СПОСОБ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ 3-(5-МЕТИЛФУР-2-ИЛ)-БЕНЗОФУРАНА, ОБЛАДАЮЩИХ ГИПОТЕНЗИВНОЙ, АНТИАНГИНАЛЬНОЙ И АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЯМИ Российский патент 1999 года по МПК C07D307/80 C07D307/78 A61K31/34 

Изобретение относится к способу получения производных 3-(5- метилфур-2-ил)-бензофурана, обладающих гипотензивной, антиангинальной и антиаритмической активностями.

Заявляемые соединения принадлежат к ряду 3-(5-метилфур-2-ил)- бензофурана общей формулы

где I. R=NO₂; R₁=H;
II. R=Br; R₁=H;
III. R=Cl; R₁=H;
IV. R=R₁=I;
V. R₂=NO₂;
VI. R₂=Br;
VII. R₂=Cl;
VIII. R₂=CH₃.

Химические свойства соединений I и II описаны в [Бутин А.В., Крапивин Г. Д. , Заводник В.Е. и др., ХГС, 5, 616-626 (1993)]]. Остальные вещества получены впервые. Сведения о фармакологических свойствах заявляемых объектов в литературе отсутствуют. Ближайшим структурным аналогом является соединение I.

Ближайшим аналогом по действию является амиодарон (2-бутил-3- бензофуранил-4-(2-диэтиламиноэтокси)-3,5-дийодфенил)-кетона гидрохлорид) [Машковский М. Д. , Лекарственные средства., Кишинев.: Картя молдовеняскэ, 1993. -T.1.- 544 с.].

Соединения I и II впервые были получены с незначительным выходом как один из продуктов конденсации соответствующего салицилового альдегида с сильваном (2-метилфураном) в среде HClO₄ [Бутин А. В., Крапивин Г.Д., Заводник В. Е. и др., ХГС, 5, 616-626 (1993)]. Выделение требовало применения колоночной хроматографии и затрат растворителей.

Целью изобретения является разработка менее трудоемкого, более избирательного и дешевого метода синтеза замещенных 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)-бензофуранов для расширения ряда фармакологически активных производных бензофурана.

Поставленная цель достигается синтезом соединений общей формулы:

где I. R = NO₂; R₁ = H;
II. R = Br; R₁ = H;
III. R = Cl; R₁ = H;
IV. R = R₁ = 1;
V. R₂ = NO₂;
VI. R₂ = Br;
VII. R₂ = Cl;
VIII. R₂ = CH₃
Заявляемая методика позволяет, используя вместо HClO₄ более мягкий и доступный катализатор HCl/C₂H₅OH, препаративно синтезировать соединения ряда 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)-бензофурана.

Пример 1. Получение 3-(5-метилфур-2-ил)-5-нитро-2-(3-оксобутил)- бензофурана (соединение I).

Раствор 16,7 (0,1 М) 5-нитросалицилового альдегида и 20 мл (0,22М) сильвана в 50 мл этанола насыщают хлороводородом в течение часа, до начала отделения продукта. По окончании экзотермической реакции смесь промывают 200 мл 40% NaHCO₃. Выделившееся масло растворяют в кипящем этаноле, оставляют кристаллизоваться. Выход составляет 20,4 г (65%). Игольчатые кристаллы желтого цвета. Т_пл = 124-125^oC.

Найдено, %: C 65,23; H 4,84; N 4,43; O 25,50. C₁₇H₁₅NO₅
Вычислено, %: C 65,18; H 4,79; N 4,47; O 25,56. М.м. 313
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1700 см^-1.

ПМР-спектр (CDCl₃) 3,17-3,30 м.д., 2,87-3,00 м.д., 6,46-6,50 м.д., 6,07 м.д.

5-Бром-3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)-бензофуран (соединение II) получают по аналогичной методике взаимодействием 5-бромсалицилового альдегида с сильваном. Перекристаллизовывают из гексана. Общий выход 64%. Кристаллический порошок светло-желтого цвета. Т_пл = 77-78^oC.

Найдено, %: C 58,82; H 4,29; Br 23,11; O 13,77. C₁₇H₁₅BrO₃
Вычислено, %: C 58,79; H 4,32; Br 23,05; O 13,83. М.м. 347
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1700 см^-1.

ПМР-спектр (CDCl₃) 3,11-3,26 м.д., 2,73-2,95 м.д., 6,36-6,40 м.д., 6,06 м.д.

3-(5-Метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)-5-хлорбензофуран (соединение III) получают по аналогичной методике взаимодействием 5-хлорсалицилового альдегида с сильваном. Перекристаллизовывают из гексана. Общий выход 90%. Кристаллы белого цвета. Т_пл - 74-75^oC.

