СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЛИЦИРРЕТИНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1999 года по МПК A61K35/76 

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации и может быть использовано в технологии получения производных глицирризиновой кислоты.

Известен способ получения глицерретиновой кислоты путем гидролиза глицирризиновой кислоты минеральными и органическими кислотами при температуре 70 - 150^oC в течение 1,5 - 20 ч. [1] Однако данный способ трудоемок и дает большие потери продукта в связи с тем, что минеральные кислоты не позволяют сгущать гидролизат из-за повышения концентрации кислот, это приводит к разложению продукта и его плохому осаждению, кроме того, необходимость проведения многоэтапной очистки также ведет к потери продукта.

Известен способ получения β-глицирретиновой кислоты из солодкового корня, густого экстракта, сырой глицирризиновой кислоты и ее солей путем ферментативного гидролиза эмульсином, диастазой, мальтазой и энзимом животных тканей. [2] Однако данный способ также трудоемок и дает большие потери продукта. Метод как и другие известные, предусматривает экстрагирование глицирретиновой кислоты из реакционной смеси органическими растворителями (эфиром, хлороформом), что усложняет производство и приводит к значительным потерям продукта. Наличие же в реакционной смеси не гидролизованной глицирризиновой кислоты, обладающей поверхностно-активными свойствами, усложняет также экстракцию глицирретиновой кислоты.

Наиболее близким техническим решением является способ получения глицирретиновой кислоты путем гидролиза глицирризиновой кислоты в кислотной среде (ледяная CH₃COOH и 25% H₂SO₄) в течение 1 - 2 ч и затем добавления в смесь холодной воды и диатомита с последующим выделением продукта путем фильтрования, промывания осадка и суспензирования его в 2 л CHCl₃ в течение 30 мин при 50^oC с последующим фильтрованием, отгонкой 60% растворителя, перемешиванием осадка в течение 30 мин при 50^oC с отогнанным растворителем, фильтрацией, добавлением фильтрата к реакционной смеси и внесения 95% спирта, угля и диатомита, перемешивании смеси в течение 15 мин при 40^oC (если необходимо обесцвечивание эту операцию повторяют), CHCl₃ отгоняют азеотропной перегонкой, а к остатку прибавляют 1% раствор H₂SO₄, фильтруют, осадок промывают холодной водой и затем растворяют в 40-кратном количестве 95% этанола, проводят осаждение 50% (по объему) раствора 1% H₂SO₄, вновь отделяют осадок, промывают и сушат. При этом получают глицерритиновую кислоту с температурой плавленния более 284^oC [3].

Однако известный способ, как и аналогичные, обладает рядом существенных недостатков.

Известные способы предлагают использовать для гидролиза глицирризиновой кислоты или ее солей минеральные, органические кислоты или их смеси с использованием в качестве растворителя воду, метанол, ацетон, хлороформ, сорбенты для удаления сопутствующих веществ.

В процессе гидролиза, кроме β-глицирретиновой кислоты, может образоваться α-глицирретиновая кислота, эфиры глицирретиновой кислоты, для выделения из которых β- глицирретиновой кислоты требуются щелочной гидролиз и дополнительные операции очистки. Кроме того, методы выделения продукта предусматривают экстрагирование глицирретиновой кислоты из реакционной смеси органическими растворителями (эфиром, хлороформом), что усложняет производство, приводит к потерям. Также необходимо отметить, что наличие в реакционной смеси не гидролизованной глицирризиновой кислоты, обладающей поверхностно-активными свойствами, значительно усложняет жидкостную экстракцию глицирретиновой кислоты органическими растворителями из реакционной массы, из-за образования эмульсионной системы.

Известные методы с использованием минеральных и органических кислот при высокой температуре гидролиза вызывают коррозию аппаратуры, требуют специальных мер защиты атмосферы производства, утилизации реакционной массы, охраны труда. Кроме этого, минеральные кислоты не позволяют сгущать гидролизат из-за повышения концентрации кислот, что приводит к разложению продукта. Осаждение из не сгущенного гидролиза увеличивает потери.

Задача, на решение которой направлено заявляемое изобретение, заключается в рациональном использовании исходного сырья, исключении из технологического процесса минеральных и органических кислот, органических растворителей, предупреждении коррозии аппаратуры, улучшении экологии производства, исключении загрязнения окружающей среды отходами производства.

Целью предложения является повышение выхода целевого продукта и упрощение технологического процесса.

