Способ получения производных фуробензоксазола Советский патент 1989 года по МПК C07D491/04 A61K31/343 A61K31/381 A61K31/423 A61P7/10 A61P9/02 C07D409/04 C07D413/04 C07D498/04 C07D261/00 C07D333/00 C07D409/04 C07D261/00 C07D307/00 C07D498/04 

Изобретение относится к способу получения новых производных фуро- бензоксатола, обладающих гипотонической, урикозурной и мочегонной активностью.

Цель изобретения - получение новых произнодных фуробензоксазола, об- ладаюршх ценными биологически активными сройствлми с минимальныг: побочным эффектом

П р и м е р 1 Смесь из 5-бензо- ;i 7-4, 7-,чих ri.in-2 , 3-дигидрпбр1тзо (Ь)

фуран-2-карбоновой кислоты (2,5 г), оксиламингидрохлорида (5,2 г) и пиридина (50 мл) перемешивают в течение 18 ч при 90-100 С После охлаждения смесь подкисляют НС1 и экстрагируют этиловым эфиром.. Последний отгоняют и остаточную воду удаляют азе- отропной дистилляцией при помощи бензола, в результате чего получают 2,6 г 4 , 7-дихлор-2,4-дигидро-5-(ot-oK- сииминобензил) бензо (Ь) фуран-2-кар- бонопой кислоты. Это соединение

см

(2,6 г) растворяют в 20 мл водного диметилформамица и в охлажденный льдом раствор при перемешивании небольшими порциями добавляют 0,9 г 6f %-Horo гидрида натрия. После продолжающегося в течение 7 ч перемешивания при комнатной температуре смесь оставляют отстаиваться в течение ночи. После добавления воды смесь под- кисляют НС1 и экстрагируют этиловым эфиром с Слой этилового эфира промывают водой и высушивают. После отгонки растворителя остаток рекристалли- зуют ацетонитрил-бензолом и получают 0,9 г 5-хлор-7,8-дигидро-З-фенилфу- po-(2,3-g) 1,2-бензилоксазол-7-кар- боновой кислоты. Т,пл. 221-22 4 Сс Масс-спектр м/е 315.

Приме р2. 4 г 4,7-дихлор-2,3дигидро-5-(2-метилбензоил)бензо(Ь) фуран-2-карбоновой кислоты обрабатывают аналогично примеру 1 и получают 1 г 5-хлор-7,8-дигидро-З-(2-метилфе- нил)фуро (2,3-g) 1 ,2-бензизоксазол-7карбоновой кислоты, ТсПЛо 1 92-1 95 с (рекристаллизованной из ацетонит- рил-воды). Это соединение характеризуется масс-спектром, имеющим молекулярный пик при м/е 329,П р и м е р 3. Используя в качестве исходного материала 1,6 г 4,7-ди- хлор-2,3-дигидро-5- (2-ч-еноил)бензо(Ь) фуран-2-карбоновой кислоты, повторяют операции, описанные в примере 1, и получают 0,4 г 5-хлор-7,8-дигидро- 3-(2-тиенил)фуро (2,3-g) ,2-бензизок сазол-7-карбоновой кислоты. .249- (с разложением; рекристаллизо- рпна из ацетонводы). Это соединение характеризуется масс-спектром, имеющим молекулярный ионный пик при м/е 321.

П р и м е р 4. Смесь из 4,7-ди- хлор-2,З-дигидро-5-(4-фторбензоил) бензо(Ь)фуран-2-карбоновой кислоты (12,4 г}, оксиламингидрохлор1 да (20,6 г) и пиридина (120 мл) подвергают дефлегмации в течение 5,5 ч.После отгонки растворителя в смесь до- бавляют воду, затем эту смесь ноцкис- ляют соляной киспотой и экстрагируют этиловым эфиром. (1чой этилового эфира промывают водой и высушивают, Путем отгонки растворителя получают 12,8 г 4,7-дихлор-2,3-дигидро-5-(4- фто р-о/-оксиимибеи зол) бензо (Ь)фуран- 2-карбоновой кислоты. Это соединение растворяют .(17. ,8 г) в 150 мл безводного диметилформамида и в охлажденный льдом раствор по частям при пе- ремеш1 ван11и добавляют 4,8 г 60%-но- го гидрида натрия. После продолжающегося в течслие 6 ч перемешивания при комнатной температуре смесь оставляют отстаиваться на всю ночь. В эту смесь добавляют воду, затем подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром. Этот слой этилового эфира промывают водой и сутаат„ После отгонки растворителя ре1и-таллизуют из смеси ацетон - во- Дс, остаток и получают 4., 4 г 5-хлор- 7,8-дигидро-3-(4-фторфенил)фуро(2,3- g) 1 , 2-бензизоксазол-7-карбо 1овой кис лотЫ) т.пл. 215-21В с. Это соединение характеризуется масс-спектром, имеющим молекулярный ионный пик при м/е ЗЗЗо

