Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, обладающим биологической активностью, более конкретно к производным 5,6-дигидропирона и фармацевтической композиции на их основе.
В международной заявке N WO 89/07939 раскрываются производные кумарина, пригодные в качестве ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧа, обладающие потенциальной антивирусной активностью. Возможна и антибактериальная активность.
Задачей изобретения является расширение арсенала гетероциклических соединений, обладающих биологической активностью, в частности антибактериальной и антивирусной активностью.
Данная задача решается предлагаемыми производными 5,6- дигидропирона общей формулы I
где X - группа формулы OR4, где R4 означает водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода или бензил,
Y - кислород или группа NR4, где R4 имеет вышеуказанное значение,
R1 - группа формулы [CH2]n1-[W1]n2-[Ar]n2-R5, где R5 имеет нижеуказанное значение, n1 означает число 0-3, а n2 - число 0 или 1, при этом, если радикал W1 означает гетероатом, то n1 означает целое число 1 - 4,
R2 - группа формулы [CH2]n1-[W1]n2-[Ar]n2-R5, где R5 имеет нижеуказанное значение, n1 означает число 0-3, а n2 - число 0 или 1, при этом, если радикал W1 означает гетероатом, то n1 означает целое число 1 - 4,
R1 и R2 вместе могут образовать 3-, 4-, 5- или 7-членное кольцо, незамещенное или замещенное по меньшей мере одной алкильной группой с 1-6 атомами углерода,
R3 группа формулы [CH2]n3-[W3]n4-[CH2]n5- [W4]n6-[Ar]n4-[CH2]n5- [W2] n7-R5, где n3, n4, n5, n6 и n7 независимы друг от друга и означают число 0 - 4, 0 - 1, 0 - 4, 0 - 1, 0 - 2 соответственно, a R5 имеет нижеуказанное значение,
W1, W2 и W4 независимы и означают кислород, группу OCONR5, где R5 имеет нижеуказанное значение, S(O)n7, где n7 имеет вышеуказанное значение, или CO,
W3 независимо выбран из группы соединений, из которой выбран W1, при этом, если n3 в формуле остатка R3 означает 0, то W3 означает группу -CO,
R5 независимо означает водород, остаток Ar, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный по меньшей мере одним остатком, выбранным из группы, включающей CO2R4, COR4, CON(R4)2, OR4, S(O)n7R4, N(R4)2, хлор, бром, фтор, трифторметил, остаток Ar, где R4 и n7 имеют вышеуказанные значения, или же 2 радикала R5 вместе образуют кольцо с 3-7 атомами, незамещенное или замещенное по меньшей мере одной группой формулы N(R4)2, где R4 имеет вышеуказанное значение,
Ar независимо означает фенил, нафтил, тиофенил, бензо[1,3]диоксол, пиридинил, имидазолил, пиримидинил, незамещенные или замещенные остатками, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано и трифторметил,
и их фармацевтически приемлемой солью.
В первую группу предпочтительных производных 5,6-дигидропирона входят соединения, у которых X - гидроксил, a Y - группа формулы NR4, где R4 имеет вышеуказанное значение.
Во вторую группу предпочтительных производных 5,6-дигидропирона входят X - гидроксил, Y - кислород, а W3 - CO.
В третью группу предпочтительных производных 5,6-дигидропирона входят X - гидроксил, Y - кислород, R5 - неразветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или бензил.
В четвертую группу предпочтительных производных 5,6-дигидропирона входят соединения, представляющие собой соединения, выбранные из группы, включающей
5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-3-[5-метил-1-(фенилметил)гексил] - 6-фенил-2Н-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)метил] -6-(2-фенилэтил)- 6-фенил-2Н-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-3-[(3-оксифенил)метил] -6-(2-фенилэтил)-6- фенил-2Н-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-6-(2-фенилэтил)-6-фенил-3-(2-фенил-[1,3] дитиолан- 2-ил)-2Н-пиран-2-он,
6-бутил-3-(3,5-диметилфенил)-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он.
Некоторые соединения общей формулы I способны к образованию фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, и/или фармацевтически приемлемых солей с основаниями. Все эти формы входят в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы I включают соли с нетоксичными неорганическими кислотами, такими как, например, хлористо-водородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, фтористо-водородная кислота, фосфористая кислота и т.п., а также соли с нетоксичными органическими кислотами, такими как, например, алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, замещенные фенилом алканкарбоновые кислоты, гидрокси-алканкарбоновые кислоты, алкандикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты и т.д. Таким образом, соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, вторичный фосфат, первичный фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, трифторацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и т.п. Данным изобретением также охватываются соли с аминокислотой, такие как, например, аргинат и т.п., а также глюконат и галактуронат (см., например, S. M. Berge и др., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1 - 19, 1977 г.).
Кислотно-аддитивные соли основных соединений получают в результате взаимодействия свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли стандартным приемом.
Фармацевтически приемлемые соли с основанием представляют собой соли с металлами или аминами, такими, как, например, щелочные металлы или щелочноземельные металлы или органические амины. В качестве металлов, пригодных для применения в качестве катионов, можно называть, например, натрий, калий, магний, кальций и т.п. В качестве подходящих аминов можно называть, например, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N- метилглюкамин, прокаин (см. например, S.M. Berge и др., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19, 1977 г.).
Соли кислотных соединений с основанием получают в результате взаимодействия свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли стандартным приемом.
Некоторые соединения настоящего изобретения могут иметься как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем сольватированные формы, включая гидратированные формы, проявляют такую же активность, что и несольватированные формы предлагаемых соединений. Поэтому они также охватываются настоящим изобретением.
Некоторые из предлагаемых соединений имеют один или несколько хиральных центров, каждый из которых может иметься в виде конфигурации R(D) или S(L). Настоящее изобретение включает все энантиомерные и эпимерные формы, а также их смеси.
Производные 5,6-дигидропирона вышеприведенной общей формулы I проявляют антибактериальную и антивирусную активность, благодаря чему они могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции данного назначения. Эта фармацевтическая композиция, которая, кроме активного вещества в эффективном количестве, содержит еще по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, является другим объектом изобретения.
Фармацевтическая композиция может представлять собой стандартный препарат, пригодный для оральной или парентеральной аппликации. Предлагаемые соединения можно апплицировать путем инъекции, т.е. внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно. Предлагаемые соединения также можно апплицировать путем ингаляции, например через нос. Кроме того, предлагаемые соединения можно апплицировать трансдермально. Описанные в нижеследующем препараты разного вида дозирования в качестве активного вещества могут содержать либо соединение формулы I, либо соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I.
Твердыми препаратами являются, например, порошки, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, диспергируемые гранулы. В качестве твердого носителя можно применять одно или несколько веществ, которые могут также выполнять функции разбавителя, вкусового вещества, связующего, консерванта, дезинтегрирующего таблетки вещества, или вещества для заключения активного начала.
В случае порошка носитель представляет собой тонкоизмельченное вещество, имеющееся в виде смеси с тонкоизмельченным активным началом.
Для приготовления таблеток активное начало смешивают с подходящим носителем в пригодных соотношениях, после чего смесь прессуют с получением таблеток желаемых размеров и конфигураций.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5 или 10 приблизительно до 70% активного начала. Подходящими носителями являются, например карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатина, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, низкоплавкий воск, масло какао и т.п. Под термином "препарат" понимаются также капсулы с размещенным в них активным началом, отдельно или в виде смеси с носителями, при этом материал, из которого выполнены капсулы, представляет собой носитель активного начала. Кроме того, под термином "препарат" также понимаются крахмальные капсулы и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные капсулы и лепешки представляют собой твердые препараты, пригодные для оральной дачи.
Суппозитории можно приготовлять за счет того, что низкоплавкий воск, такой как, например, смесь глицеридов жирных кислот, или масло какао сначала расплавляют и, размешивая, в получаемом расплаве гомогенно диспергируют активное начало. Получаемый гомогенный расплав вливают в формы подходящих размеров, где ему дают охлаждаться и отверждаться.
