БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЙ ЭМУЛЬСИОННЫЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 1999 года по МПК A61K9/107 A61K9/10 

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, уменьшающим всасывание желчных кислот в тонком кишечнике и обладающим блокирующим действием в отношении энтерогепатической циркуляции желчных кислот, которые могут быть отнесены к пищевым добавкам и могут быть использованы в медицине для нормализации физиологического состояния организма человека при профилактике и лечении распространенного атеросклероза и других заболеваний, в основе которых лежит такой патогенетический фактор как дислипопротеидимия (ДЛП).

Многочисленными исследованиями показано, что гемодинамические нагрузки, токсическое воздействие катехоламинов, иммунных комплексов, повышенной концентрации холестерина в плазме крови и другие процессы, инициирующие повреждение эндотелия, вызывают отклонения от нормы параметров артериальной стенки и ее атеросклеротические изменения [1, 2].

Лечебное и профилактическое воздействие на организм при этом заключается в том, чтобы приблизить к норме показатели липидного спектра плазмы крови, тем самым остановить атеросклеротический процесс и возможно обеспечить регресс атеросклероза.

С целью нормализации нарушений обмена при неосложненных формах атеросклероза обычно используют фармакологическое лечение, а при таких показаниях как, например, гиперлипидемия, сопровождающаяся злокачественным атеросклерозом, назначают хирургическое лечение.

Известно применение при фармакологической терапии ДЛП препаратов, уменьшающих всасывание желчных кислот в тонкой кишке (холестирамин, колестипол, полифепан, хитозан и др.) [3].

Однако при этом имеется опасность развития различных осложнений и возникают противопоказания, особенно при длительном применении препаратов данной группы.

Также известно применение препаратов, связывающих желчные кислоты в кишечнике и уменьшающих их всасывание (например, билингнин) и снижающих процесс всасывания в тонкой кишке (например, вазелиновое масло), при хирургической коррекции резистентных к консервативному лечению форм гиперлипидемии [4].

Наиболее близким к заявляемому препарату по компонентному составу является препарат "Фишант", приготовленный на основе вазелин-пектиновой эмульсии, который используется при лечении ДЛП в совокупности с желчегонными препаратами и, при необходимости, с препаратами, усиливающими перистальтику кишечника, а также используется при профилактике ДЛП [5, 6].

Препарат "Фишант" содержит в суточной дозе, составляющей, например, 160 г, следующие ингредиенты (компоненты), об. %: пектин 6,5, вазелиновое масло 38,5, подварка из моркови 14,5, вода дистиллированная остальное [5].

Недостатки препарата "Фишант" заключаются в следующем.

Пектины, входящие в состав препарата, наиболее устойчивы при pH ≈4-4,5. В более кислой среде наблюдается их гидролиз, а в щелочной - омыление и расщепление. Поэтому при попадании препарата в среду кишечного тракта эффект блокирования всасывания желчных кислот в тонкой кишке снижается.

В результате требуется увеличение одноразовой дозы приема препарата. Поскольку содержание вазелинового масла в препарате составляет лишь 38,5%, одноразовая доза приема препарата возрастает и для разных категорий пациентов может на 20-60% превышать оптимальную дозу. Это вызывает трудности для пациентов, особенно страдающих хроническими нарушениями функций желудочно-кишечного тракта. Кроме того, препарат имеет неудовлетворительные вкусовые свойства.

Препарат не может более 14 дней храниться при комнатной температуре и в случаях более длительного срока хранения требует замораживания. Перед приемом препарат необходимо размораживать. В результате из-за фазовых превращений в препарате происходят структурные изменения, что также снижает его способность блокировать всасывание желчных кислот в тонкой кишке.

В основу изобретения положена задача повышения лечебно-профилактической эффективности препарата и улучшения таких его потребительских характеристик как уменьшение одноразовой дозы приема, увеличение срока хранения при нормальных условиях, улучшение вкусовых свойств.

