СПОСОБ УДАЛЕНИЯ ФОСФОРСОДЕРЖАЩИХ ОТХОДОВ, ОБРАЗУЮЩИХСЯ ПРИ ПОЛУЧЕНИИ СОЛЕЙ ОМЕГА-АМИНО-(C - C)АЛКИЛИДЕН-1-ГИДРОКСИ-1,1-БИСФОСФОНОВЫХ КИСЛОТ, И ОСАЖДЕННАЯ СМЕСЬ СОЛЕЙ, СОДЕРЖАЩИХ КАЛЬЦИЙ И ФОСФОР Российский патент 1999 года по МПК C07F9/38 C02F1/52 

Изобретение касается способа удаления фосфорсодержащих веществ, PO_x алендроната и побочных продуктов алендроната из неочищенных маточных растворов, образующихся в процессе бисфосфатного синтеза, с использованием методики осаждения и нейтрализации с применением CаCl₂ и CaO и фильтрования.

Уровень техники.

Алендронат натрия, тригидрат мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1-бисфосфоновой кислоты является многообещающим новым средством для борьбы с ресорбцией кости при болезнях костей, включая остеопорез, особенно у женщин в постклиматерическом периоде. Это соединение, его применение и способ получения описаны в патентах США 4922007 и 5019651, принадлежащих фирме "Мерк энд ко, Инк".

В промышленных процессах алендроната натрия, описанных в этих патентах, образуется в качестве отходов большие объемы растворимых фосфорсодержащих веществ (PO_x), включая натриевые соли фосфатов, фосфитов и пирофосфатов.

Однако на оборудовании для обработки сочных вод (WWTP) при круглосуточной работе можно обработать сточные воды с содержанием около 1-10 ppm (мг/л) фосфора на литр стоков.

Однако в процессе синтеза алендроната могут получаться до 500 мг фосфора в виде PO_x на литр сточных вод в сутки, что значительно пр6вышает во многих географических регионах предельно допустимые нормы для очистки сточных вод и сброса сточных вод.

Один общий метод этой проблемы включает пропускание потока сточных вод через аклиматизированные культуры ила с целью биоразложения отходов, содержащих PO_x и метансульфокислоты (МСК).

Однако этот метод страдает тем недостатком, что активный ил ежедневно может перерабатывать только небольшое количество PO_x и МСК. Например, при нагрузке 1000 фунтов (454 кг) по веществам, характеризующимся биологической потребностью в кислороде (БПК), активный ил может обычно поглощать из сточных вод, используя в качестве питания для микроорганизмов, только 5-10 фунтов в сутки (2,27-4,54 кг/сутки) фосфора.

Поэтому было бы весьма желательным найти способ извлечения и повторного использования (не в данном процессе) фосфорсодержащих веществ PO_x, присутствующих в сточных водах, экологически безопасным, эффективным и экономичным способом.

Краткое описание фигур.

Фиг. 1 иллюстрирует общую схему химических реакций бисфосфонатного процесса получения алендроната натрия.

Фиг. 2 иллюстрирует общую технологическую схему бисфосфонатного процесса получения алендроната натрия.

Фиг.3 иллюстрирует стадию осаждения соединениями кальция и удаления фосфора.

Краткое изложение изобретения.

Было обнаружено, что остаточные фосфорсодержащие вещества, PO_x, находящиеся в неочищенных водных маточных растворах, которые образуются в бисфосфонантном процессе получения алендроната натрия, можно эффективно удалять методом осаждения, включающим добавление хлорида кальция, затем добавление извести с последующей нейтрализацией и фильтрованием. Осадок на фильтре, содержащий неочищенные PO_x, который также содержит остатки алендроната и побочных продуктов его синтеза, можно удалить различными экологически приемлемыми методами, например путем захоронения в почву, сжигания или утилизации фосфора в качестве удобрения.