В качестве жидких препаратов можно назвать растворы, суспензии и эмульсии, например водные растворы или растворы воды и пропиленгликоля. Для парентеральной инъекции жидкие препараты представляют собой растворы в водном полиэтиленгликоле.
Пригодные для оральной аппликации водные растворы можно получать путем растворения активного начала в воде и добавления подходящих целевых добавок, таких как, например, красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, сгустители.
Пригодные для оральной аппликации водные суспензии можно получать путем диспергирования тонкоизмельченного активного начала в воде в присутствии вязкого вещества, такого как, например, естественные или синтетические смолы, резины, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие широко известные суспендирующие агенты.
В объем изобретения также входят твердые препараты, которые предназначены для переведения в жидкие препараты непосредственно перед оральной аппликацией. Такие жидкости представляют собой растворы, суспензии и эмульсии. Кроме активного начала эти препараты могут также содержать красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, буферы, естественные или синтетические подслащивающие вещества, диспергаторы, сгустители, способствующие солюбилизации агенты и т.п.
Фармацевтическая композиция предпочтительно выпускается в виде препарата, включающего дозировочные единицы, каждая из которых содержит соответствующее количество активного начала. Дозировочная единица может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит подходящее количество препарата, например упакованные таблетки, упакованные капсулы, порошки в оболочках или ампулах. Дозировочной единицей могут также являться капсула или таблетка как таковые, или же упакованное подходящее количество таблеток или капсул.
Количество активного начала в дозировочной единице может колебаться в пределах 0,1 - 100 мг, предпочтительно 0,5-100 мг, в зависимости от конкретного назначения и от эффективности активного начала. Кроме того, препарат может содержать еще другие совместимые терапевтические агенты.
При применении в качестве антагониста ретровирусной протеазы, активного начала для лечения вызванных ретровирусом, в том числе ВИЧ, инфекций или в качестве активного начала для лечения заболеваний вследствие СПИДа соединения по предлагаемому способу лечения сначала дают в дозах примерно 0,01 - 100 мг/кг в сутки. Предпочтительная суточная доза активного начала составляет примерно 0,01 - 10 мг/кг. Однако от указанных доз можно отклоняться в зависимости от состояния пациента, серьезности заболевания и апплицируемого соединения. Специалист в данной области может определять подходящую дозировку в каждом конкретном случае. Обычно поступают так, что в начале лечения дают маленькие дозы предлагаемых соединений, которые меньше оптимальной дозы. Затем дозу постепенно повышают до достижения оптимального терапевтического эффекта. При необходимости общая суточная доза может разделяться и порциями даваться в течение дня.
Общие данные по проведению синтеза производных 5,6-дигидропирона.
В нижеследующих схемах применяются следующие условные сокращения и термины:
alkyl - алкил
aryl, Ar - арил
base - основание
dianion - дианион
dilute, dil. - разбавленный
DMAP - диметиламинопиридин
DMF - диметилформамид
equiv. - экв.
LDA - диизопропиламид лития
NBS - N-бромсукцинимид
nBuLi - н-бутиллитий
Схема I иллюстрирует получение замещенного дигидропирона IV
Сложный метиловый эфир ацетоуксусной кислоты (II) последовательно обрабатывают гидридом металла, предпочтительно гидридом натрия, в тетрагидрофуране или диэтиловом эфире при температуре от -20oC до +10oC, и более сильным основанием, обычно н-бутиллитием, в среде растворителя, такого, как, например, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре от -20oC до +10oC, с получением дианиона. Реакционную смесь смешивают с замещенным альдегидом или кетоном, смеси дают реагировать в течение еще 15 минут - 24 часов, и перерабатывают с получением бета-кетолактона (дигидропирона) формулы III. Соединение III переводят в целевой пирон формулы IV путем обработки подходящим электрофилом, таким как, например, тиотозилат, алкилгалогенид и т. п. , в растворе этанола или диметилформамида, содержащем инертное основание, например триэтиламин и/или бикарбонат натрия, при температуре 25oC - 80oC.
Для вышеописанного способа, а также для других способов получения предлагаемых соединений реакционноспособные функциональные группы в исходных, промежуточных или целевых продуктах во время химических реакций можно защищать с помощью защитных групп, при этом реакционноспособные функциональные группы становятся в основном инертными в условиях реакции (см., например, Protective Groups in Organic Synthesis, 2-ое издание, T.W. Green и P.G. Wuts, издательство John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1991 г.). В качестве групп для защиты амино-группы, гидроксила и других групп, обладающих соответствующей реакционноспособностью, можно назвать, например: карбоксильные ацильные группы, такие, как, например, формил, ацетил, трифторацетил; алкоксикарбонильные группы, например, этоксикарбонил, третбутоксикарбонил, β,β,β-трихлорэтоксикарбонил, β-йодэтоксикарбонил; арилоксикарбонильные группы, например бензилоксикарбонил, параметоксибензилоксикарбонил, феноксикарбонил; триалкилсилильные группы, например триметилсилил и третбутилдиметилсилил; а также такие группы, как например тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, ортонитрофенилсульфенил, дифенилфосфинил, паратолуолсульфонил, бензил. После окончания соответствующей реакции защитные группы можно удалять известными приемами. Например, третбутоксикарбонил удаляют путем ацидолиза, тритил - путем гидрогенолиза, третбутилдиметилсилил - путем обработки ионами фтора, а β,β,β-трихлорэтоксикарбонил - путем обработки цинком.
В качестве альтернативы в схеме II иллюстрируется другой способ получения замещенного в положении 3 дигидропирона
Y - группа CH2, атом серы или кислорода;
R3 - алкил или арил, незамещенные или замещенные;
R - алкил;
Сложный эфир ацетоуксусной кислоты формулы II обрабатывают основанием, таким как, например, гидрид натрия или этилат натрия, в среде подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или спирт, при температуре от -20oC до +10oC, а получаемый при этом анион смешивают с замещенным алкилом или галоидбензилом, обычно в виде бромида или йодида, с получением сложного кетоэфира формулы VI, при этом Y означает группу CH2. В качестве альтернативы сложный эфир хлорацетоуксусной кислоты формулы V подвергают взаимодействию с тиолом, причем реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, пиперидин или пиридин, и в среде подходящего растворителя, например дихлорметана, при температуре от -10oC до +25oC. При этом получают сложный кетоэфир формулы VI, где Y означает атом серы (см. Z. Yoshida и др., Tetrahedron 26: 2987, 1970 г.). Необходимый для этого тиол получают из соответствующего фенола путем перегруппировки Ньюманна-Кварта (см., например, Н. Kwart и Н. Omura, J. Amer. Chem. Soc. 93: 7250, 1971 г.; M.S. Newman и F. W. Hetzel, Org. Synth. Coll.: том VI: 824, 1988 г.; M.S. Newman и Н.А. Karnes, J. Org. Chem. 31:3980, 1966 г.) или же из соответствующего йодбензола путем нуклеофильной замены с использованием тиомочевины в присутствии никелевого катализатора (К. Takagi, Chem. Letters, 1307, 1985 г.).
Соответственно в результате взаимодействия соединения формулы V с алкоголятом в среде подходящего растворителя, такого как, например, бензол, диметилформамид или смесь тетрагидрофурана и гексаметилфосфорамида, при температуре от -10oC до +25oC получают сложный эфир ацетоуксусной кислоты формулы VI, где Y означает атом кислорода (см. Т. Sasaki и др., Tetrahedron 38: 85, 1982 г.). Промежуточный продукт формулы VI по способу, иллюстрированному в схеме I, переводят в дигидропирон формулы VII.
Каждый 4-окси-2Н-пиран-2-он, например, формулы IV, VII может содержать соответствующую удаляемую группу, такую как, например, галоид, ацетат, тозилат и т.д., в одном из заместителей R1 и R2. Такие удаляемые группы можно заменять первичными или вторичными аминами. Такая замена осуществляется в среде спирта, диметилформамида или диметилсульфоксида при температуре от -10oC до 125oC. Если остатки R1 и R2, содержат группу, представляющую собой производное карбоновой кислоты, то эту группу можно переводить в другую группу с получением дальнейших остатков R1 и R2, входящих в вышеуказанный перечень их значений. Такие реакции включают этерификацию и образование амина общеизвестными методами.
