинил)бензолсульфонамид.
32,4 г 3-Метил-2-пиридинамина (0,3 моль) растворяют в 200 мл изобутилметилкетона и при перемешивании добавляют 3-иодбензолсульфонилхлорид (30,2 г, 100 ммоль). Раствор выдерживают 8 ч при 40oC и затем добавляют к разбавленной соляной кислоте. Осадок отфильтровывают, и органическую фазу отделяют и выпаривают. Остаток объединяют с первым твердым материалом и перекристаллизовывают из этанола. Кристаллы растворяют в 1-молярном растворе гидроксида натрия (примерно 200 мл) и экстрагируют 3 раза изобутилметилкетоном (по 100 мл). Водную фазу частично выпаривают, чтобы удалить остатки изобутилметилкетона. Добавляют 100 мл этанола, и раствор подкисляют уксусной кислотой. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход равен 23 г, 61%.
Пример 39b. Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((3-((3-метил- 2-пиридиниламино)сульфонил)фенил)этинил)бензойной кислоты.
3-Иод-N-(3-метил-2-пирилинил)бензолсульфонамид (18,7 г, 50 ммоль), этиловый эфир 5-этинил-2-гидроксибензойной кислоты (9,5 г, 50 ммоль), 65 мл триэтиламина и 65 мл тетрагидрофурана перемешивают при 60oC. При перемешивании добавляют дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (250 мг, 0,36 ммоль) и иодид меди (I) (140 мг, 0,7 ммоль). Спустя 1 ч раствор выливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют его этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат, обрабатывают активированным углем, и растворитель выпаривают. Остаток подвергают перекристаллизации из метанола, затем из толуола, и окончательно из уксусной кислоты. Выход составил 12,7 г, 58%.
Пример 39c. 2-Гидрокси-5-((3-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил) фенил)этинил)бензойная кислота.
Этиловый эфир 2-гидрокси-5-((3-((3-метил-2-пиридиниламино)сульфонил) фенил)этинил)бензойной кислоты (4 г, 9,2 ммоль) добавляют к кипящему раствору гидроксида калия (6 г, 90 ммоль) в 100 мл воды. Спустя 15 мин добавляют 50 мл этанола, и раствор подкисляют соляной кислотой. Продукт собирают путем фильтрации и сушат при 110oC. Выход равен 3,5 г, 93%.
Спектр ПМР: Спин-система A: δ 7,00 (д), 7,68 (дд), 7,97 (д) (=салицилатное кольцо)
Спин-система B: δ 7,55(т), 7,69(д), 7,90(д), 8,06(C): центральное бензольное кольцо)
Спин-система C: δ 7,62(д, шир. ), 6,78 (т, шир. ), 7,81 (с. шир.) (пиридиновое кольцо)
Спин-система D: б 2,10 (с) (метильная группа).
Уширение сигналов пиридинового кольца является типичным для 3-метилзамещенных производных.
Пример 40. Влияние веществ на быстрое размножение человеческих лимфоцитов.
Моноядерные клетки периферической крови выделяли из гепаринизированной крови, взятой от здоровых доноров, методом центрифугирования с градиентом плотности, как описано Бэйном и Пшиком в журнале Transplantation Proc., том 4, с. 163-164 (1972). Размножение клеток, вызванное Конкавалином A, измеряли в стандартном анализе, как описано Седерстремом и др. в Scand. J. Immunol., том 32, с. 503-516 (1990) с использованием 5%-ной плодной бычьей сыворотки в культуральной среде. Реакционная смесь (конечные концентрации) содержала 200 тысяч клеток, стимулированных 2,5 мкг/мл Конкавалина A, и испытуемые вещества в суммарном объеме 0,2 мл. Испытуемые вещества добавляли в начале испытания, которое было проведено суммарно в течение 3 суток с добавлением радиоактивного (тритий)-тимидина в течение последних 18 часов. Радиоактивность, связующую с клетками, измеряли в жидкостном сцинцилляционном счетчике.
В табл.1 проиллюстрировано ингибирующее действие испытуемых веществ (250 мкмоль/л) на быстрое размножение человеческих лимфоцитов, вызванное Конкавалином A. Данные получены из двух опытов и приведены как процент ингибирования размножения в отсутствие испытуемых веществ
Пример 41. Влияние испытуемых веществ на образование супероксида гранулоцитов человека.