Поставленная цель достигается тем, что получение глицирретиновой кислоты осуществляют путем проведения гидролиза глицирриновой кислоты в водной среде в присутствии сульфокатионита в H-форме /соотношение исходный продукт - сульфокатионит 1:75 /при 100^oC в течение не менее 9 ч, который затем отделяют, а выделение продукта проводят путем сгущения гидролизата до 1/5 - 1/10 исходного объема, добавления этанола до конечной концентрации 40 - 50%, отделения осадка и кристаллизации полученного продукта из 40 - 50% этанола в течение не менее 24 ч.

Сопоставительный анализ заявляемого с прототипом показывает, что заявленный способ отличается от известного тем, что гидролиз проводят в водной среде в присутствии сульфокатионита в H-форме в соотношении исходный продукт-сульфокатионит 1: 75, при температуре 98 - 100^oC в течение не менее 9 ч, который затем отделяют, а выделение продукта проводят путем сгущения гидролизата до 1/5 - 1/10 исходного объема, добавления этанола до конечной концентрации 40 - 50%, отделения осадка и кристаллизации полученного продукта из 40 - 50% этанола в течение не менее 24 ч.

Таким образом, заявленный способ соответствует критерию изобретения "новизна".

Из проведенного анализа патентной и специальной литературы, авторами установлено, что предлагаемый способ имеет признаки, отличающие его не только от прототипа, но и других технических решениях в данной и смежных областях.

Известны технические решения [1,2], в которых для гидролиза используют минеральные и органические кислоты. Это в свою очередь сопровождается впоследствии проведением многоэтапной очистки, приводящей к потерям продукта.

Наличие также в реакционной массе не гидролизованной глицирризиновой кислоты, обладающей поверхностно-активными свойствами, значительно усложняет жидкостную экстракцию глицирретиновой кислоты органическим растворителем из-за образования эмульсионной системы. Осаждение продукта из не сгущенного гидролизата также увеличивает его потери.

Новым в предложенном способе является использование сульфокатионита H-формы в соотношении исходный продукт-сульфокатионит 1:75, который исключает применение для гидролиза минеральных и органических кислот. Катионит КУ-2-8 в H-форме в реакционной смеси заменяет серную кислоту и обеспечивает катализ гидролиза глицирризиновой кислоты, не переходит в реакционную массу, что улучшает условия проведения процесса, исключает необходимость нейтрализации отходов щелочью. Кроме этого использование катионита упрощает процесс выделения продукта, так как гранулы катионита удаляются из реакционной смеси фильтрованием через мелкое сито или центрифугированием и жидкостная экстракция глицирретиновой кислоты с использованием органических растворителей, для отделения ее от кислотной реакционной смеси не нужна. Использование катионита, имеющего стироловую матрицу, позволяет упростить и очистку продукта, за счет сорбции катионитом сопутствующих глицирризиновой кислоте окрашенных соединений солодкового корня. Новым является также выделение продукта из гидролизата, которое проводят после осаждения из 40 - 50% этанола. Для этого гидролизат сгущают до 1/5 - 1/10 исходного объема и к горячему сгущенному гидролизату прибавляют этанол до концентрации его в смеси 40 - 50%. При охлаждении выпадает осадок глицирретиновой кислоты. В процессе кристаллизации смесь периодически 4 - 5 раз нагревают до 90 - 100^oC и охлаждают для укрупнения образующихся кристаллов. Далее оставляют на 24 ч. Дальнейшая очистка продукта осуществляется путем растворения при нагревании в 1,5 - 2 объемах 95% этанола, добавления горячей воды до концентрации этанола в смеси 40 - 50 об. % и последующей кристаллизации глицирретиновой кислоты из охлажденной смеси в течение не менее 24 ч. Выделяющийся осадок отделяют фильтрованием, сушат и получают целевой продукт.

Сгущение гидролизата позволяет уменьшить расход этанола на осаждение глицирретиновой кислоты. После выделения осадка этанол отгоняют и возвращают в производство.

Использование для катализа гидролиза глицирризиновой кислоты катионита упрощает и улучшает условия производства и повышает выход глицирретиновой кислоты за счет того, что:
а) исключаются из гидролиза минеральные или органические кислоты;
б) выделение продукта проводят из гидролизата без использования экстракции органическим растворителем;
в) сульфостироловый катионит сорбирует сопутствующие исходному сырью вещества;
г) отделение катализатора от продукта проводят механическим способом путем фильтрования через сито или центрифугированием;
д) упрощается утилизация отходов, не содержащих минеральных и органических кислот.