Вычислено,%: С 57,59; И 2,72; N 4,20о

Cj HgClFNO

Найдено,%: С 57,53; П 2,79; N 4,04.

Приме р 5. Смесь 4,7-дихлор- 2,З-дигидро-5-(З-фторбензоил)бензо(Ь фуран-2-карбоновой кислоты (12,2 г), оксиламингидрохлорида (24,4 г) и пиридина (120 мл) подвергают дефлегмации в течение 10 ч. После отгонки растворителя в смесь добавляют воду, затем эту смесь подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром. Слой этилового эфира промывают водой и сушаТо Путем отгонки растворителя получают 13,5 г 4,7-дихлор2, З-дигидро-5-(3-фтор-о/-оксииминобен чил)бен эо (Ь)фуран-2-карбоновой кислоты. Это соединение (13,5 г) растворяют в безводном диметилформамиде (140 мл) и в охлажденный льдом раствор небольшими порциями при перемешивании добавляют 4,4 г 60%-ного гидрида натрия. После перемешивания в течение 8 ч при комнатной температуре в смесь добавляют воду, затем смесь подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром. Этот слой этилового эфира промывают водой и сушат. После отгонки растворителя остаток рекристаллизуют из смеси ацетон - вода и получают 2,3 г 5-хлор-7,8-дигидро-З-(З-фторфеиил)фу ро (2,3-g)I,2-бензизоксазол-7-карбо- новой кислоты„ ТоПЛо 209-210 С. Это соединение характеризуется масс-спск

тром, имеющим молекулярный ионный пик при м/е 333.

Вычислено,%: С 57,59; Н 2,72; N 4,20.

C,bHgClFNG :

Найдено, %: С, 57,48; Н 2,72; N 4,00,

П р и м е р 6. Смесь из 5-(4-хлор бенэоил-4,7-дихлор-2,3-дигидробензо (Ь)фурап-2-карбоновой кислоты (10,8г оксиламингидрохлорида (20,7 г) и пиридина (100 мл) подвергают дефлегмации в 1ечение 13ч, После отгонки растворителя в смесь добавляют воду затем эту смесь подкисляют при помощи соляной кислоты и экстрагируют этиловым эфиром, Слой этилового эфира промывают водой и сушат. Путем отгонки растворителя получают 11,0 г 5-(4-хлор- о -оксииминобензоил)4, 7- дихлор-2,3-дигидробензо(Ь)фурлн-2- карбоновой КИСЛОТЫ;, Это соединение (11 г) растворяют в безводном диме- тилформамиде (140 мл) и в охлажденный льдом раствор при перемешивании небольшими порциями добавляют 4,0 г 60%-ного гидрида натрия. После постоянного перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре смесь оставляют отстаиваться в течение ночи, В данную смесь добавляют воду, затем ее подкисляют НС1 и экстрагируют этиловым эфиром. Этот слой этилового эфира промывают водой и сушат. После отгонки растворителя остаток рекрис- таллизуют из ацетонводы и получают 6,5 г 5-хлор-З-(4-хлорфенил)-7,8-ди- гидрофуро (2,3-g) 1,2-бензизоксазол- 7-карбоновой кислоты, т.нл 240-243 С (с разложением). Это соединение характеризуется масс-спектром, имеющим молекулярный ионный пик при м/е 349

Вычислено,%: С 54,88; Н 2,59; N 4,00„

С НдСХгНО

Найдено,%: С 55,05; h 2,69; N 3,82.