Поставленная задача решается предлагаемым биологически активным эмульсионным препаратом, содержащим пектин, вазелиновое масло, вкусовую добавку и дистиллированную воду, за счет того, что он дополнительно содержит простой эфир целлюлозы, выбранный из группы, включающей метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и кроме того он дополнительно содержит консервант при следующем соотношении компонентов, мас.%: пектин 0,1-6, вазелиновое масло 40-84, вкусовая добавка 0,1-20, метилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза 0,1-10, консервант 0,01-0,07, дистиллированная вода остальное. Введение в предлагаемый препарат таких простых эфиров целлюлозы как метилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза, разрешенных к применению Комитетом экспертов ФАО/ВОЗ в качестве пищевых добавок и являющихся наряду с пектином эффективными эмульгаторами, обеспечивает повышенную агрегативную и седиментационную устойчивость эмульсионной системы при увеличении содержания в ней вазелинового масла вплоть до 84 мас.%. Выше указанного значения агрегативная и седиментационная устойчивость эмульсионной системы резко снижается. При содержании метилцеллюлозы или карбоксиметилцеллюлозы менее 0,1 мас.%, агрегативная и седиметационная устойчивость эмульсионной системы также снижается, а увеличение содержания метилцеллюлозы или карбоксиметилцеллюлозы более 10 мас.% приводит к увеличению вязкости эмульсионной системы и, следовательно, к затруднению создания блокирующей пленки в тонком кишечнике, а также к росту энергетических затрат на приготовление эмульсии и к удорожанию препарата.

При содержании в препарате метилцеллюлозы или карбоксиметилцеллюлозы в указанном диапазоне обеспечивается увеличение содержания вазелинового масла до 84%, что позволяет снизить дозу одноразового приема препарата, повысить его способность к сорбированию желчных кислот как в активной так и инактивной формах в тонком кишечнике и к стимулированию сокращения стенок толстого кишечника. В связи с чем повышается лечебно-профилактическая эффективность препарата.

Введение в препарат консерванта в диапазоне 0,01-0,07 мас.% (сорбиновой кислоты, бензоата натрия и других веществ, также разрешенных к применению Комитетом экспертов ФАО/ВОЗ в качестве пищевых добавок, предотвращающих микробную и окислительную порчу продукта), обеспечивает увеличение срока хранения препарата до 6 месяцев при комнатной температуре, поддерживает приемлемое значение pH среды для пектина и не превышает безусловно допустимых доз для человека.

Повышение агрегативной и седиментационной устойчивости эмульсионной системы и предотвращение ее от микробиологической и окислительной деструкции, позволяет расширить номенклатуру вкусовых добавок, способных улучшить органолептические свойства препарата без снижения его лебечно-профилактической эффективности. Поэтому наряду с подваркой из моркови, применяемой в препарате "Фишант", могут быть использованы масляные и спиртовые экстракты растений, выварки овощного и плодово-ягодного сырья, пищевые вкусовые компоненты. В частности, при использовании препарата для больных ДЛП с сахарным диабетом могут быть использованы такие подсластители-вещества несахарной природы как сорбит и ксилит, последний из которых обладает достаточно выраженным желчегонным эффектом, что положительно влияет на лечебно-профилактические свойства препарата.

Предлагаемый биологически активный препарат приготавливают известными технологическими приемами, используемыми при приготовлении препарата "Фишант". Предварительно готовят водный раствор, содержащий пектин, вкусовую добавку, метилцеллюлозу или карбоксиметилцеллюлозу.

Затем в раствор вводят при интенсивном перемешивании вазелиновое масло и после получения однородной эмульсионной массы в нее вводят консервант в виде водного раствора.

Ниже приведены примеры различных составов предлагаемого биологически активного препарата, в которых содержание основных компонентов (пектина, вазелинового масла, метилцеллюлозы или карбоксиметилцеллюлозы) выбрано с учетом оптимизации схем терапевтического применения препарата.

При длительной и "мягкой" терапии профилактического характера использовались составы препарата в основном с уменьшенным содержанием указанных компонентов, а при необходимости более "жесткой" лечебной терапии их содержание в препарате, особенно вазелинового масла, целесообразно увеличивать вплоть до максимальных значений.