В этом изобретении предложен способ, включающий следующие стадии;
а) контактирование водной среды с pH примерным 4-8, например, раствора, содержащего соли, например, натрия, калия, кальция, омега-амино (С₂-С₆)алкилиден-1-гирокси-1,1-бисфосфорной кислоты, метансульфокислоты, фосфористой кислоты и фосфорной кислоты, с соединением хлорида кальция в количестве 2-10 вес. ч. хлорида кальция, взятого в виде безводной соли, на 100 об. ч. среды при комнатной температуре;
b) контактирование указанной среды со стадии (а) с оксидом кальция, взятым в достаточном количестве, чтобы увеличить pH до примерно 10-12 и вызвать осаждение солей, содержащих кальций и фосфор;
с) контактирование указанной смеси со стадии (b) с кислотой, например, соляной кислотой, серной кислотой, с целью довести pH водной части смеси до примерно 6-8, чтобы вызвать практически полное осаждение солей, содержащих кальций и фосфор;
d) отделение указанной осажденной смеси солей, содержащих кальций и фосфор, от водной среды.

Краткое описание изобретения и предпочтительные варианты воплощения изобретения.

Общая химическая схема процесса получения алендроната натрия, как показано на фиг. 1, включает в себя три стадии: реакцию бисфосфонирования, водное гашение с контролируемым pH, и стадию гидролиза и кристаллизации неочищенного продукта. Процесс можно проводить или периодическим, или непрерывным способом, с использованием стандартного оборудования.

В реакции бисфосфонирования (см. патент США 4922007) гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) реагирует с треххлористым фосфором (PCl₃) и фосфористой кислотой (H₃PO₃) в метансульфокислоте (МСК) в качестве растворителя при температуре в течение примерно 0,5 до 3 ч. Реакцию обычно можно проводить при атмосферном давлении. Как видно из фиг. 1, исходным продуктом реакции является пирофосфат (PP) и многомерные предшественники алендроната (не показаны).

Затем реакционную смесь гасят в воду, при контролируемом pH, поддерживая pH в пределах от примерно 4 до 7 при помощи водного раствора каустической соды. Затем устанавливают pH 4-5, например 4,3-4,7 и нагревают под давлени6м, например, от 1 до 10 атм, предпочтительно используя интервал давлений от 1 до 4 атм, при температуре от примерно 100 до 150^oC в течение от примерно 2 до 30 ч до практически полного превращения пирофосфата и многомерных предшественников в алендронат натрия. Незначительная оставшаяся часть, которая не превратилась в алендронат натрия, называется "побочными продуктами синтеза алендроната".

Кристаллизацию неочищенного продукта проводят, охлаждая гидролизную смесь о примерно 10-60^oC, например, до 50^oC, и устанавливая pH о примерно 4-5, предпочтительно используя интервал 4,2-4,7, путем добавления водного раствора каустической соды или соляной кислоты, получая в результате кристаллический алендронат натрия (тригидрат), который фильтруют, собирают, очищают и перерабатывают.

Общая технологическая схема процесса получения алендроната натрия показана на фиг. 2.

Как видно из рисунка, исходную смесь ГАМК готовят из смеси ГАМК, МСК и H₃PO₃, и подают смесь вместе с PCl₃ в реакционный сосуд для проведения реакции бисфосфонирования, для получения пирофосфата (PP).

После стадии бисфосфорирования реакционная смесь реагирует с водным раствором акустической соды на стадии гашения при контролируемом pH от 4 до 7 с образованием пирофосфата натрия (другие пирофосфаты не показаны), и затем смесь нагревают при повышенных давлении и температуре на следующей стадии гидролиза с образованием алендроната натрия.

Гидролизную смесь охлаждают, устанавливают pH в пределах от 4 до 5, и при этом тригидрат алендроната мононатрия осаждается в виде неочищенной кристаллизационной массы.