Гранулоциты выделяли из гепаринизированной крови здоровых доноров. Супероксидный анализ был практически таким, как описано Мак-Кордом и Фридовичем в J. Biol. Chem., т.244, с. 6049-6055 (1969), который модифицирован Карлином и сотр, в Pharmacol. Toxicol., том. 65, с. 121-127 (1989). Реакционная смесь (конечные концентрации) содержала 125 мкмоль/л цитохрома Си в фосфатном буфере Дулбеккоса, с магнием и кальцием, 10 мкмоль/л используемого вещества и 400 тысяч гранулоцитов, обработанных 5 мг/л цитохалазина Би непосредственно перед опытом. Реакционную смесь предварительно выдерживают при 37oC в течение 10 мин, после чего добавляют 10 наномоль/л N-формил-L-метионил-L-фенилаламина (ФМЛФ) для начала реакции, доводя окончательный объем до 1 мл. Спустя 10 мин пробирки центрифугируют и измеряют поглощение надосадочной жидкости при 540 и 550 нм. Количество образовавшегося супероксида выражается как разность поглощений при этих длинах волн.
В табл.2 проиллюстрировано ингибирующее действие испытуемых веществ (10 мкмоль/л) на образование супероксида, индуцированное ФМЛФ. Данные приведены как процент ингибирования образования супероксида в отсутствии испытуемых веществ.
Пример 42. Влияние испытуемых веществ на образование супероксида гранулоцитов человека при концентрации 100 мкмоль/л.
Гранулоциты выделяли из гепаринизированной крови здоровых доноров. Супероксидный анализ был практически таким, как описано Мак-Кордом и Фридовичем в J. Biol. Chem., т.244, с.6049-6055 (1969), который модифицирован Карлином и сотр. в Pharmacol Toxicol., том.65, с. 121-127 (1989). Реакционная смесь (конечные концентрации) содержала 125 мкмоль/л цитохрома Си в фосфатном буфере Дулбеккоса, с магнием и кальцием, 100 мкмоль/л испытуемого вещества и 600 тысяч гранулоцитов, обработанных 5 мг/л цитохалазина Би непосредственно перед опытом. Реакционную смесь предварительно выдерживали при 37oC в течение 10 мин, после чего добавляли 100 наномоль/л N-формил-L-метионил- 1-фенилаламина (ФМЛФ) для начала реакции, доводят окончательный объем до 1 мл. Спустя 10 минут пробирки центрифугируют и измеряют поглощение надосадочной жидкости при 540 и 550 нм. Количество образовавшегося супероксида выражается как разность поглощение при этих длинах волн.
В таб. 3 проиллюстрировано ингибирующее действие испытуемых веществ (100 мкмоль/л) на образование супероксида, индуцированное ФМЛФ. Данные приведены как процент ингибирования образования супероксида в отсутствие испытуемых веществ.
Пример 43. Соединение A: 2-гидрокси-5-[[4[(5-гидрокси-3-метил- 2-пиридиниламино)сульфонил]фенил]этинил]бензойной кислоты.
Это соединение было синтезировано аналогично по примеру 39 взаимодействием 4-иодо-N-(5-гидрокси-3-метил-2-пиридинил) бензолсульфонамида с этил-5-этинил-2-гидроксибензоатом и затем следует гидролиз.
1H-NMR: спин. система A: δ 7,06 (d), 7,73 (dd, перекрывается с другими сигналами), 8,02 (d) : (=салицилатное кольцо).
Спин. система В: δ 7,73 (d, 2H), 7,87 (d, 2H) : (=центральное бензольное кольцо)
Спин. система С: δ 7,14 (d), 7,62 (d) : (=пиридиновое кольцо).
Спин. система Е: δ 2,2 (S) : (=метиловая группа).
Пример 44. Соединение В: 2-гидрокси-3-[2-[4-[(3-метил-2- пиридиниламино)сульфонил]фенил]этинил]-бензойной кислоты.
Это соединение было синтезировано аналогично примеру 12 взаимодействием 4-этинил-N-(3-метил-2-пиридинил)бензолсульфонамида с этил 2-гидрокси-3-иодобензоатом и затем следует гидролиз.
1H-NMR: Спин. система A: δ 6,99 (t), 7,80 (dd), 7,94 (dd) : (=салицилоатное кольцо).
Спин. система В: δ 7,73 (d, 2H), 7,92 (d, 2H) : (=центральное бензольное кольцо).