Пример 7. Смесь 5-(3-хлор- бензоил)-4,7-дихлор-2,3-дигидробензо (Ь)фуран-2-карбоновой кислоты (11,5 г), оксиламингидрохлорида (21,5 г) и пиридина (110 мл) подвергают дефлегмации в течение 14 ч. После отгонки растворителя в смесь добавляют воду, а затем эту смесь подкисляют НС1 и экстрагируют этиловым эфиром. Слой этилового эфира промывают водой и сушат , Путем отгонки

20

25

- Q ) 4983916

растворителя получают 12 г 5-(3-хло1 с( -оксииминобензил)-4 , 7-дихлор-2 , 3-дигидробензо (Ь)фуран-2-карбопоЕой кислоты. Это соединение (12 г) растворяют в безводном диметил(1юрмамиде (150 мл) и в охлажденный льдом раствор при перемешивании небольшими порциями добавляют 3,9 г 60%-ного гидрида Натрия 3 После перемешивания в течение 8 ч при комнатной температуре смесь оставляют для отстаивания в течение ночи. После добавления воды смесь подкисляют НС1 и экстрагиру- 15 ют этилопь м эфиром Слой этилового эфира промывают водой и сушат После отгонки растворителя остаток ре- кристаллизуют из смеси ацетон - вода и получают 5,6 г 5-хлор-З-(3-хлорфе- нил)-7,8-дигидрофуро(2,3-g)-1,-бен- зизоксазол-7-карбоновой кислоты, т,пл,168-169°С. Это соединение характеризуется масс-спектром, имеющим молекулярный ионный пик при м/е 349. Вычислено,%: С 54,88; Н 2,59;

N 4,00,

C,H3CltN04

Найдено,%: С 54,73; П 2,62; N 3,91,

Пример8, 4 г 5-х.:ор-7,8-ди- гидро-3-фенилфуро(2,3-g)1,2-бензизок- сазол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 3, смешивают с концентрированной серной кислотой (2 г) и безводным этанолом (50 мл), полученную в результате смесь подвергают дефлегмации в течение 1 ч. После отгонки этанола в остаток добавляют воду, а затем экстрагируют этиловым спиртом. Слой этилового эфира вают водой и сущат. После отгонки растворителя остаток рекристаллизуют из смеси этиловый эфир - .гексан и получают 3,1 г этилового 5-хлор-7,8- дигидро-3-феНилфуро (2,3-g)1,2-бен- зизоксазол-7-карбоксилата, ТоПЛо123- 125°С, Это соединение характеризуется масс-спектром, имеющим молекулярный ионный пик при м/е 343,

Вычислено,%: С 62,89; Н 4,11; N 4,07.

C,,H,C1N04

Найдено,%: С 62,92; Н 4,10; N 4,11,

Приме р 9, Добавляют 1 М спир- товый раствор гидроокиси калия (60мл к 4 , 7-дихлор-2,4-ДИГИДРО-5- (с|(-гкдрок- сииминобензил)бент() (Ь)фуран-2-карбо- новой кислоте (5 г), смесь кипятят с

обратным холодильником на водяной бане н течение 3 ч После охлаждения к реакционной смеси добавляют 2NHC1 , выпавшие в осадок твердые Bi utecTBa собирают фильтрацией. Твердые Вещества промывают водой, сушат и перекристаллиэовывают из смеси ац онитрил - бензол и получают 1,5 г -хлор-7.8-дигидро-3-фенилфуро(2,31,2-бензичоксазол-7-карбоновой кислоты, Тс,пл, 221-224 с, масс-спектр м/е 315,

Пример 10-18. Аналогично получают следующие соединения:

7,8-Дигидро-З-фенилфуро (2,3-g) 1 ,2-бензизоксазол-7 -карбоновую кислоту (2,5 г),т,пл„219-220 с, масс- спектр м/е 281,

5-Хлор-7,8-дигидро-З-фенилфуро (2,3-g) 1,2-бензизоксазол-7-карбоно- ную кислоту., т,пл 1,221-224 С, масс- спектр м/е 315,

5-Вром-7,8-дигидро-З-фенилфуро (2,3-g) 1,2-бензизоксазол-7-карбоно- вую кислоту, т.пл-. 241,5-243 С (с разложо 5.