Пример 1. Приготавливают биологически активный препарат следующего состава, мас.%:
Пектин - 2,5
Вазелиновое масло - 50
Подварка из моркови - 20
Метилцеллюлоза - 1,5
Сорбиновая кислота - 0,02
Бензоат натрия - 0,04
Дистиллированная вода - Остальное
Пример 2. Приготавливают биологически активный препарат следующего состава мас.%:
Пектин - 0,5
Вазелиновое масло - 55
Сок яблочный - 10
Карбоксиметилцеллюлоза - 8
Сорбиновая кислота - 0,025
Бензоат натрия - 0,025
Дистиллированная вода - Остальное
Пример 3. Приготавливают биологически активный препарат следующего состава, мас.%:
Пектин - 0,1
Вазелиновое масло - 84
Карбоксиметилцеллюлоза - 4
Глутамат натрия - 0,1
Ксилит - 4
Сорбиновая кислота - 0,01
Бензоат натрия - 0,06
Дистиллированная вода - Остальное
Пример 4. Приготавливают биологически активный препарат следующего состава мас.%:
Пектин - 0,5
Вазелиновое масло - 45
Карбоксиметилцеллюлоза - 2
Аскорбиновая кислота - 0,1
Ксилит - 4
Мятное масло - 0,1
Сорбиновая кислота - 0,01
Бензоат натрия - 0,01
Дистиллированная вода - Остальное
Указанные составы препарата использовали при профилактике и лечении ДЛП по известным схемам [5, 6] . При этом уменьшение одноразовой дозы приема peros препарата, в сравнении с препаратом "Фишант", составляло от 20 до 60%. При хранении препарата в нормальных условиях при комнатной температуре в течение до 6 месяцев практически не происходит потери его агрегативной и седиментационной устойчивости и активности в отношении блокирования энтерогепатической циркуляции желчных кислот.

В таблице приведены данные по составу в крови больных холестирина (ХС), триглициридов (ТГ), липопротеидов высокой и низкой плотности (ЛПВП и ЛПНП) и значение коэффициента атерогенности для группы пациентов из 34 человек, за период 12 месяцев.

Источники информации
1. Ross R., Harker L. Hypelipidemia and atherosclerosis, Science, 1976. Vol. 193. pp. 1094-1100.

2. Thompson G.R. Handbook of heperlipidemia. London, 1991.

3. Lipid Research Clinics Program // The Lipid Rescarch Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. l. Reduction in incidence of coronary heart disease // JAMA. - 1984. - Vol. 251. - P. 351-364.

4. Патент РФ N 2008821, A 61 B 17/00, 14.10.91.

5. Патент РФ N 2054931, A 61 K 9/107, 01.06.94.

6. Яблоков Е. Г., Петухов В.А., Кузнецов М.Р., Краюшкин А.В. Дислипопротеидимия и облитерирующий атеросклероз. Новые перспективы диагностики и лечения / Под ред. акад. РАМН Савельева В.С. - М.: 1996. с. 69-76.0

Препарат может быть использован при профилактике и лечении дислипопротеидемии. Препарат содержит, маc. %: пектин 0,1-6,0; вазелиновое масло 40-84; вкусовая добавка 0,1-20,0; метил-целлюлоза или карбоксиметилцеллюлоза 0,1-10,0; консервант 0,01-0,07 и воду дистиллированную остальное. Сочетание компонентов в определенном соотношении обеспечивает лечебно-профилактическую эффективность препарата при одновременном уменьшении одноразовой дозы приема. Также увеличен срок хранения препарата при нормальных условиях и улучшены его вкусовые свойства. 1 табл.

Биологически активный эмульсионный препарат, содержащий пектин, вазелиновое масло, вкусовую добавку и дистиллированную воду, отличающийся тем, что он дополнительно содержит простой эфир целлюлозы, выбранный из группы, включающей метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, и консервант при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Пектин - 0,1 - 6,0
Вазелиновое масло - 40 - 84
Вкусовая добавка - 0,1 - 20,0
Простой эфир целлюлозы, выбранный из группы, включающей метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу - 0,1 - 10,0
Консервант - 0,01 - 0,07
Дистиллированная вода - Остальное