Найдено, %: C 67,52; H 4,90; Cl 11,70; O 15,91. C₁₇H₁₅ClO₃
Вычислено, %: C 67,44; H 4,96; Cl 11,74; O 15,87. М.м. 302,5
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1695 см^-1.

ПМР-спектр (CDCl₃) 3,15-3,25 м.д., 2,87-2,96 м.д., 6,38-6,42 м.д., 6,07 м.д.

Соединение IV получают перегруппировкой 2-гидрокси-3,5-дийодфенил-ди-(5-метилфур-2-ил)- метана в условиях данной реакции.

Пример 2. Получение 5,7-дийод-3- (5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)-бензофурана (соединение IV).

К раствору 2,6 г (0,005 М) 2-гидрокси-3,5-дийодфенил-ди-(5-метилфур- 2-ил)-метана (Т_пл = 110-111^oC) (получение см. [Гутнов А. В., Абаев В.Т., Бутин А.В. и др., ХГС, 2, 162-168 (1996)]) в 10 мл этилацетата при температуре 40^oC по каплям добавляют 10 мл насыщенного раствора хлороводорода в этаноле за 30 минут. После добавления поддерживают температуру еще 15 минут и затем оставляют на сутки. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством метанола, сушат, перекристаллизовывают из петролейного эфира. Выход составляет 1,5 г (59%). Игольчатые кристаллы светло- коричневого цвета. Т_пл = 130-131^oC.

Найдено, %: C 39,18; H 2,73; I 48,92; O 9,17. C₁₇H₁₄I₂O₃
Вычислено, %: C 39,23; H 2,69; I 48,85; O 9,23. М.м. 520
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1690 см^-1.

ПМР-спектр (CDCl₃) 3,15-3,26 м.д., 2,90-3,00 м.д., 6,36-6,40 м.д., 6,06 м.д.

Из соединений I-III был синтезирован ряд ненасыщенных кетонов по следующей методике:
Пример 3. Получение 3- (5-метилфур-2-ил)-5-нитро-2-(3-оксобутенил)-бензофурана (соединение V).

К раствору 3,13 г (0,01 М) соединения 1 в 15 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании и комнатной температуре по частям добавляют 3,84 г (0,012 М) пиридиния-бромид- пербромида. Через полчаса выпавший бромид пиридиния отфильтровывают, к маточнику добавляют 5 мл (0,05 М) безводного триэтиламина, перемешивают еще 20 минут. Затем смесь отфильтровывают от триэтиламина гидробромида, растворитель отгоняют, получившееся масло растворяют при нагревании в 30 мл смеси бензол:гексан 1:4. Кипящий раствор пропускают через слой адсорбента и оставляют кристаллизоваться. Выход составляет 2,64 г (85%). Игольчатые кристаллы ярко-желтого цвета. Т_пл = 186-187^oC.

Найдено, %: C 65,54; H 4,22; N 4,53; O 25,69. C₁₇H₁₃NO₅
Вычислено, %: C 65,59; H 4,18; N 4,50; O 25,72. М.м. 311
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1670 см^-1, 1600 см^-1
ПМР-спектр (ДМСО) 7,97-7,89 м.д., 6,97-6,91 м.д., 6,80-6,81 м.д., 6,25 м.д.

5-Бром-3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутенил)-бензофуран (соединение VI) получают по аналогичной методике из соединения II. Общий выход 29%. Порошок желто-зеленого цвета. Т_пл = 114-115^oC.

Найдено, %: C 59,18; H 3,82; Br 23,15; O 13,87. C₁₇H₁₃BrO₃
Вычислено, %: C 59,13; H 3,77; Br 23,19; O 13,91. М.м.345
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1660 см^-1, 1600 см^-1.

ПМР-спектр (CDCl₃) 7,94-7,76 м.д., 6,91-6,73 м.д., 6,63-6,62 м.д., 6,06 м.д.

3-(5-Метилфур-2-ил)-2- (3-оксобутенил)-5-хлорбензофуран (соединение VII) получают по аналогичной методике из соединения III. Общий выход 44%. Порошок желтого цвета. Т_пл = 127-128^oC.

Найдено, %. C 67,81; H 3,75, Cl 11,83; O 16,02. C₁₇H₁₃ClO₃
Вычислено, %: C 67,89; H 3,77; Cl 11,81; O 15,97. М.м. 300,5
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1660 см^-1 1600 см^-1.

ПМР-спектр (CDCl₃) 7,98-7,78 м.д., 6,94-6,74 м.д., 6,62 м.д., 6,09 м.д.

