СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ГИДРОКСИАДАМАНТАНА Российский патент 1996 года по МПК C07C35/37 C07C29/48 

Изобретение относится к синтезу функциональных производных адамантана, конкретно к способу получения 1-гидроксиадамантана, который может использоваться как полупродукт для получения биологически активных веществ, в частности, "ремантадина", и полимеров.

1-Гидроксиадамантан может быть получен из 1-бромадамантана путем его гидролиза в соляной [Geluk H.W. Schlatman S.L.M.A.//Tetrahedron 1968. Vol 24, N 15, P. 5361-5368] или серной кислотах [Vodicka L. Sanka J. Burkhard I. //Coll. Czechosh. Chem. Commun. 1978, Vol. 43, N 5. P. 1410-1412]
Недостатками этого способа являются стадийность (2 стадии), использование высокотоксичного и дефицитного сырья (жидкий бром), недостаточно высокий выход целевого продукта.

Известен способ получения 1-гидроксиадамантана, реализованный на ПО "Латвбиофарм", который можно представить схемой (А.с. СССР 1527847, С 07 С 35/22)

На первой стадии получают нитрат 1-гидроксиадамантана взаимодействием адамантана с "дымящей" азотной кислотой в уксусной кислоте. Затем проводят гидролиз образовавшегося нитрата 1-гидроксиадамантана добавлением в реакционную массу разбавленной уксусной кислоты.

Недостатками этого способа являются: стадийность (2 стадии), использование 14-кратного избытка "дымящей" азотной кислоты, а также взрывоопасность реакционной массы при синтезе нитрата, что снижает технологичность процесса.

Наиболее близким техническим решением к предлагаемому нами является способ получения 1-гидроксиадамантана в одну стадию при взаимодействии адамантана с 20% олеумом (Рагуэль Б.М. Полис Я.Ю. Реакции адамантана в 20% олеуме. Химия полиэдранов. Тезисы научной конференции. Волгоград, 1976, с. 18).

Недостатками этого способа являются использование 20% олеума, что ухудшает технологичность процесса, недостаточно высокий выход (до 80%) и чистота целевого продукта (97%).

Задачей изобретения является разработка более технологического способа получения 1-гидроксиадамантана с более высоким выходом и чистотой. При осуществлении указанного способа повышается выход и чистота целевого продукта, улучшается технологичность процесса.

Данный технический результат достигается тем, что 1-гидроксиадамантан получают из адамантана в среде азотной, серной, уксусной кислот и хлороформа, процесс проводят при 50-60^oC, при молярном соотношении адамантан азотная кислота серная кислота уксусная кислота 1 1,02-1,43 7,18-8,37 2,96-4,15.

Выбор указанных соотношений данных реагентов обусловлен тем, что при увеличении концентрации уксусной кислоты и уменьшении серной кислоты (при сохранении объема кислот) снижается выход и чистота целевого продукта, а при уменьшении концентрации уксусной кислоты и увеличении серной кислоты снижается конверсия адамантана и выход целевого продукта, а при полном отсутствии уксусной кислоты в окислительной смеси выход 1-гидроксиадамантана уменьшается до 44% Уменьшение концентрации азотной кислоты ниже указанного интервала приводит к снижению выхода целевого продукта, а повышение к снижению конверсии адамантана и выхода целевого продукта.

Выбор температурного интервала обусловлен тем, что при температуре реакции ниже 50^oC наблюдается неполная конверсия адамантана и снижается выход целевого продукта, а при повышении температуры выше 60^oC также отмечается снижение выхода 1-гидроксиадамантана вследствие образования неидентифицированных смолообразных продуктов.

Новизна изобретения заключается в том, что к известной системе, содержащей азотную и серную кислоты, органический растворитель, добавляется уксусная кислота. За счет этого удается повысить селективность процесса вследствие улучшения гомогенизации реакционной массы и образования более "мягкой" окислительной частицы нитроний-катиона, сольватированного смесью уксусной и серной кислот. В результате повышается выход и чистота целевого продукта, улучшается технологичность процесса.

Проведенный заявителем анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявленного изобретения, позволяет установить, что заявителем не обнаружен аналог, характеризующийся признаками, идентичными всем существенным признакам изобретения, а определение из перечня выявленных аналогов прототипа, как наиболее близкого по совокупности признаков аналога, позволил выявить совокупность существенных по отношению к усматриваемому результату отличительных признаков в заявленном объекте, изложенных в формуле изобретения.

Следовательно, изобретение соответствует требованию "новизна" по действующему законодательству.

Для проверки соответствия изобретения требованию изобретательского уровня заявитель провел дополнительный поиск известных решений с целью выявления признаков, совпадающих с отличительными от прототипа признаками, изобретения, результаты которого показывают, что изобретение не следует для специалиста явным образом из известного уровня техники, определенного заявителем, не выявлено влияние предусматриваемых существенными признаками изобретения преобразований на достижение технического результата.

Следовательно, изобретение соответствует требованию "изобретательский уровень" по действующему законодательству.