Производные, содержащие тиогруппу в положении 3, можно получать методом, иллюстрированным в схеме III.
Дигидропирон формулы III в течение 1-18 часов подвергают взаимодействию с подходящим агентом бромирования, таким как, например, N-бромсукцинимид, в среде подходящего растворителя, такого как, например, третбутанол.
Получаемое при этом бромсодержащее соединение формулы VIII подвергают взаимодействию с тиолом, причем реакцию обычно осуществляют в присутствии подходящего основания, такого, как, например, пиридин или пиперидин, и в среде подходящего растворителя, например, дихлорметана, при температуре от 0oC до 25oC. при этом получают целевой продукт формулы IX.
Другой способ синтеза производных, содержащих углеродный заместитель в положении 3, иллюстрируется в схеме IV.
Дигидропирон формулы III подвергают взаимодействию с подходящим хлорангидридом кислоты, и получаемый при этом продукт подвергают перегруппировке по известным методам с получением промежуточного продукта формулы X. Кетоновую группу соединения формулы XI восстанавливают до метилена с помощью подходящего восстановителя, такого как, например, цианоборгидрид натрия или водород в присутствии катализатора, при этом получают соединение формулы XII.
Получение промежуточных 5,6-дигидропиронов.
Общие данные по проведению способа.
Сложный метиловый эфир ацетоуксусной кислоты по каплям подают в суспензию гидрида натрия, промытого гексаном, в безводном тетрагидрофуране при температуре 0oC, и реакционную смесь перемешивают при температуре 0oC в течение 15 минут - 1 часа. При температуре 0oC добавляют н-бутиллитий и реакционную смесь перемешивают при температуре 0oC в течение 15 минут - 1 часа. В дианион подают альдегид или кетон в тетрагидрофуране, реакционную смесь перемешивают при температуре 0oC в течение 15 минут - 24 часов, после чего смеси в течение 15 минут - 24 часов дают нагреваться до комнатной температуры. В реакционную смесь подают воду и смесь перемешивают в течение по меньшей мере 15 минут, а максимально в течение ночи. Экстрагируют диэтиловым эфиром, и водный слой при температуре 0oC подкисляют 2 - 6н. соляной кислотой до достижения pH 1 - 2. Водный слой экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном. Органические экстракты кислотного раствора объединяют, сушат над сульфатом магния и сгущают.
Пример А
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 13,67 г сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 8,5 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 73,6 мл 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане, 10 г бензальдегида и 300 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре -78oC. Смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь сгущают и фильтруют, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 145 - 146oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,8 - 3,05 (м, 2H), 3,5 (д, 1H), 3,7 (д, 1H), 5,7 (дд, 1H), 7,3-7,5 (м, 5H).
Пример Б
(±) 5,6-Lигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-2H-пиран-2- он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 12 г сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 4,3 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 64,5 мл 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане, 10 г изо-валерофенона и 300 мл тетрагидрофурана. После добавления фенона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре -78oC, и в течение еще 2 часов при комнатной температуре. Сырую реакционную смесь подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 60:40 - 40:60. Продукте помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 123,5 - 125oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,81 (д, 3H), 0,89 (д, 3H), 1,6-1,7 (м, 1H), 1,91 (м, 2H), 2,90 (д, 1H), 2,95 (д, 1H), 3,25 (д, 1H), 3,35 (д, 1H), 7,25 - 7,45 (м, 5H).
Пример В
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-(4-метоксифенил)-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 5 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 2,0 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 25 мл 2,0 M раствора н-бутиллития в гексане, 7,0 мл 4-метоксибензальдегида и 150 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 159 - 162oC (разл.).
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,91 (дд, 2H), 3,57 (дд, 2H), 3,83 (с, 3H), 5,66 (дд, 1H), 6,93 - 6,97 (м, 2H), 7,30 - 7,34 (м, 2H).
Пример Г
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-[4-(метилтио)фенил]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 10 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 4,0 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 60 мл 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане; 18,8 мл 4-метилтиобензальдегида и 200 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 139 - 141oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,51 (с, 3H), 2,92 (дд, 2H), 3,58 (дд. 2H), 5,68 (дд, 1H), 7,27 - 7,31 (м, 4H).
Пример Д
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-(4-метилфенил)-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 10 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 3,7 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 58 мл 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане, 10,9 мл п-толуальдегида и 250 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 138 - 139oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,39 (с, 3H), 2,93 (дд, 2H), 3,58 (дд, 2H), 5,69 (дд, 1H), 7,23 - 7,31 (м, 4H).
Пример Е
(±) 6-[4-(1,1-Диметилэтил)фенил]-5,6-дигидро-4-окси- 2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 5,0 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 2,0 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 31,5 мл 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане, 9,0 г 4-(1,1- диметилэтил)бензальдегида и 100 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 164 - 165oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,33 (с, 9H), 2,94 (дд, 2H), 3,59 (дд, 2H), 5,69 (дд, 1H), 7,31 - 7,47 (м, 4H).
Пример Ж
(±) 6-(4-Хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 10 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 3,9 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 58 мл 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане, 13,5 г 4-хлорбензальдегида и 250 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 149 - 150oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,83 (дд, 1H), 2,95 (дд, 1H), 3,60 (дд, 2H), 5,67 (дд, 1H), 7,33 - 7,44 (м, 4H).
Пример З
(±) 6-(3-Хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 5,0 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 2,0 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 25 мл 2,0 M раствора н-бутиллития в гексане, 6,5 мл 3-хлорбензальдегида и 150 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 122 - 124oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,83 (дд, 1H), 2,96 (дд, 1H), 3,60 (дд, 2H), 5,68 (дц, 1H), 7,25 - 7,42 (м, 4H).
Пример И
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-[4-(фенилметокси) фенил]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 5,0 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 2,0 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 25 мл 2,0 M раствора н-бутиллития в гексане, 12,0 г 4-бензилоксибензальдегида и 150 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 165 - 166oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,91 (дд, 2H), 3,56 (дд, 2H), 5,09 (с, 2H), 5,65 (дд, 1H), 6,98 - 7,04 (м, 2H), 7,30 - 7,44 (м, 7H).
Пример Й
(±) 6-[1,1'-Бифенил]-4-ил-5,6-диидро-4-окси-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 13,0 г сложного этилового эфира ацетоуксусной кислоты, 5,3 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 60 мл 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане, 16,3 г 4-бифенилкарбоксальдегида и 300 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 150 - 152oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,97 (дд, 2H), 3,60 (дд, 2H), 5,77 (дд, 1H), 7,27 - 7,68 (м, 9H).
Пример К
(±) 6-[[(1,1'-Бифенил)-4-илокси]метил]-5,6-дигидро- 4-окси-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 4,76 г сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 1,97 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 19,5 мл 2,1 M раствора н-бутиллития в гексане, 8,7 г [[1,1'-бифенил] -4-илокси] -ацетальдегида и 200 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 60 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 152 - 154oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,83 (дд, 1H), 2,95 (дд, 1H), 3,61 (дд, 2H), 4,23 (дд, 1H), 4,38 (дд, 1H), 5,03 - 5,07 (м, 1H), 6,94 - 6,98 (м, 2H), 7,30 - 7,57 (м, 7H).
Пример Л
(±) 6-[1,1'-Бифенил]-4-ил-6-бутил-5,6-дигидро-4-окси-2H- пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 13 г сложного этилового эфира ацетоуксусной кислоты, 5,3 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 60 мл 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане, 21 г 1-[1,1'-бифенил]-4- ил-1-пентанона и 300 мл тетрагидрофурана. После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре -78oC и в течение 2 часов при комнатной температуре. Из сырой реакционной смеси получают твердое вещество, которое раз промывают дихлорметаном и дважды этилацетатом. Точка плавления продукта: 165 - 170oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,7 - 1,9 (м, 7H), 2,0 (м, 2H), 3,0 (с, 2H), 4,9 (с, 1H), 7,3-7,8 (м, 9H), 11,3 (с, 1H).