Неочищенный закристаллизованный алендронат натрия фильтруют, влажный осадок промывают минимальным количеством холодной деминерализованной (ДМ) воды, отделяют от неочищенного маточного раствора и затем подвергают стадии чистой кристаллизации из воды.

Чистый кристаллизованный алендронат натрия, имеющий фармацевтически приемлемое качество, собирают и размалывают, получая чистый, рыхлый измельченный алендронат натрия, который может быть дополнительно обработан для фармацевтических дозированных рецептур.

Газообразные побочные продукты со стадии бисфосфонирования, состоящие в основном из HCl, PCl₃, и пар со стадии гашения и кристаллизации неочищенного продукта, содержащий следы диметилдисульфида (ДМДС), подают в скруббер, содержащий воду, каустическую соду и гипохлорит натрия, с получением технологического потока сточных вод, содержащих главным образом смесь Na₂HPO₃, Na₂HPO₄, Na₃PO₃, Na₃PO₄ и хлористый натрий, который можно выгрузить на установку для очистки сточных вод в контролируемых условиях. Неочищенные маточные растворы (MLS) можно пропустить через слой активированного угля, чтобы удалить диметилсульфид (ДМДС), и фильтрат собрать в резервуар для осаждения PO_x и алендроната. PO_x можно частично или полностью удалить, используя методику осаждения с помощью CaCl₂ и Ca), описанную здесь.

Неочищенные маточные растворы сначала пропускают через слой активированного угля, чтобы удалить диметилдисульфид (ДМДС), и затем подают в резервуар для осаждения, куда подается CaCl₃, известь, и в котором регулируется pH, как показано на фиг.3.

Новый аспект настоящего изобретения заключается в новом способе обработки (повторного использования) удаления получаемых очищенных маточных растворов.

Неочищенный маточный раствор (MLS) содержит примерно 5-10 вес.% фосфатов и фосфитов, в виде PO_x, 22-25% МСК, 5% NaCl, 1-2% ГАМК, 0,5-1% алендроната натрия и побочных продуктов его синтеза и 60-65% воды.

На начальной стадии добавляют соединение CaCl₂ в количестве от примерно 2 до 10 вес.% на объем маточного раствора и обычно 2-4% вес/об., взятый в виде безводного CaCl₂. Обычно CaCl₃ для удобства используется в виде гексагидрата, хотя можно также использовать более дорогой безводный CaCl₂. Цель добавления CaCl₂ в начале процесса состоит в том, чтобы увеличить ионную силу жидкой среды, чтобы провести высаливание образующихся впоследствии солей, содержащих кальций и фосфор.

Затем добавляют CaO (известь) в достаточном количестве), обычно 3-7% вес/объем, и обычно около 5% вес/объем, чтобы растворить ее в маточном растворе и получить pH примерно 10-12, чтобы облегчить последующее осаждение PO_x соединений.

После этого смесь нейтрализуют путем добавления, например, соляной кислоты, чтобы снизить pH до примерно 6-8, например, до 7. Полученную суспензию перемешивают в течение примерно 2-4 ч, чтобы гарантировать максимально возможное осаждение всех веществ PO_x в маточном растворе.

Исключение добавления CaCl₂ или стадии нейтрализации приводит к снижению степени извлечения PO_x. Степень извлечения PO_x примерно 90-95 +% достигается при использовании способа, предложенного в настоящем изобретении. Однако, добавление только одного CaO дает степень извлечения около 60%. Более того, использование CaCl₂ и CaO без стадии нейтрализации дает степень извлечения около 88%.

Дополнительным преимуществом этой методики удаления PO_x является то, что остаточный алендронат натрия, который является активным ингредиентом лекарств, а также побочные продукты синтеза алендроната также селективно и количественно удаляются из осадка на фильтре, содержащего PO_x.

