ЦИКЛОГЕКСИЛАМИД ХИНОЛИНО (2,1-B) ХИНАЗОЛИН-12-ОН-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИФЛАВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1999 года по МПК C07D471/04 A61K31/47 

Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно к циклогексиламиду хинолино[2,1-b]хиназолин-12-он-5-карбоновой кислоты формулы

обладающему антифлавирусной активностью, что позволяет предположить возможность его использования в медицине в качестве лекарственного средства для лечения клещевого энцефалита.

Ближайшим аналогом по структуре заявляемого соединения является хинолино[2,1-b] хиназолин-12-он [1] (Зайде О.А., Челинцев Г.В. О действии хлорпиридина на антраниловую кислоту. Журнал органической химии, 1937, N 7, с. 2318- 2323).

Сведения об его биологической активности отсутствуют.

В медицинской практике для лечения заболевания, вызванного вирусом клещевого энцефалита, используется противоклещевой иммуноглобулин [2] (Методические рекомендации по приготовлению, анализу и использованию лекарственных препаратов. -М.: МЗ СССР, Всесоюзное информационное бюро, 1988, вып. 4, с. 49), который взят нами в качестве эталона сравнения антифлавирусной активности.

Целью изобретения является поиск в ряду хинолино[2,1-b]хиназолина, соединения с выраженной антифлавирусной активностью, обладающего низкой токсичностью.

Поставленная цель достигается синтезом циклогексиламида[2,1-b]хиназолин-12-он-5-карбоновой кислоты взаимодействием циклогексиламида 2-хлорцинхониновой кислоты [3] (Янборисова О.А., Колла В.Э., Вихарева С.А., Коньшин М. Е. Синтез, свойства и биологическая активность амидов 2-хлорцинхониновой кислоты Деп. в ВИНИТИ, 1990, N 3119-В90) с антраниловой кислотой по следующей схеме:

Пример получения заявляемого соединения.

Раствор 2,9 г (0,01 моль) циклогексиламида 2-хлорцинхониновой кислоты и 1,37 г (0,01 моль) антраниловой кислоты в 10 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 10 ч, охлаждают, выливают в 100 мл воды, нейтрализуют 10% раствором карбоната натрия, осадок отфильтровывают и кристаллизуют из ДМФА. Выход 3,19г ( 86%).

Т. пл. 285 - 286^oC. C₂₃H₂₁N₃O₂.

Найдено, %: C 74,52; H 5,37; N 11,03.

Вычислено, %: С 74,31; Н 5,65; N 11,31.

ИК-спектр (UR-20) вазелиновое масло, ν, см^-1: 1620, 1640 (СО), 3260 (NH). ПМР-спектр (РЯ- 2310, ДМСО-d₆, ГМДС, δ, м.д.): 2,4 м (10H, 5CH₂), 3,2 м (1H, CH), 7,77 м (9H, ArH), 9,4 д (1H, NH).

Заявляемое соединение представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО, нерастворимое в воде, этаноле. При хранении на воздухе соединение устойчиво.

Ранее проведенные биологические испытания показали, что циклогексиламид хинолино(2,1-b)хиназолин-12-он-5-карбоновой кислоты проявляют высокую противовоспалительную и анальгетическую активность при низкой токсичности [4] (Михалев А. И., Янборисова О.А., Закс А.С., Юшков В.В., Коньшин М.Е. Циклогексиламид хинолино(2,1-b)хиназолин-12-он-5- карбоновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность. Авторское свидетельство СССР N 1713248, кл. С 07 D 471/04, 1991).

Острая токсичность изучена на белых мышах по методу Г.Н. Першина [5] (Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии, М., Медицина, 1959, с. 456 - 462) при внутрибрюшинном введении, и установлено, что ЛД₅₀ для заявляемого соединения равна 1890 мг/кг.

Заявляемое соединение было исследовано на наличие антифлавирусной активности на беспородных белых крысах массой 120-160 г по методу [6] (Юшкова Т. А., Юшков В.В. Реакция центральной и иммунной систем на антиген вируса клещевого энцефалита. Актуальные проблемы теоретической и прикладной иммунологии. Пермь, 1994, с. 87- 90) при внутрибрюшинном введении вещества в дозе 0,1 ЛД₅₀ за 1 ч до инъекции антигена.