Пример М
(±)4-[2,3-Дигидро-4-окси-6-оксо-2H-пиран-2-ил]-бензонитрил.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 5,0 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 2,0 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 25 мл 2,0 M раствора н-бутиллития в гексане, 7,6 г 4-цианобензальдегида и 150 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 149 - 152oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,80 (дд, 1H), 2,99 (дд, 1H), 3,65 (дд, 2H), 5,75 (дд, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,75 (д, 2H).
Пример H
(±) 6-(4-Трифторметилфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 10 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 3,7 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 58 мл 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане, 11,5 г 4-трифторметилбензальдегида и 250 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0oC и в течение 30 минут при комнатной температуре. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 155 - 156oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,83 (дд, 1H), 2,99 (дд, 1H), 3,58 (дд, 2H), 5,76 (дд, 1H), 7,50-7,76 (м, 4H).
Пример О
(±) 6-(3,5-Дихлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 2,5 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 1,0 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 12,5 мл 2,0 M раствора н-бутиллития в гексане, 5,1 г 3,5- дихлорбензальдегида и 75 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 135 - 137oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,78 (дд, 1H), 2,97 (дд, 1H), 3,63 (дд, 2H), 5,64 (дд, 1H), 7,31-7,40 (м, 3H).
Пример П
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-(пентафторфенил) -2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 2,5 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 1,0 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 12,5 мл 2,0 M раствора н-бутиллития в гексане, 3,4 мл пентафторбензальдегида и 75 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 176 - 178oC.
1H-ЯМР(CDCl3): δ = 2,89 (дд, 1H), 3,15 (дд, 1H), 3,70 (дд, 2H), 6,02 (дд, 1H).
Пример Р
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-(3-метилфенил)-2H -пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 2,0 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 0,8 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 10 мл 2,0 M раствора н-бутиллития в гексане, 2,6 мл 3-метилбензальдегида и 100 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 137 - 138oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,38 (с, 3H), 2,88 (дд, 1H), 2,95 (дд, 1H), 3,57 (дд, 2H), 5,68 (дд, 1H), 7,16-7,33 (м,4H).
Пример С
(±) 6-(2-Хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 2,5 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 1,0 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 12,5 мл 2,0 M раствора н-бутиллития в гексане, 3,3 мл 2-хлорбензальдегида и 75 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0oC, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 124 - 125oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,63 (дд, 1H), 3,10 (дд, 1H), 3,68 (дд, 2H), 6,07 (дд, 1H), 7,3 - 7,65 (м, 4H).
Пример Т
(±) 6-Бутил-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 2,7 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 1,1 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 12,5 мл 2,0 M раствора н-бутиллития в гексане, 5,1 мл валерофенона и 125 мл тетрагидрофурана. После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0oC, после чего смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 124 - 126oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,85 (т, 3H), 1,28 (м, 4H), 1,97 (м, 2H), 2,90 (дд, 2H), 3,30 (дд, 2H), 7,28 - 7,42 (м, 5H).
Пример У
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-фенил-6-пропил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 5 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 5,5 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 5,5 ммоль 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане, 5,5 ммоль бутирофенона и 14 мл тетрагидрофурана. После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 90 минут при температуре 0oC. Реакционную смесь подают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, сгущают, и остаток подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 8:2. Получаемый при этом альдоль перемешивают в 100 мл 0,1н. раствора гидроокиси натрия в течение 3,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь перерабатывают как описано в способе 1. Получаемый при этом продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 131,5 - 132oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,88 (т, 3H), 1,1-1,4 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 2,90 (д, 1H), 2,92 (д, 1H), 3,25 (д, 1H), 3,35 (д, 1H), 7,2 - 7,4 (м, 5H).
Пример Ф
(±) 5,6-Дигидро-6-пентил-6-фенил-2H-пиран -2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 10 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 11 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 10,5 ммоль 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане, 10 ммоль гексанфенона и 28 мл тетрагидрофурана. При сгущении реакционной смеси выпадает твердое вещество, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок и фильтруют. Точка плавления продукта: 123 - 124oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,83 (т, 3H), 1,1-1,4 (м, 6H), 1,9 - 2,0 (м, 2H), 2,90 (д, 1H), 2,92 (д, 1H), 3,25 (д, 1H), 3,35 (д, 1H), 7,2 - 7,5 (м, 5H).
Пример X
(±) 5,6-Дигидро-6-(3-метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 25 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25 ммоль 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане, 25 ммоль изогексанфенона и 70 мл тетрагидрофурана. При сгущении реакционной смеси выпадает твердое вещество, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок и фильтруют. Точка плавления: 134 - 136oC.
1H-ЯМР(CDCl3): δ = 0,83 (дд, 6H), 1,1-1,3 (м, 2H), 1,4-1,6 (м, 1H), 1,9-2,1 (м, 2H), 2,90 (д, 1H), 2,92 (д, 1H), 3,25 (д, 1H), 3,35 (д, 1H), 7,2 - 7,5 (м, 5H).
Пример Ц
5,6-Дигидро-6,6-дифенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 20 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 22 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 21 ммоль 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане, 20 ммоль бензофенона и 70 мл тетрагидрофурана. При сгущении реакционной смеси выпадает твердое вещество, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок и фильтруют. Точка плавления продукта: 170,5-173oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 3,18 (с, 2H), 3,4 (с, 2H), 7,3 - 7,5 (м, 10H).
Пример Ч
(±) 5,6-Дигидро-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 25 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25 ммоль 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане, 25 ммоль 3-фенилпропиофенона и 70 мл тетрагидрофурана. При сгущении реакционной смеси выпадает твердое вещество, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок и фильтруют. Точка плавления продукта: 130 - 130,55oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,2 - 2,4 (м, 2H), 2,4 - 2,6 (м, 1H), 2,6 - 2,8 (м, 1H), 2,9 (д, 1H), 3,0 (д, 1H), 3,3 (д, 1H), 3,4 (д, 1H), 7,0 - 7,5 (м, 15H).
Пример Ш
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-фенил-2(1H)-пиридинон.
Целевое соединение получают путем декарбоксилирования сложного метилового эфира 6-фенил-2-, 4-диоксопиперидин-3-карбоновой кислоты, полученного способом, описанным в источнике Ashton и др. Heterocycles 28: (2) 1015, 1989 г. , путем кипячении в ацетонитриле (как описано в источнике Toda и др., J. Antibiotics 23: (2) 173, 1980 г.). После удаления растворителя получают твердое вещество с точкой плавления 166 - 169oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,77 (дд, 1H), 2,90 (дд, 1H), 3,38 (с, 2H), 4,80 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 7,32 - 7,46 (м, 5H).
Пример Щ
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-феноксиметил-6-фенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,85 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 350 мг 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 5 мл 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане, 2,0 г 2-фенокси-1-фенил-этанона и 60 мл тетрагидрофурана. После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC, после чего смеси дают нагреваться до комнатной темпера туры и перемешивают в течение 1 часа. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 133 - 135oC.
1H-ЯМР (ДMCO-d6): δ = 3,03 (д, 1H), 3,35 (д, 1H), 4,18 (дд, 2H), 4,90 (с, 1H), 6,92 - 6,95 (м, 3H), 7,24 - 7,49 (м, 7H), 11,56 (с, 1H).
Пример Э
(±) 6-(2-Бензо[1,3] диоксол-5-ил-этил)-5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,22 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты. 90 мг 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 1 мл 2,1 M раствора н-бутиллития в гексане, 500 мг 3-(3,4-метилендиоксифенил)пропиофенона и 15 мл тетрагидрофурана. После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC, после чего смеси дают нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 112-114oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,20 - 2,28 (м, 2H), 2,37 - 2,44 (м, 1H), 2,61 - 2,69 (м, 1H), 2,95 (дд, 2H), 3,32 (дд, 2 H), 5,90 (с, 2H), 6,52 - 6,70 (м, 3H), 7,33 - 7,44 (м, 5H).