Предлагаемый способ может быть использован в фармацевтической промышленности для производства глицирретиновой кислоты и для получения ее производных, используемых в медицинской практике.

Заявленный способ позволяет получать глицирретиновую кислоту из глицирризиновой кислоты или ее аммонийной соли. Все выше изложенное позволяет сделать вывод о соответствии технического решения критериям "изобретательский уровень" и "промышленная применимость".

Способ осуществляется следующим образом.

Глицирризиновую кислоту помещают в реактор с мешалкой, приливают воду и катионит КУ-2-8 в H-форме. Смесь в реакторе нагревают до 98 - 100^oC, включают мешалку и при перемешивании ведут гидролиз в течение 9 - 10 ч. Горячую смесь пропускают через капроновое сито, отделяя катионит. Гидролизат сгущают до 1/5 - 1/10 исходного объема и прибавляют 95% этанол до концентрации его в смеси 40 - 50%. Смесь отстаивают в течение 24 ч. Осадок отфильтровывают, растворяют в 1,5 - 2-х объемах 95% этанола при нагревании, добавляют горячую воду до образования концентрации спирта в смеси 40 - 50 об.% и вновь оставляют на 24 ч для кристаллизации глицирретиновой кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой и сушат при 100 - 105^oC.

Готовый продукт представляет собой порошок белого цвета, нерастворим в воде, растворим в хлороформе, эфире, этаноле. УФ-спектор: λ_max max 244 нм (этанол). Т.пл. 298 - 300^oC [α]20D

+162 (хлороформ). Выход продукта составляет 66,7 - 72,5%. Потери продукта при отделении катионита от гидролиза составляют от 2,3 до 4% и могут быть возвращены в производство путем обработки катионита этанолом. Кроме этого, катионит возвращают в производство для получения новых порций продукта.

Заявленный способ исключает загрязнения атмосферы производства парами кислот и органических растворителей и более прост в технологическом исполнении. Известные способы предполагают выход от 40 до 55% (предлагаемый - 66,7 - 72,5%).

Пример 1. 1 г глицирризиновой кислоты помещают в реактор с мешалкой, приливают 100 мл воды и 75 г катионита КУ-2-8 в H+-форме. Смесь нагревают до 98^oC и ведут гидролиз при постоянном перемешивании в течение 9 часов. Затем горячую смесь пропускают через сито, полученный гидролизат сгущают до 1/5 исходного объема (20 мл) и прибавляют 95% этанол до конечной концентрации его в смеси 40%. Смесь отстаивают в течение 24 ч. Осадок отфильтровывают, растворяют в 1,5 объемах 95% этанола при нагревании и добавляют горячую воду до образования концентрации спирта в смеси 40%, вновь оставляют на 24 ч для кристаллизации глицирретиновой кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой и сушат при температуре 100 - 105^oC.

Выход продукта 0,39 г, что составляет 69% /при содержании 93% глицирризиновой кислоты в 1 г исходного сырья/.

Пример 2. 2 г глицирризиновой кислоты помещают в реактор с мешалкой, приливают 200 мл воды и 150 г катионита КУ-2-8 в H-форме. Смесь нагревают до 100^oC и ведут гидролиз в течение 12 ч при постоянном перемешивании. После чего горячую смесь пропускают через сито, полученный гидролизат сгущают до 1/10 исходного объема (20 мл) и прибавляют 95% этанол до конечной концентрации его в смеси 50%. Смесь оставляют в течение 24 ч. Осадок отфильтровывают, растворяют в 4-х объемах 95% этанола при нагревании и добавляют горячую воду до образования концентрации спирта в смеси 50%, вновь выдерживают в течение 24 ч для кристаллизации глицирретиновой кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой и сушат при температуре 100 - 105^oC.

Выход продукта 0,74 г, что составляет 72,5% /при содержании 90% глицирризиновой кислоты в 2 г исходного сырья.

Для обоснования оптимальности выбранных параметров способа проведены опыты в условиях меньше оптимальных и больше оптимальных параметров. Исходное количество глицирризиновой кислоты 0,92 г. Полученные результаты представлены в таблице.