Антиген вируса клещевого энцефалита вводили однократно внутрибрюшинно из расчета 0,5 мл на 100 г массы животного в титре 1:80.

В качестве вещества эталона сравнения был использован иммуноглобулин против клещевого энцефалита, который вводили внутрибрюшинно в дозе 0,005 мл на 100 г массы крысы в титре 1:80 за 1 ч до инъекции антигена.

О противовирусном эффекте судили по изменению реагирования клеточного звена иммунитета на антиген вируса клещевого энцефалита [7] (Юшкова Т.А. Методология поиска веществ, обладающих химиотерапевтической активностью по отношению вируса клещевого энцефалита. Мат. докл. 50-й научно-практической конференции Пермского фарминститута, Пермь, 1994, с. 47). Апробированное соединение активизировало специфический фагоцитоз примированных антигеном вируса клещевого энцефалита эритроцитов барана (табл. 1), уменьшало экспрессию рецепторов, аффинных флавирусному антигену и интерферону. Одновременно апробированное соединение устраняло иммунодефицит, о чем свидетельствует восстановление уровня Т- и В-лимфоцитов.

Из данных табл. 1 видно, что заявляемое соединение обладает антифлавирусной активностью и по выраженности противовирусного эффекта оно не уступает иммуноглобулину против вируса клещевого энцефалита.

Антиген вируса клещевого энцефалита вызывал лейко- и лимфопению, нейтрофилез и моноцитоз. Заявляемое соединение восстанавливало показатели крови до уровня, выявляемого у интактных крыс (табл. 2), не уступая при этом эталону - иммуноглобулину против клещевого энцефалита.

Таким образом, циклогексиламид[2,1-b]хиназолин-12-он-5-карбоновой кислоты, обладает антифлавирусной активностью, что свидетельствует о целесообразности углубленного изучения его активности с целью создания на его основе лекарственных средств, используемых для лечения весенне-летнего клещевого энцефалита.

Источники информации
1. Зайде О.А., Челинцев Г.В. О действии хлорпиридина на антраниловую кислоту. Журнал органической химии, 1937, N 7, с. 2318-2323.

2. Методические рекомендации по приготовлению, анализу и использованию лекарственных препаратов, М., МЗ СССР, Всесоюзное информационное бюро, 1988, вып.4, с. 49.

3. Янборисова О. А. , Колла В.Э., Вихарева С.А., Коньшин М.Е. Синтез, свойства и биологическая активность амидов 2-хлорцинхониновой кислоты. Деп. в ВИНИТИ, 1990, N 3119-B90.

4. Михалев А. И., Коньшин М.Е., Янборисова О.А., Закс А.С., Юшков В.В. Циклогексиламид хинолино(2,1-b)хиназолин-12-он-5-карбоновой кисло ты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность, Авторское свидетельство СССР, N 1713248, кл. С 07 D 471/04, 1991.

5. Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М.: Медицина, 1959, с. 456-462.

6. Юшкова Т. А. , Юшков В.В. Реакция центральной и иммунной систем на антиген вируса клещевого энцефалита. Актуальные проблемы теоретической и прикладной иммунологии. Пермь, 1994, с. 87-90.

7. Юшкова Т. А. Методология поиска веществ, обладающих химиотерапевтической активностью по отношению вируса клещевого энцефалита. Мат. докл. 50-й научно-практической конференции Пермского фарминститута, Пермь, 1994, с. 47.

Циклогексиламид хинолино (2,1-b)хиназолин-12-он-5-карбоновой кислоты формулы (1) может быть использован в медицине в качестве средства для лечения весенне-летнего клещевого энцефалита. Соединение обладает антифлавирусной активностью, не уступающей противоклещевому иммуноглобулину, что может способствовать расширению арсенала лекарственных средств, используемых для лечения клещевого энцефалита. 2 табл.

Циклогексиламид хинолино [2,1-b] хиназолин-12-он-5-карбоновой кислоты формулы

проявляющий антифлавирусную активность.