Вычислено,%: С 53,36; Н 2,80; N 3,89,

C,tH,Br N0

Найдено,%: С 53,66; Н 2,89; N 3,73,

7,8-Дигидро-5-метил-3-фенилфуро (2,3-g) 1,2-бензизоксазол-7-карбо- новой кислоты (т,пл. 210-213 С)„ Эт соединение характеризуется масс-спетром, имеющим молекулярный ионный mm при м/е 295„

5-Х лор-7,8-дигидро-3- (2-фторфе- нил)фуро (2,3-g) 1 ,2-бензизоксазолкарбоновой кислоты, т,пл, 199-200 С Это соединение характеризуется масс спектром, имеющим молекулярный ионный пик при м/е 333,

Вычислено,%: С 57,59; Н 2,72; N 4,20о

Ci HgClF

Найдено,%: С 57,50; Н 2,77; N 4,40,

5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-7,8-дигид poфypo(2,3-g) 1,2-бензизоксазол-7- карбоновой кислоты, т,пл.220-221,5 Это соединение характеризуется масс спектром, имеющим молекулярный ионный пик при м/е 349,

Вычислено,%: С 54,88; Н 2,59; N 4,00,

5

0

5

0

5

0

5

0

5

Найдено,%: С 54,86; Н 2,66; N 4,01,

5-Хлор-З-(2,6-дифторфенил)-7,8-ди- гидрофуро(2,3-g)1,2-бензизоксазол-7- карбоновой кислоты, т,пл, 239,5-24l C, Это соединение характеризуется масс- спектром, имеющим молекулярный ионный пик при м/е 351 о

Вычислено,%: С 54,64; Н 2,29; N 3,98.

C HjClFNO

Найдено,Z: С 54,77; Н 2,29; N 98,

4-Хлор-7,8-дигидро-3-(2-фторфе- нил)фуро (2,3-g)-l,2- бензизоксазол- 7-метанола, т„пл„ 109,5-11l C, Это соединение характеризуется масс-спектром, имеющим молекулярный ионный пик при м/е 319,

Вычислено,%: С 60,11; Н 3,47: N 4,38,

С Н , CIFNO

Найдено,%: С 59,96; Н 3,37; N 4,31,

4-Хлор-7,8-дигидро-З-(2-фтор- фенш1)фуро (2,3-g) I,2-бензиэокса- зол-7-карбоновой кислоты, т„пл, 191- 193 С, Это соединение характеризуется масс-спектром, имеющим молекулярный ионный пик при м/е 333,

Вычислено,%: С 57,59; Н 2,72; N 4,20,

С,НзС1ГЫ04

Найдено,%: С 57,75; Н 2,65; N 4,15,

Производные формулы (I) имеют гипотоническую, урикозурную (uricoso- ric) и мочегонную активность и, следовательно, они полезны для лечения гиперурикемии, отеков и гипертонии.

Известные мочегонные средства, имеющие урикозурную активность,аналогично соединениям формулы (I) является феноксиуксусными кислотами, типичным представителем которых служит тиениловая кислота.

Обычные мочегонные гипотонические агенты широко используются как лекарства первой помощи при лечении гипертензии, но они могут вызвать с большой долей вероятности в качестве побочного эффекта гиперури- кемию Более того, гипертензия часто усложняется гиперурикемией и считается, что многие случаи гиперурикемии вызываются нарушениями в выделении мочевой кислоты

9

Тиенилоная кнслотп, потенцилльное мочегонное средство, имеющее урик , - зурную активность, но продажа или разработка этого соединения в большинстве стран при()становЛ(;на из-за высокой веройiяости появления побочного эффекта, такого кик нарушение работы печени.

Соединения формулы (I) имеют как урикозурную, так и мочегонную активность и оказывают минимальные побочные эффекты на печень

Мочегонную и урикозурную активности соединения формулы (I) подтвердили при помощи следующих испытаний .

Методика эксперимента.