Пример Ю
(±) 6-[2-(3,4-Дихлорфенил)-этил]-5,6-дигидро -4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1,7 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 630 мг 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 9,85 мл 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане, 4,0 г 3-(3,4- дихлорфенил)пропиофенона и 150 мл тетрагидрофурана. После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC, после чего смеси дают нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 145 - 147oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,18 - 2,35 (м, 2H), 2,39 - 2,50 (м, 1H), 2,68 - 2,80 (м, 1H), 2,96 (дд, 2H), 3,36 (дд, 2H), 6,90 - 7,50 (м, 8H).
Пример Я
(±) 6-[2-(4-Фторфенил)-этил]-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2H- пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 3,1 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 1,2 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 18 мл 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане, 6,0 г 3-(4- фторфенил)пропиофенона и 200 мл тетрагидрофурана. После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC, после чего смеси дают нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 155 - 157oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,23 - 2,29 (м, 2H), 2,42 - 2,52 (м, 1H), 2,67 - 2,78 (м, 1H), 2,97 (дд, 2H), 3,35 (дд, 2H), 7,34 - 7,47 (м, 5H), 6,91 - 7,07 (м, 4H).
Пример A1
(±) 5,6-Дигидро-6-гексил-4-окси-6-фенил-2H -пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 25 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25 ммоль 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане, 25 ммоль гептанфенона и 70 мл тетрагидрофурана. При сгущении реакционной смеси выпадает твердое вещество, которое с применением диэтилового эфира растирают в порошок и фильтруют. Точка плавления продукта: 119 - 120,5oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,84 (т, 3H), 1,1-1,4 (м, 8H), 1,9-2,0 (м, 2H), 2,89 (д, 1H), 2,93 (д, 1H), 3,24 (д, 1H), 3,35 (д, 1H), 7,2 - 7,5 (м, 5H).
Пример Б1
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-(4-метилпентил)-6-фенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 14,2 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 15,6 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 14,9 ммоль 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане, 14,2 ммоль изогептанфенона и 50 мл тетрагидрофурана. Изогептанфенон получают путем взаимодействия соответствующего хлорангидрида кислоты с хлоридом алюминия в бензоле, как описано в источнике Vogel, Practical Organic Chemistry 1978 г. , 770 - 775. При сгущении реакционной смеси выпадает твердое вещество, которое перекристаллизуют из этилацетата. Точка плавления продукта: 124 - 125oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,80 (д,д, 6H), 1,1 -1,2 (м, 2H), 1,15 - 1,40 (м, 2H), 1,4-1,5 (м, 1H), 1,9 - 2,0 (м, 2H), 2,88 (д, 1H), 2,9 (д, 1H), 3,2 (д, 1H), 3,3 (д, 1H), 7,2 - 7,5 (м, 5H).
Пример B1
(±) 6-(Циклопентилметил)-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 25 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25 ммоль 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане, 25 ммоль 2-циклопентил-1-фенил-этанона и 70 мл тетрагидрофурана. 2-циклопентил-1-фенил-этанон получают путем взаимодействия соответствующего хлорангидрида кислоты с хлоридом алюминия в бензоле, как описано в источнике Vogel, Practical Organic Chemistry 1978 г., 770 - 775. При сгущении реакционной смеси выпадает твердое вещество, которое перекристаллизуют из этилацетата. Точка плавления продукта: 158 - 160oC.
1H-ЯМР (ДMCO-d6): δ = 0,8 - 0,9 (м, 1H), 1,0 - 1,1 (м, 1H), 1,2 - 1,8 (м, 7H), 1,9-2,1 (м, 2H), 2,9 (AB, кв, 2H), 4,8 (с, 1H), 7,2-7,4 (м, 5H), 11,3 (с, 1H).
Пример Г1
(±) 3,4-Дигидро-4'-окси-спиро[нафтален-1(2H),2'- [2H]пиран]-6'(3'H)-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 25 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25 ммоль 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане, 25 ммоль α-тетралона и 70 мл тетрагидрофурана. Продукт перекристаллизуют из смеси этилацетата и диэтилового эфира. Точка плавления: 117-119oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,7 - 1,9 (м, 1H), 1,9 - 2,1 (м, 2H), 2,1 - 2,3 (м, 1H), 2,7 - 3,0 (м, 2H), 2,95 (д, 1H), 3,1 (д, 1H), 3,5 (с, 2H), 7,1 - 7,2 (м, 1H), 7,2 - 7,3 (м, 2H), 7,4 - 7,5 (м, 1H).
Пример Д1
(±) 3-(3,6-Дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2H -пиран- 2-ил)-пропановая кислота.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 25 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25 ммоль 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане в 50 мл тетрагидрофурана и 25 ммоль 3-бензоилпропионовой кислоты в виде натриевой соли в 60 мл тетрагидрофурана. 3-бензоилпропионовую кислоту в виде натриевой соли получают путем взаимодействия 25 ммоль кислоты с 26,25 ммоль гидрида натрия, промытого гексаном, в тетрагидрофуране при температуре 0oC в течение 30 минут. Сырой продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоты в соотношении 90:10:0,2. При этом получают вязкую смолу.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,1 - 2,6 (м, 4H), 2,9 (д, 1H), 3,0 (д, 1H), 3,3 (д, 1H), 3,4 (д, 1H), 7,2-7,5 (м, 5H).
Пример Е1
(±) 4-(3,6-Дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил -2H-пиран-2- ил)-масляная кислота.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 25 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25 ммоль 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане в 50 мл тетрагидрофурана и 25 ммоль 4-бензоилмасляной кислоты в виде натриевой соли в 100 мл тетрагидрофурана. 4-бензоилмасляную кислоту в виде натриевой соли получают путем взаимодействия 25 ммоль кислоты с 17,5 ммоль гидрида натрия, промытого гексаном, в тетрагидрофуране при температуре 0oC в течение 25 минут. Сырой продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоты в соотношении 99:1:0,1 - 97,5:2,5:0,1. При этом получают твердое вещество, которое перекристаллизуют из этилацетата. Точка плавления продукта: 134 - 137oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,1 - 1,2 (м, 1H), 1,4- 1,6 (м, 1H), 1,8 - 2,0 (м, 2H), 2,0 - 2,2 (м, 2H), 2,9 (AB, кв, 2H), 4,85 (с, 1H), 7,2 - 7,4 (м, 5H).
Пример Ж1
(±) 5-(3,6-Дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2H -пиран-2-ил)- пентановая кислота.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 25 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25 ммоль 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане в 50 мл тетрагидрофурана и 25 ммоль 5-бензоилпентановой кислоты в виде натриевой соли в 100 мл тетрагидрофурана. 5-бензоилпентановую кислоту в виде натриевой соли получают путем взаимодействия 25 ммоль кислоты с 27,5 ммоль гидрида натрия, промытого гексаном, в тетрагидрофуране при температуре 0oC в течение 25 минут. Сырой продукт перекристаллизуют из этилацетата. Точка плавления продукта: 136 - 140oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,8 - 1,0 (м, 1H), 1,1 - 1,3 (м, 1H), 1,3 - 1,5 (м, 2H), 1,8 - 2,0 (м, 2H), 2,1 (т, 2H), 2,9 (AB, кв, 2H), 4,85 (с, 1H), 7,2 -7,4 (м, 5H), 11,4 (шир.с, 1H), 12,0 (шир.с, 1H).
Пример З1
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-фенил-6-пиридин-4-ил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 90 ммоль сложного этилового эфира ацетоуксусной кислоты, 99 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 95 ммоль 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане в 90 ммоль 4-бензоилпиридина и 250 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой, и сырое твердое вещество промывают ледяной водой. Точка плавления продукта: 148 - 150oC.
Пример И1
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-[(метилфениламино)метил]- 6-фенил-2H-пиран-2-он.