Спин. система С: δ 6,84 (dd), 7,66 (dd), 7,87 (dd) (=пиридиновое кольцо).
Спин. система Д: δ 7,40 (d), 7,54 (d) : (=этеновый мостик).
Спин. система Е: δ 2,15 (s) : (=метиловая группа).
Пример 45. Соединение С: 2-гидрокси-4-[[3-[(3-метил-2-пиридиниламино) сульфонил]фенил]-этинил]бензойной кислоты.
Это соединение было синтезировано аналогично примеру 10 взаимодействием 4-этинил] -N-(3-метил-2-пиридинил)бензолсульфонамида с метил-4-иодо-2-гидроксибензота и затем следует гидролиз.
1H-NMR: Спин. система А: δ 7,16 (d), 7,12 (dd), 7,84 (d) : (салицилатное кольцо).
Спин. система В: δ 7,74 (d, 2H), 7,97 (d, 2H) : (=центральное бензольное кольцо).
Спин. система C: δ. 7,66 (d, широкая), 6,83 (s, широкая) 7,84 (s, широкая) : (=пиридиновое кольцо).
Спин. система D: δ 2,15 (s) : (=метиловая группа)
Расширение сигналов в пиридиновом кольце типично для 3-метилзамещенных производных.
Биологические результаты испытаний новых соединений:
1'. По методу примера 42 заявки. Соединение примера 2' в заявке было включено для сравнения (см. табл. 4).
Замечание к табл.4: Соединение А не могло быть подвергнуто испытанию по этой системе во время химической реакции с одним из компонентов системы.
2'. По методу примера 40 заявки. Соединение примера 2' в заявке включено для сравнения. (см. табл. 5)с
Изобретение относится к новым производным салициловой кислоты ф-лы Гет-NR-SO2-Ph1-A-Ph2(COOH)(OH), (I), где ГеТ представляет собой (R1, R2, R3-Гет1, Гет1 представляет циклическую систему в которой свободная валентность связана с группой NR; X - группа: а) -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -CH= CH-S- или б) -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -N= CH-CH= CH-; R1, R2 и R3 являются заместителями при атоме углерода в ГеТ и представляют собой водород, C1-C6 - алкил, галоген, гидрокси- или бензилоксигруппу; R - водород или C1-C6 - алкил; Ph1 - фенилен, Ph2 - фенил, который может быть замещен галогеном, низшим алкилом или бензилоксигруппой, при условии, что карбокси- и гидроксигруппы находятся в орто-положении друг к другу; А представляет собой - C≡C-, -CH=CH-, -CH2-CH2-, -CO-CH=CH-, -CH=CH-CO-. Соединения ф-лы (I) получают взаимодействием соединений (R1, R2, R3) -ГеТ1-NRH и ClSO2Ph1-A-Ph2(COOH)(OH). Вещества (I) обладают высокой иммуномодулирующей активностью и могут быть использованы для лечения язвенного колита, ревматоидного артрита, псориаза. 14 з.п.ф-лы, 5 табл.
Гет - NR-SO2-Ph1-A- Ph2(COOH) (OH) (I),
где Гет представляет собой (R1, R2, R3)-Гет1;
Гет1 представляет собой циклическую группу.
в которой свободная валентность связана с группой NR;
X представляет собой группу:
а) -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -CH=CH-S- или
б) - CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -N=CH-CH= CH-,
причем циклическая группа может содержать приконденсированное бензольное кольцо;
R1, R2 и R3 являются заместителями при атоме углерода в Гет и представляют собой водород, C1 - C6- алкил, галоген, гидрокси- или бензилоксигруппу;
R представляет собой водород или C1 - C6-алкил;
Ph1 - фенилен;
Ph2 - фенил, который может быть замещен галогеном, низшим алкилом или бензилоксигруппой,
при условии, что карбокси- и гидроксигруппы находятся в ортоположении друг к другу;
A представляет собой , -CH=CH-, -CH2-CH2-, -CO-CH=CH-, -CH=CH-CO- или -CH2-CO-,
их алкиловые эфиры, содержащие от 1 до 6 атомов углерода в эфирной группе, соли и сольваты.
ГАЗОСТАТ | 2009 |
|
RU2396145C1 |
Гидравлический трансформатор давления | 1961 |
|
SU148725A1 |
Состав для борьбы с грибками | 1976 |
|
SU701533A3 |
Авторы
Даты
1999-01-10—Публикация
1992-11-04—Подача