Приведенные в таблице данные свидетельствуют, что достижение цели способа осуществляется при температуре 98 - 100^oC. Понижение температуры гидролиза снижает его скорость. Увеличение более 100^oC требует специальной аппаратуры. Время процесса зависит от скорости гидролиза, за 9 - 10 часов процесс практически заканчивается, в связи с чем увеличение времени нерационально. Концентрация этанола в смеси после гидролиза обеспечивает осаждение продукта из гидролизата. При концентрации менее 40% продукт гидролиза не раствориться полностью, при больше 50% возрастают потери за счет повышения растворимости в этаноле. Сгущение гидролизата необходимо для уменьшения расхода этанола, снижение потерь. При уменьшении объема гидролизата менее 1/10 (10 мл на 1 г исходного продукта) после добавления этанола объема смеси недостаточно для полного растворения продукта и его последующей кристаллизации, что ухудшает качество продукта. Увеличение объема более 1/5 (20 мл на 1 г исходного продукта) приводит к возрастанию потери продукта, ввиду его растворимости в смеси с этанолом и, как следствие, неполное выделение при кристаллизации.

Время кристаллизации определяет выход продукта. При менее 24 ч возрастают потери, более 24 ч на выход продукта практически не влияет, но удлиняет процесс, что нерационально.

Количество катионита определяет скорость процесса гидролиза, зависит от количества исходного сырьевого продукта. Взятые соотношения определены экспериментальным путем для сокращения времени процесса, при уменьшении катионита возрастает время гидролиза, при увеличении усложняются технические операции и возрастают потери за счет удержания продукта в порах катионита.

Сравнительная оценка заявленного способа, прототипа и аналога по выходу целевого продукта следующая:
Способы - Выход в % /средний/
Прототип - 40
Аналог - 55
Заявляемый - 68
Потери в прототипе обусловлены использованием минеральных кислот. При добавлении этанола образуется большой объем смеси и при кристаллизации возрастают потери за счет растворимости глицирретиновой кислоты в водно-этанольной смеси. Сгущение гидролизата выпариванием невозможно, так как это приведет к повышению концентрации кислоты в гидролизате и разложению продукта. Применение катионита эти потери снижает, что обеспечивает достижение цели процесса, улучшает экологию производства, исключает необходимость обработки утилизируемых отходов. Катионит возвращается в производство.

Источники информации
1. И.А.Муравьев, В.Д.Пономарев. Современное состояние исследований глицирризиновой и глицирретиновой кислот и их производных // Вопросы изучения и использования солодки в СССР, Ленинград. - 1966, - с. 113 - 122.

2. Л.Н.Савченко. Исследования в области технологии глицирретиновой кислоты и глицирената. //Автореф. канд. дис. Харьков. - 1981, 20 с.

3. Патент FR N 1253207, МКИ A 61 K 35/00, опубл. 1962.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и может быть использовано в технологии получения производных глицирризиновой кислоты. Сущность изобретения: производят гидролиз сырой глицирризиновой кислоты в водной среде в присутствии сульфокатионита Н-формы, при этом соотношение исходный продукт - сульфокатионит 1:75. Гидролиз осуществляют при 98-100^oС в течение не менее 9 ч. Затем сульфокатионит отделяют, а полученный гидролизат сгущают до 1/5-1/10 исходного объема, прибавляют этанол до конечной концентрации его в смеси 40-50%. Смесь отстаивают в течение 24 ч, осадок отфильтровывают, растворяют в 1,5-2 объемах 95% этанола при нагревании, добавляют горячую воду до образования концентрации спирта в смеси 40-50 об.% и вновь оставляют на 24 ч для кристаллизации глицирретиновой кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой и сушат при 100-105^oС. Предложенный способ позволяет повысить выход целевого продукта, упростить технологический процесс, улучшить экологию производства. 1 табл.

Способ получения глицирретиновой кислоты, включающий гидролиз глицирризиновой кислоты с последующим выделением и сушкой целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения его выхода и упрощения технологического процесса, гидролиз проводят в водной среде в присутствии сульфокатионита Н-формы, соотношение исходный продукт - сульфокатионит 1:75, при 98-100^oС в течение не менее 9 ч, который затем отделяют, а выделение продукта осуществляют путем сгущения гидролизата до 1/5-1/10 исходного объема, добавления этанола до конечной концентрации 40-50%, отделения осадка и кристаллизации полученного продукта из 40-50% этанола в течение не менее 24 ч.