2-(метилфениламино)-1-фенил-этанон получают путем взаимодействия 50 ммоль N-метиланилина, 50 ммоль α-бромацетофенона и 55 ммоль триэтиламина в диэтиловом эфире при комнатной температуре в течение ночи. Диэтиловый эфир упаривают, заменяют п-диоксаном, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 часов. Твердый триэтиламин в виде гидрохлорида отфильтровывают. Фильтрат сгущают и твердое вещество перекристаллизуют из этилацетата. При этом получают 2-(метилфениламино)-1-фенил-этанон в качестве твердого вещества с точкой плавления 118 - 120oC.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 6,7 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 7,3 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 7,0 ммоль 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане, 6,7 ммоль 2-(метилфениламино)-1-фенилэтанона и 40 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 7, после чего pH доводят до 3 путем добавления уксусной кислоты. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99:1, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 152 - 153oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,9 (д, 1H), 3,05 (с, 3H), 3,1 (д, 1H), 3,2 (д, 1H), 3,3 (д, 1H), 3,7 (АВ, кв, 2H), 6,7 - 6,8 (м, 3H), 7,2 - 7,3 (м, 2H), 7,3 - 7,5 (м, 5H).
Пример Й1
(±) N-Бензил-4-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2 -фенил-2H-пиран-2-ил)-N-метил-бутирамид.
Бензилметиламид 5-оксо-5-фенилпентановой кислоты получают путем кипячения 10,5 ммоль N-метилбензиламина и 10,5 ммоль 6-фенил-3,4-дигидро-пиран-2-она в толуоле в течение 1 часа. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь подают в 100 мл этилацетата и 100 мл 1н. соляной кислоты. Органические экстракты промывают 100 мл 1н. гидроокиси натрия, 100 мл воды и сушат над сульфатом магния. Сырой продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 98:2, при этом получают жидкость.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,0 - 2,2 (м, 2H), 2,5 (т, 2H), 2,93/2,96 (с/с, 3H), 3,0 - 3,2 (м, 2H), 4,5/4,6 (с/с, 2H), 7,1-7,6 (м, 8H), 7,8-8,0 (м, 2H).
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 5,6 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 6,1 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 5,9 ммоль 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане, 5,6 ммоль бензилметиламида 5-оксо-5-фенилпентановой кислоты и 25 мл тетрагидрофурана. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 98:2, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 47 - 51oC.
1H-ЯМР (ДMCO-d6): δ = 1,1-1,3 (м, 1H), 1,4-1,6 (м, 1H), 1,8- 2,0 (м, 2H), 2,2 - 2,4 (м, 2 H), 2,75/2,81 (с/с, 3H), 2,85 - 3,1 (м, 2 H), 4,4/4,5 (с/с, 2 H), 4,85/4,9 (с/с, 1H), 7,1 - 7,4 (м, 10H), 11,36/11,38 (с/с, 1H).
Общие данные по проведению способа получения реагентов.
Тиотозилат получают путем взаимодействия эквимолярных количеств галоидалкила и тиотозилата калия в абсолютном этаноле и кипячения смеси в течение 24 часов, или в диметилформамиде с перемешиванием смеси при комнатной температуре в течение 12-72 часов. Растворитель упаривают и остаток подают в этилацетат и промывают водой. В качестве альтернативы добавляют воду, и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром или этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме.
В качестве альтернативы тиотозилат получают по методу, описанному в источнике M.G. Ranasinghe и P.L. Fuchs, Syn.Comm. 18(3): 227, 1988 г.
Пример АА
Бензил-п-толуолтиосульфонат.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,05 моль бензилхлорида и 0,05 моль тиотозилата калия в 150 мл этанола. Остаток растворяют в гексане и в раствор вносят затравку в виде кристалла продукта. При этом получают 10,8 г бензил-п-толуолтиосульфоната с точкой плавления 52 - 56,5oC. Выход: 77%.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,45 (с, 3H), 4,26 (с, 2H), 7,18 - 7,30 (м, 7H), 7,74 (д, 2H).
Пример ББ
2-Фенилэтил-п-толуолтиосульфонат.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,088 ммоль фенэтилбромида, 0,088 моль тиотозилата калия и 250 мл абсолютного этанола. Получают прозрачную жидкость, которую применяют без дальнейшей очистки.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,47 (с, 3H), 2,92 (т, 2H), 3,24 (т, 2H), 7,1 - 7,4 (м, 7H), 7,84 (д, 2H).
Пример ВВ
3-Фенилпропил-п-толуолтиосульфонат.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,044 ммоль 1-бром-3-фенилпропана, 0,044 моль тиотозилата калия и 125 мл абсолютного этанола. Получают масло, которое применяют без очистки.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,95 (квинт, 2H), 2,459 (с, 3H), 2,63 (т, 2H), 2,95 (т, 2H), 7,0 - 7,4 (м, 8H), 7,7 (д, 2H).
Пример ГГ
2-Феноксиэтил-п-толуолтиосульфонат.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,025 ммоль 2-феноксиэтил-бромида, 0,025 моль тиотозилата калия и 100 мл диметилформамида. Получают твердое вещество.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,45 (с, 3H), 3,34 (т, 2H), 4,14 (т, 2H), 6,80 (д, 2H), 6,95 (т, 1H), 7,26 (т, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,82 (д, 2H).
Общие данные по проведению способа получения других промежуточных дигидропиронов.
3-бром-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-он в качестве промежуточного продукта получают путем взаимодействия эквимолярных количеств соответствующего 6-замещенного 5,6-дигидро-4-окси-2H- пиран-2-она с N-бромсукцинимидом (1,0 экв. ) в сухом т-бутаноле в темноте. Растворитель упаривают и остаток распределяют между хлороформом и водой. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и сгущают.
Пример ААА
3-Бром-5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 4,0 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2H-пиран-2- она (полученного в примере Ц) и 4,0 ммоль N-бромсукцинимида. Получают продукт в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 3,68 (с, 2H), 7,27 - 7,40 (м, 10H).
Пример БББ
(±) 3-Бром-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H- пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 2,0 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2- фенилэтил)-2H-пиран-2-она (полученного в примере Ч) и 2,0 ммоль N- бромсукцинимида.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 2,16 - 2,58 (м, 4H), 3,30 (м, 2H), 7,04 - 7,60 (м, 10H).
Пример ВВВ
(±) 3-Бром-5,6-дигидро-4-окси-(3-метилбутил)-6- фенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 2,0 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6-(3- метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-она (полученного в примере X) и 2,0 ммоль N-бромсукцинимида.
1H-ЯМР (ДMCO-d6): δ = 0,80 (м, 6H), 1,00 (м, 1H), 1,14 (м, 1H), 1,42 (м, 1H), 1,95 (м, 2H), 3,35 (м, 2H), 7,25 - 7,52 (м, 5H).
Пример ГГГ
(±) 5-[5-Бром-4-окси-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2H-пиран-2- ил]пентановая кислота.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1,4 ммоль 5-[4-окси-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2H-пиран-2-ил]пентановой кислоты (полученной в примере Ж1) и 1,4 ммоль N-бромсукцинимида.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,94 (м, 1H), 1,22- 1,40 (м, 3H), 1,92 (м, 2H), 2,13 (т, 2H), 3,28 (кв, 2H), 7,16 - 7,52 (м, 5H).
Общие данные по проведению способа получения целевых дигидропиронов общей формулы I по схеме I.
Целевое соединение получают путем подачи 5,6-дигидро-2H- пиран-2-она, абсолютного этанола, п-толуолтиосульфоната и триэтиламина в реакционный сосуд. Раствор перемешивают при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси в течение 4 часов - 1 недели. Растворитель упаривают и остаток распределяют между 1н. соляной кислотой и дихлорметаном или этилацетатом. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном или этилацетатом. Органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния.
Пример 1
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]- 2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 2,1 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-она, 10 мл абсолютного этанола, 2,3 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната и 2,3 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, после чего сгущают в вакууме. При этом получают твердое вещество, которое измельчают и суспендируют в диэтиловом эфире и этилацетате. Твердое вещество отфильтровывают, маточные растворы сгущают и подвергают флеш-хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99:1 - 97:3. Фракции объединяют, при этом получают 0,365 г целевого продукта в виде твердого вещества с точкой плавления 150 - 151,5oC. Выход: 55%.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,65 (дд, 1H), 2,78 (дд, 1H), 3,85 (д, 1H), 3,94 (д, 1H), 5,29 (дд, 1H), 7,2-7,4 (м, 11H).