После осаждения при помощи CaO суспензию фильтруют и промывают на фильтре водой, причем предпочтительно деминерализованной (ДМ) водой. Фильтраты отводят на установку для обработки сточных вод или на регенерацию растворителя, или, если содержание PO_x достаточно низкое, на отдельную стадию разложения с помощью бактерий для обработки орт метансульфокислоты (МСК) перед подачей на установку обработки сточных вод.

Для биоразложения МСК можно использовать стадию микробиологического разложения при помощи аклиматизированой культуры ила, в ходе которой на ил подаются повышающиеся концентрации МСК в сточной воде при поддержании pH, БОП, времени гидравлической обработки и плотности ила в оптимальных для данного процесса пределах.

Осажденный на фильтре осадок PO_x, который содержит в основном CaHPO₃, CaHPO₄ и алендронат кальция, можно высушить и использовать для внесения в почву, отправить на сжигание или возвратить на завод по производству удобрений для экстракции соединений фосфора, которые модно использовать.

При средней производительности данный процесс можно проводить в периодическом режиме. Однако процесс удаления PO_x также можно организовать как непрерывный процесс при проведении его в крупном масштабе.

Эффективность удаления PO_x в данном процессе является функцией используемых реагентов и pH. Альтернативным реагентом, который можно использовать для осаждения PO_x, является Al(OH)₃, но это только добавляет новый катион к уже сложному потолку отходов. Кроме того, было найдено, что Al⁺⁺⁺ менее эффективен, чем Ca⁺⁺ для удаления PO_x из этого потока.

Описанный здесь способ извлечения PO_x также можно использовать в других процессах бисфосфонирования, где в качестве исходных веществ могут быть использованы соответствующие аминокислоты для получения следующих омега-амино (C₂-C₆)-алкилиден-1,1-бисфосфоновая кислота, -амино-1-гидроксипропилен-1,1-бисфосфоновая кислота, 5-амино-1-гидроксипентилиден-1,1-бисфосфоновая кислота и 6-амино-1-гидроксигексилиден-1,1-бисфосфоновая кислота. Термин "омега-амино" используется здесь, чтобы указать на наличие аминогруппы у концевого углеродного атома алкилиденовой цепи на противоположном конце от бисфосфатного углерода атома.

Следующие примеры иллюстрируют осуществление изобретения так, как это представляют себе изобретатели.

Пример 1.

Добавление CaCl₂ и Ca) и нейтрализация
К 1 л обработанного активным углем (для удаления ДМДС) неочищенного маточного раствора для получения алендроната натрия )pH≈4,5) при комнатной температуре (20-26^oC) добавляют 70 г хлористого кальция (CaCl₂) и перемешивают 15 мин (pH≈4, T=20-25^oC).

Затем добавляют 50 г извести (CaO и быстро перемешивают в течение 30 мин (pH 12). Величина pH и температура при этом обычно возрастала до примерно 12 и 45^oC соответственно.

После этого добавляли концентрированную HCl (36%), чтобы довести pH смеси приблизительно до 7. Чтобы стабилизировать величину pH на уровне 7, может оказаться необходимым добавлять HCl несколько раз. Для этого требуется приблизительно 75 мл 36%-ной HCl. Нейтрализация заканчивалась, когда величина pH около 7 оставалась стабильной в течение по крайней мере 10 мин. Повышение температуры обычно было минимальным (≤5^oC).

Смесь оставляли для перемешивания в течение 5 мин, затем филировали через фильтровальную бумагу Whatman # 4 на воронке Бюхнера под вакуумом. Осадок на фильтре промывали 2-5 объемами ДМ воды, чтобы удалить остаточный МСК и NaCl из осадка на фильтре. Промывные воды соединяли с фильтратом для выделения МСК. Общее время фильтрования обычно составляло около ≤ 1 ч.

Фильтрат можно обработать с помощью системы активного ила, описанной выше. Осадок CaPO_x накапливается для последующего удаления.

Эффективность удаления (извлечения) PO_x составляла 96-98%.