3-(5-Метилфур-2-ил)-5-метил-2-(3- оксобутенил)-бензофуран (соединение VIII) получают по аналогичной методике из 3-(5-метилфур-2-ил)-5-метил-2- (3-оксобутил)-бензофурана (Т_пл = 72-73^oC). Игольчатые кристаллы красно-желтого цвета. Т_пл= 151-152^oC.

Найдено, %: C 77,10; H 5,65; O 17,18. C₁₈H₁₆O₃
Вычислено, %: C 77,14; H 5,71; O 17,14. М.м. 280
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1660 см^-1, 1600 см^-1.

ПМР-спектр (CDCl₃) 7,88-7,74 м.д., 7,19-6,91 м.д., 6,38-6,36 м.д., 6,05 м.д., 2,39 м.д.

Исследования биологической активности проводились в лаборатории фармакологического скрининга при кафедре органической химии ПГФА. Опыты проведены на бодрствующих крысах линии Вистар массой 250-280 г. Предварительно под нембуталовым наркозом животным вживляли полиэтиленовые катетеры: в брюшную аорту через бедренную артерию для регистрации системного артериального давления и частоты сердечных сокращений; в левый желудочек для регистрации индексов сердца; в брюшную полость для введения изучаемых веществ. Периферические концы катетеров подкожно выводили на холку животного и там закреплялись. Эксперименты начинали через 24-48 часов после операции, когда крысы находились в бодрствующем состоянии. Регистрацию показателей системной гемодинамики и индексов сердца проводили с использованием одноразовых датчиков СП-01(США) и компьютерной программы "Bioshell". Одновременно проводились серии опытов (в каждой серии по 6 животных) с введением веществ в дозе 10 мг/кг массы тела внутрибрюшинно, предварительно растворив в 1 мл физиологического раствора с использованием 1-2 капель твина. Результаты опытов обрабатывались статистически с использованием компьютерной программы "Solo". Различия считались достоверными при P<0,05. В стандартной серии экспериментов вводили гипотензивный официнальный препарат дибазол в дозе 10 мг/кг массы тела животного. Суммарные результаты опытов представлены в таблице.

Приведенные данные свидетельствуют, что соединение III по гипотензивному, антиаритмическому и антиангинальному эффектам существенно не отличается от препарата сравнения. Соединения II и V на 60 минуте наблюдения, а соединения VII, VIII -на протяжении всех 60 минут достоверно отличаются по гипотензивному эффекту от препарата дибазол. Соединения II и VI на 60 минуте наблюдения, а соединения I, IV, V, VII и VIII -на протяжении всех 60 минут обладают достоверно значимым отрицательным хронотропным эффектом и этот эффект статистически больше, чем у препарата дибазол. Вещества I, II, VI на 60 минуте наблюдения, а соединения IV, V, VII и VIII -на протяжении всех 60 минут проявляют отрицательный инотропный эффект, превышающий таковой у препарата дибазол.

Результаты проведенных исследований показывают, что предлагаемый метод синтеза замещенных 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3- оксобутил)- бензофуранов является препаративным. Заявляемые соединения I, II, IV-VIII обладают выраженными антиангинальным и антиаритмическим свойствами, а соединения II, V, VII, VIII - и гипотензивным действием. Это свидетельствует с целесообразности дальнейших исследований данных веществ с целью создания эффективного лекарственного препарата.

ЛИТЕРАТУРА:
1. Бутин А. В., Крапивин Г. Д., Заводник В. Е. и др. -ХГС., 5, 616-626 (1993).

2. Машковский М. Д., Лекарственные средства. - Кишинев: Картя Молдовеняскэ, 1989 т. 1, 544 с.

3. Гутнов А.В., Абаев В.Т., Бутин А.В. и др. -ХГС, 2, 162-168 (1996).

Изобретение относится к способу получения производных 3-(5-метилфур-2-ил)-бензофурана, обладающих гипотензивной, антиангинальной и антиаритмической активностями. Технический результат заключается в повышении селективность процесса и его упрощении. 1 табл.

Способ получения замещенных 3-(5-метилфур-2-ил)-бензофуранов общей формулы

где 1. R = NO₂, R₁ = H; II. R = Br, R₁ = H; III. R = Сl, R₁ = H; IV. R = R₁ = J; V. R₂ = NO₂; VI. R₂ = Br; VII. R₂ = Cl; VIII. R₂ = CH₃,
обладающих гипотензивной, антиангинальной и антиаритмической активностями, заключающийся в том, что замещенный салициловый альдегид конденсируют с сильваном в среде НСl С₂H₅ОН и получившийся соответствующий 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)-бензофуран подвергают дегидрированию с выходом 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3 оксобутенил)-бензофурана.