Пример 2
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран- 2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 2,1 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-она, 6 мл абсолютного этанола, 2,3 ммоль 2-фенилэтил-п- толуолтиосульфоната в 6 мл абсолютного этанола и 2,3 ммоль триэтиламина в 3 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99:1 - 97:3. Выделяют вязкую пасту, которую с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. При этом получают твердое вещество с точкой плавления 98 - 99oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,8 - 3,1 (м, 6H), 5,3 (дд, 1H), 7,1- 7,7 (м, 11H).
Пример 3
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(3-фенилпропил)тио]-2H-пиран- 2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 2,63 ммоль 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-2H-пиран-2-она, 7 мл абсолютного этанола, 2,76 ммоль 3-фенилпропил-п-толуолтиосульфоната в 6 мл абсолютного этанола и 2,89 ммоль триэтиламина в 2 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Получаемый при этом продукт с помощью этилацетата растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 134 - 135oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,8 (квинт., 2H), 2,6 - 2,8 (м, 4H), 2,87 (дд, 1H), 3,01 (дд, 1H), 5,43 (дд, 1H), 7,1 - 7,5 (м, 10H), 7,81 (шир.с, 1H).
Пример 4
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-феноксиэтил)тио]-2H- пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,54 ммоль 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-2H-пиран-2-она, 7 мл абсолютного этанола, 0,57 ммоль 2-феноксиэтил-п-толуолтиосульфоната в 6 мл абсолютного этанола и 0,06 ммоль триэтиламина в 2 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Продукт подвергают флеш-хроматографии и с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 107 - 108oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 2,80 (дд, 1H), 2,9 - 3,0 (м, 2H), 3,08 (дд, 1H), 4,07 (т, 2H), 5,47 (дд, 1H), 6,9 - 7,0 (м, 3H), 7,2 - 7,5 (м, 7H).
Пример 5
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-3- [(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,61 ммоль 5,6-дигидро-4- окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 0,67 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 3 мл абсолютного этанола и 0,67 ммоль триэтиламина в 2 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99,5:0,5, при этом получают вязкое масло.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,72 (д, 3H), 0,90 (д, 3H), 1,5 - 1,7 (м, 1H), 1,81 (дд, 1H), 1,91 (дц, 1H), 2,95 (АВ, кв, 2H), 3,53 (д, 1H), 3,75 (д, 1H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,1 -7,4 (м, 8H).
Пример 6
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-3- [(2-фенилэтил)тио] -2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,61 ммоль 6-изобутил-5,6- дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 0,67 ммоль 2-фенилэтил-п-толуолтио-сульфоната в 3 мл абсолютного этанола и 0,67 ммоль триэтиламина в 2 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Продукт подвергают флеш- хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99,5:0,5, при этом получают вязкое масло.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,75 (д, 3H), 0,89 (д, 3H), 1,5-1,7 (м, 1H), 1,87 (дд, 1H), 1,95 (дд, 1H), 2,2 - 2,3 (м, 1H), 2,4 - 2,5 (м, 1H), 2,6 - 2,8 (м, 1H), 3,13 (АВ, кв, 2H), 6,90 - 6,95 (м, 2H), 7,1-7,4 (м, 8H).
Пример 7
5-(3-Хлорфенил)-2-[(2-фенилэтил)тио]-1,3-циклогександион.
5-(3-Хлорфенил)-1,3-цикогександион могут получать способом, описанным в литературе J.Med.Chem. 1992 г., 35, 19, 3429 - 3447.
В реакционный сосуд емкостью 50 мл подают 0,30 г (1,35 ммоль) 5-(3-хлорфенил)-1,3-циклогександиона в 5 мл абсолютного этанола, 0,43 г (1,48 ммоль) 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната в 3 мл абсолютного этанола и 0,16 г (1,62 ммоль) триэтиламина в 2 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 27 часов. Этанол удаляют в вакууме и остаток растворяют в 200 мл диэтилового эфира и 100 мл 1н. соляной кислоты. Водный слой дважды экстрагируют диэтиловым эфиром, взятым в количестве по 100 мл. Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния и сгущают. Остаток подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99:1, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 69 - 73oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,5 - 3,1 (м, 8H), 3,3 (м, 1H), 7,1 - 7,4 (м, 9H), 7,9 (шир.с, 1H).
Пример 8
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-(4-метоксифенил)-3- [(фенилметил)тио] -2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 300 мг 5,6-дигидро-4-окси-6- (4-метоксифенил)-2H-пиран-2-она, 500 мг бензил-п- толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5. Получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. При этом получают твердое вещество с точкой плавления 168 - 170oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,60 (дд, 1H), 2,77 (дд, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,89 (дд, 2H), 5,23 (дд, 1H), 6,89-7,33 (м, 10H).
Пример 9
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-(4-метилтиофенил)-3- [(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 480 мг 5,6-дигидро-4-окси-6- (4-метилтиофенил)-2H-пиран-2-она, 620 мг бензил-п- толуолтиосульфоната и 0,34 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, после чего продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5. Получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. При этом получают твердое вещество с точкой плавления 185 - 188oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,49 (с, 3H), 2,62 (дд, 1H), 2,75 (дд, 1H), 3,90 (дд, 2H), 5,25 (дд, 1H), 7,19-7,32 (м, 10H).
Пример 10
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-(4-метилфенил)-3- [(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 123 мг 5,6-дигидро-4-окси-6- (4-метилфенил)-2H-пиран-2-она, 170 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,90 мл триэтиламина в 3 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, после чего продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. При этом получают твердое вещество с точкой плавления 166 - 167oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,36 (с, 3H), 2,62 (дд, 1H), 2,77 (дд, 1H), 3,94 (дд, 2H), 5,25 (дд, 1H), 7,19-7,32 (м, 10H).
Пример 11
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-3- [(фенилметил)тио] -2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 445 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(1,1-диметилэтил)фенил] -2H-пиран-2-она, 550 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,3 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, после чего сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. При этом получают твердое вещество с точкой плавления 140 - 142oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,32 (с, 9H), 2,65 (дд, 1H), 2,79 (дд, 1H), 3,89 (дд, 2H), 5,27 (дд, 1H), 7,18-7,43 (м, 10H).
Пример 12
(±) 6-(4-Хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио] -2H- пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 250 мг 6-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2- она, 315 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,16 мл триэтиламина в 8 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего продукт очищают путем флеш- хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5. При этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 167 - 170oC.
1H-ЯМР(CDCl3): δ = 2,62 (дд, 1H), 2,74 (дд, 1H), 3,90 (дд, 2H), 5,21 (дд, 1H), 7,23-7,41 (м, 10H).
Пример 13
(±) 6-(3-Хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио] -2H- пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 300 мг 6-(3-хлорфенил)-5,6- дигидро-4-окси-2H-пиран-2-она, 450 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5. При этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 139 - 142oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,64 (дд, 1H), 2,73 (дд, 1H), 3,89 (дд, 2H), 5,25 (дд, 1H), 7,18-7,41 (м, 10H).
Пример 14
(±) 5,6-Дигидро-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[4- (фенилметокси)фенил]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 109 мг 5,6-дигидро-4-окси-6- [4-(фенилметокси)фенил]-2H-пиран-2-она, 114 мг 2-фенилэтил-п- толуолтиосульфоната и 0,06 мл триэтиламина в 3 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 99 - 101oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,78 (дд, 1H), 2,85 (дд, 1H), 2,92 - 3,11 (м, 4H), 5,07 (с, 2H), 5,30 (дд, 1H), 6,97 - 7,44 (м, 14H), 7,62 (с, 1H).
Пример 15
(±) 5,6-Дигидро-6-(4-метоксифенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H- пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 300 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метоксифенил)-2H-пиран- 2-она, 500 мг 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. При этом получают твердое вещество с точкой плавления 112 - 115oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,78 (дд, 1H), 2,86 (дд, 1H), 2,92 - 3,11 (м, 4H), 3,81 (с, 3H), 5,31 (дц, 1H), 6,91 - 7,35 (м, 10H).