Семинедельные крысы Wistar-Ima- nichi, которые голодали в течение 24 ч, были разделены на две группы из четырех или пяти особей, так что животные каждой группы должны были выделять почти одинаковое количество мочи. После вынужденного мочеиспускания крысам перорально ввели испытуемые соединения, которые были суспендированы в физиолог ическом растворе хлористого натрия, содержап1ем 3% аравийской камеди, в дозированном объеме 25 мл на 1 кг живого веса.Предлагаемые соединения обычно вводились в количестве 10 мг/кг. Контрольным крысам давали только физиологический раствор хлористого натрия, содержащего 3% аравийской камеди. Животные размещались в индивидуальньгх металлических клетках и моча, выделенная каждым животным, собиралась в течение 6-24 ч после введения испытуемых соединений или физиологического раствора хлористого натрия после полного голодания 3 Объем мочи непосредственно считывался по измерительному цилиндру после принудительного мочеиспускания в него и вычислялось количество мочи на кг веса животного. Количество мочевой кислоты, выделенной в моче, определялось при помощи способа уриказа-катапиза. Данные испытаний представлены в табл.I.

При сравнении активности экстрек- ции мочевой кислоты соединений формулы (I) с тиениловой кислотой отмечалось, что первое соединение проявляло активность в дозе, меньшей дозы другого соединения (IV),

98391 О

Данные испытаний приведены в таОЛ;2 (экстракция мочевой киглоты;, Результаты эксперимента Как следует из табл.1, ссединения формулы (I) проявляют значительные уровни мочегонной и урикозурной активностей, которые, как было установлено, являются пролонх ированными и 10 зависящими от дозы. Номера соединений, приведенные в данной табл,, связаны примерами, которые описаны вьппе.

Соединения формулы (I) относятся 15 к категории малотоксичных. Например LD 0 5-хлор-7,8-дигидро-3-фенилфуро (2,3-g) I,2-бензизоксазол-7-карбоно- вой кислоты (мышь, оральное применение) имеет токсичность 1,1 г/кг. Под- 20 тверждено, что все другие соединения формулы (I) обладают такой же низкой токсичностью. Формула изобретения

1„ Способ получения производных 25 фуробензоксазола общей формулы (I)

Ri .

СООКз

где R - водород или галоген;

R - галоген;

Кэ водород или Су-Сд-алжил;

X - сера или -СН СН-группа, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II)

40 1

где R, и R имеют указанные значения; Y - галоген,

подвергают циклизации действием основания в среде инертного органического растворителя при температуре 0°С температура кипения растворителя с обратным холодильником - и выделяют

целевой продукт общей формулы (I), где R - водород,или этерифицируют его и выделяют целевой продукт общей формулы (I), где Кз- С,-С -алкил. 2. Способ поп.1,отличаюЩ и и с я тем, что в качестве основания используют г идрид щелочного металла.

rt Я S

t;

Ю

П) H

13

1498391I i

Таблица 2

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению производных фуробензоксазола формулы 1 @ где R₁-H или галоген

R₂- галоген

R₃-H или C_1-3 - алкил

X-S или CH=CH-группа, которые обладают гипотонической, урикозурной и мочегонной активностью. Цель изобретения - выявление новых соединений указанного класса, обладающих биологически активными свойствами с минимальным побочным эффектом. Получение целевых соединений ведут циклизацией 4,7-дигалоид-2,4-дигидро-5-(α-оксииминобензил) бензо(в)-фуран-2-карбоновой кислоты или 4,7-дигалоид-2,3-дигидро-5-(2-теноил)бензо(в)-фуран-2-карбоновой кислоты действием основания в среде инертного органического растворителя при температуре 0°С - температура кипения растворителя с обратным холодильником. Выделяют целевой продукт формулы 1, где R₃-H, или этерифицируют его и выделяют целевой продукт формулы 1, где R₃-C_1-3-алкил. LD₅₀=1,1 г/кг. 1 з.п. ф-лы. 2 табл.

Контрольная группа Тиениловая кислота (IV) Контрольная группа Соединение II

Составитель И о Дьяченко Редактор М.Петрова Техред М.Дидык Корректор М.Пежо

Заказ 4463/58

Тираж 352

ВН1МПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

3,032 t О,162 10,29t 0,58

3,226

9,51t 0,88

3,113tO,119 10,27tO,38 2,35710,129 12,7810,61

Подписное