Весь процесс удаления PO_x можно записать следующим образом:
Неочищенный маточный раствор + 70 г/л CaCl₂ (смешение) + 50 г/л извести (смешение) + регулирование pH при помощи HCl до величины pH ≈ 7, с последующим фильтрованием и промывкой ДМ водой.

Повторение описанного выше процесса без стадий добавления CaCL₂ и нейтрализации дало степень извлечения PO_x только около 60%.

Повторение описанного выше процесса без заключительной стадии нейтрализации pH дало степень извлечения PO_x только около 88%.

Изобретение относится к способу удаления фосфорсодержащих отходов, образующихся при получении солей омега-амино-(С₂-С₆)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бисфосфоновых кислот, который включает стадии: а) контактирование водной среды после отделения солей омега-амино-(С₂-С₆)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бис-фосфоновых кислот с соединением хлорида кальция, взятым в количестве 2-10 мас. ч. на 100 об.ч. среды, b) контактирование раствора со стадии (а) с оксидом кальция, взятым в количестве, достаточным для того, чтобы вызвать осаждение солей, содержащих кальций и фосфор, с) контактирование смеси со стадии (b) с кислотой, чтобы довести pH водной части смеси до величины 6-8 и вызвать осаждение указанных солей, содержащих кальций и фосфор, d) отделение смеси солей, содержащих кальций и фосфор. Изобретение относится также к осажденной смеси солей, содержащих кальций и фосфор. Полученные соли можно удалить путем сжигания, захоронения в почву или использовать в качестве удобрения. 2 с. и 8 з.п.ф-лы, 3 ил.

1. Способ удаления фосфорсодержащих отходов, образующихся при получении солей омега-амино(С₂-С₆)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бисфосфоновых кислот, отличающийся тем, что включает стадии: а) контактирование водной среды, после отделения солей омега-амино(С₂-С₆)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бисфосфоновых кислот и содержащей остатки соли омега-амино(С₂-С₆)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бисфосфоновой кислоты, солей метансульфокислоты, фосфористой и фосфоновой кислот, с соединением хлорида кальция, взятым в количестве 2 - 10 мас. ч. на 100 об. ч. среды, причем количество соединения хлорида кальция рассчитывают на основе безводного хлорида кальция; b) контактирование указанного раствора со стадии (а) с оксидом кальция, взятым в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать осаждение солей, содержащих кальций и фосфор; с) контактирование указанной смеси со стадии (b) с кислотой, чтобы довести pH водной части смеси до величины примерно 6 - 8 и вызвать осаждение указанных солей, содержащих кальций и фосфор; d) отделение указанной осажденной смеси солей, содержащих кальций и фосфор, из водной среды. 2. Способ по п.1, в котором указанную омега-амино(С₂-С₆)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бисфосфоновую кислоту выбирают из 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 2-амино-1-гидроксиизобутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 5-амино-1-гидроксипентилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты и 6-амино-1-гидроксигексилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты. 3. Способ по п.2, в котором указанная омега-амино(С₂-С₆)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бисфосфоновая кислота является 4-амино-1-гидроксибутилен-1,1-бисфосфоновой кислотой. 4. Способ по п. 1, в котором указанные соли омега-амино(С₂-С₆)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бисфосфоновой кислоты, метансульфокислоты, фосфористой и фосфорной кислот являются натриевыми солями. 5. Способ по п.1, в котором указанный хлорид кальция находится в гексагидратной форме. 6. Способ по п.1, в котором указанный хлорид кальция на стадии (а) присутствует в количестве 2 - 7 мас. ч. хлорида кальция на 100 об. ч. среды. 7. Способ по п.1, в котором pH среды на стадии (b) равен примерно 10 - 12. 8. Способ по п.1, в котором добавляемая на стадии (с) кислота представляет собой соляную кислоту. 9. Осажденная смесь солей, содержащих кальций и фосфор, полученная способом по п.1. 10. Осажденная смесь солей по п.9, содержащая алендронат.