Пример 1. В реактор с перемешивающими устройством и обратным холодильником загружают 3 мл 56% HNO₃; 4,04 г (0,036 моля), 13 мл 94% Н₂SO₄; 23,79 г (0,228 моля), 6 мл ледяной уксусной кислоты; 6,29 г (0,105 моля). При этом температура не должна превышать 30^oC. Затем вносят 12 мл СНСl₃; 17,98 г (0,151 моля) и 4 г адамантана (0,029 моля). Смесь нагревают в течение 25 мин до 50^oC и выдерживают при этой температуре 30 мин, затем в течение 30 мин нагревают до 60^oC и выдерживают 0,5 ч. После достижения температуры реакционной массы 60^oC обратный холодильник заменяют прямым. К концу реакции должен отогнаться весь хлороформ. По окончании процесса реакционную массу выливают на лед, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, слабым раствором соды до нейтральной реакции, затем снова водой и сушат. Выход 92% Чистота 98,6% (по данным ГЖХ). Т.пл. 283-285^oC (гексан). Молярное соотношение адамантан азотная кислота серная кислота уксусная кислота 1 1,22 7,75 3,57.

Пример 2. Аналогичен примеру 1, за исключением использованной серной кислоты 14 мл; 25,63 г (0,246 моля) и уксусной кислоты 5 мл; 5,25 г (0,087 моля). Выход 87% Чистота 98,6% (по данным ГЖХ). Т.пл. 283-285^oC (гексан). Молярное соотношение адамантан азотная кислота серная кислота уксусная кислота 1 1,22 8,37 2,96.

Пример 3. Аналогичен примеру 1, за исключением использованной серной кислоты 12 мл; 21,97 г (0,211 моля) и уксусной кислоты 7 мл; 7,34 г (0,122 моля). Выход 87% Чистота 97,5% (по данным ГЖХ). Т.пл. 283-285^oC (гексан). Молярное соотношение адамантан азотная кислота серная кислота уксусная кислота 1 1,22 7,184,15.

Пример 4. Аналогичен примеру 1, за исключением использованной азотной кислоты 2,5 мл, 56% НNO₃; 3,37 г (0,030 моля) и температуры процесса 50^oC. Конверсия адамантана 87,5% Чистота 93,5% (по данным ГЖХ). Т.пл. 283-285^oC (гексан). Молярное соотношение адамантан азотная кислота серная кислота уксусная кислота 1 1,02 7,75 3,57.

Пример 5. Аналогичен примеру 1, за исключением использованной азотной кислоты 3,5 мл, 56% НNO₃; 4,71 г (0,042 моля) и температуры процесса 60^oC. Выход 84% Конверсия адамантана 86% Чистота 97,5% (по данным ГЖХ). Т.пл. 283-285^oC (гексан). Молярное соотношение адамантан азотная кислота серная кислота уксусная кислота 1 1,43 7,75 3,57.

Сравнительные данные по известному и предлагаемому способу приведены в таблице.

Сравнительный анализ известного и предлагаемого способов получения 1-гидроксиадамантана показывает, что использование окислительной системы, состоящей из азотной, серной, уксусной кислот и хлороформа, позволяет повысить выход до 92% и чистоту целевого продукта до 98,6% улучшить технологию процесса.

Таким образом, вышеизложенное свидетельствует о выполнении следующей совокупности условий:
1) средство, воплощающее изобретение при его осуществлении, предназначено для использования в получении 1-гидроксиадамантана, который является полупродуктом для получения биологически активных веществ, в частности ремантадина и полимеров.

2) для изобретения в том виде, как оно охарактеризовано в независимом пункте нижеизложенной формулы изобретения, подтверждена возможность его осуществления с помощью вышеописанных в заявке или известных до даты приоритета средств и методов.

3) средство, воплощающее изобретение при его осуществлении, способно обеспечить достижение требуемого технического результата.

Следовательно, изобретение соответствует требованию "промышленная применимость" по действующему законодательству. ТТТ1

Использование: в области синтеза 1-гидроксиадамантана, который может служить полупродуктом для получения биологически активных соединений и полимеров. Сущность изобретения: продукт: 1-гидроксиадамантан, БФ С₁₀H₁₇O, выход 84-92%, чистота 97,5-98,6%, т.пл. 283-285^oC (гексан). Способ заключается в том, что среда, состоящая из адамантана и серной кислоты, дополнительно содержит азотную кислоту, хлороформ и процесс проводят в присутствии уксусной кислоты при 50-60^oC. Молярное соотношение адамантан : азотная кислота : серная кислота : уксусная кислота = 1 : 1,02-1,43 : 7,18-8,37 : 2,96-4,15. 1 табл.

Способ получения 1-гидроксиадамантана на основе адамантана в среде серной кислоты, отличающийся тем, что среда дополнительно содержит азотную кислоту и хлороформ и процесс проводят при 50-60°С в присутствии уксусной кислоты при мольном соотношении адамантан азотная кислота серная кислота уксусная кислота 1:1,02 1,43 7,18 8,37 2,96 4,15.