Пример 16
(±) 5,6-Дигидро-6-(4-метилтиофенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 430 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилтиофенил)-2H- пиран-2-она, 585 мг 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната и 0,3 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 135 - 137oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,48 (с, 3H), 2,77 - 3,10 (м, 6H), 5,32 (дд, 1H), 7,16- 7,33 (м, 9H), 7,63 (с, 1H).
Пример 17
(±) 5,6-Дигидро-6-(4-метилфенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H- пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 500 мг 5,6-дигидро-4-окси-6- (4-метилфенил)-2H-пиран-2-она, 720 мг 2-фенил-этил-п-толуолтиосульфоната и 0,4 мл триэтиламина в 12 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 112 - 113oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,36 (с, 3H), 2,79 (дд, 1H), 2,84 (дд, 1H), 2,91 - 3,10 (м, 4H), 5,33 (дд, 1H), 7,16 - 7,33 (м, 9H), 7,61 (с, 1H).
Пример 18
(±) 6-[1,1'-Бифенил] -4-ил-5,6-дигидро-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H- пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 200 мг 5,6-дигидро-4-окси-6- [1,1'-бифенил] -4-ил-2H-пиран-2-она, 300 мг 2-фенилэтил-п- толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 130 - 133oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,84 - 2,89 (м, 2H), 2,96 - 3,12 (м, 4H), 5,42 (дд, 1H), 7,08-7,67 (м, 15H).
Пример 19
(±) 5,6-Дигидро-6-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-3- [(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 430 мг 5,6-дигидро-4-окси-6- [4-(1,1-диметилэтил)фенил]-2H-пиран-2-она, 560 мг 2-фенилэтил-п- толуолтиосульфоната и 0,28 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. При этом получают твердое вещество с точкой плавления 130 - 131oC.
1H-ЯМР(CDCl3): δ = 1,31 (с, 9H), 2,79-2,88 (м, 2H), 2,94-3,11 (м, 4H), 5,34 (дд, 1H), 7,16 - 7,43 (м, 9H), 7,61 (с, 1H).
Пример 20
(±) 6-(3-Хлорфенил)-5,6-дигидро-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран- 2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 300 мг 6-(3-хлорфенил)-5,6- дигидро-4-окси-2H-пиран-2-она, 500 мг 2-фенил-этил-п- толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 -95:5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 99 - 100oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,78 - 2,91 (м, 2H), 2,97 - 3,13 (м, 4H), 5,32 (дд, 1H), 7,17-7,43 (м, 9H), 7,62 (с, 1H).
Пример 21
(±) 6-[[(1,1'-Бифенил)-4-илокси]метил]-5,6- дигидро-3-[(2-фенилэтил)тио] -2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 150 мг 6-[[(1,1'-бифенил)-4-илокси]метил]-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-она, 185 мг 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 124 - 126oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,77 (дд, 1H), 2,88 (дд, 1H), 2,95 - 3,10 (м, 4H), 4,19 - 4,28 (м, 2H), 4,71 - 4,76 (м, 1H), 6,96 - 7,56 (м, 14H), 7,65 (с, 1H).
Пример 22
(±) 6-[1,1'-Бифенил] -4-ил-6-бутил-5,6-дигидро- 4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,388 ммоль 6- [1,1'-бифенил]-4-ил-6-бутил-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 0,407 ммоль 2-фенилэтил-п- толуолтиосульфоната в 3 мл абсолютного этанола и 0,426 ммоль триэтиламина в 2 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99:1, при этом получают твердое вещество, которое перекристаллизуют из смеси этилацетата и диэтилового эфира. Точка плавления продукта: 100 - 104oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,86 (т, 3H), 1,15-1,5 (м, 4H), 1,9 - 2,1 (м, 2H), 2,2-2,5 (м, 2H), 2,5 - 2,8 (м, 2H), 3,2 (АВ, кв, 2H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,1 - 7,2 (м, 3H), 7,3 - 7,7 (м, 9H).
Пример 23
(±)4-[2,3-Дигидро-4-окси-6-оксо-5-[(фенилметил)тио] -2H-пиран- 2-ил] бензо-нитрил.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 250 мг 4-[2,3-дигидро-4-окси-6-оксо-2H-пиран-2-ил] бензонитрила, 385 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 148 - 151oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,66 - 2,75 (м, 2H), 3,91 (дд, 2H), 5.33 (дд, 1H), 7,20 - 7,72 (м, 10H).
Пример 24
(±) 6-(4-Трифторметилфенил)-5,6-дигидро-4-окси- 3-[(фенилметил)тио] -2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 211 мг 6-(4-трифторметилфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-она, 273 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 183 - 186oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,65 - 2,77 (м, 2H), 3,92 (дд, 2H), 5,35 (дд, 1H), 7,19 - 7,68 (м, 10H).
Пример 25
(±) 6-(3,5-Дихлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3- [(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 250 мг 6-(3,5-дихлорфенил)- 5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-она, 320 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 147 - 149oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,61 - 2,74 (м, 2H), 3,90 (дд, 2H), 5,21 (дд, 1H), 7,18 - 7,36 (м, 9H).
Пример 26
(±) 6-(Пентафторфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3- [(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 226 мг 6-(пентафторфенил)- 5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-она, 269 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 113 - 115oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,50 (дд, 1H), 3,14 (дд, 1H), 3,90 (дд, 2H), 5,57 (дд, 1H), 7,19 - 7,365 (м, 6H).
Пример 27
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-(3-метилфенил)-3-[(2- фенилэтил)тио] -2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 300 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилфенил)-2H-пиран-2-она. 515 мг 2-Фенил-этил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 81 - 83oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,38 (с, 3H), 2,78 - 3,10 (м, 6H), 5,35 (дд, 1H), 7,17- 7,34 (м, 9H), 7,61 (с, 1H).
Пример 28
(±) 6-(2-Хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3- [(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 200 мг 6-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-она, 300 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 89 - 91oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,58 (дд, 1H), 2,80 (дд, 1H), 3,92 (дд, 2H), 5,64 (дд, 1H), 7,20-7,67 (м, 10H).
Пример 29
(±) 6-Бутил-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3- [(фенилметил)тио]- 2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 400 мг 6-бутил-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2H-пиран -2-она, 540 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,82 (т, 3H), 1,0-1,4 (м, 4H), 1,83 - 1,99 (м, 2H), 2,97 (дд, 2H), 3,63 (дд, 2H), 6,83 - 7,41 (м, 11H).
Пример 30
(±) 6-[1,1'-Бифенил]-4-ил-6-6утил-5,6-дигидро- 4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,388 ммоль 6-[1,1'-бифенил]-4-ил-6-бутил- 5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 0,407 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 3 мл абсолютного этанола и 0,426 ммоль триэтиламина в 2 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99:1, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 45 - 52oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,85 (т, 3H), 1,15-1,7 (м, 5H), 1,9-2,1 (м, 2H), 3,0 (АВ, кв, 2H), 3,5 (д, 1H), 3,7 (д, 1H), 6,8 - 6,9 (м, 2 H), 7,0 - 7,7 (м, 12 H).
Пример 31
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-6-пропил- 2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1,08 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-пропил-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,29 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного этанола и 1,51 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 75:25. При этом получают вязкое масло.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,83 (т, 3H), 1,0 - 1,2 (м, 1H), 1,3- 1,5 (м, 1H), 1,8 - 2,0 (м, 2H), 2,97 (AB, кв, 2H), 3,5 (д, 1H), 3,7 (д, 1H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,0 - 7,5 (м, 9H).
Пример 32
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-пропил- 2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1,08 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-пропил-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,29 ммоль 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного этанола и 1,51 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 60:40, при этом получают вязкое масло.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,85 (т, 3H), 1,1- 1,3 (м, 1H), 1,3 - 1,5 (м, 1H), 1,8 - 2,0 (м, 2H), 2,2 - 2,3 (м, 1H), 2,3 - 2,5 (м, 1H), 2,6 - 2,8 (м, 2H), 3,1 (AB, кв, 2H), 6,9 (д, 2H), 7,1 - 7,5 (м, 9H).
Пример 33
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-пентил-6-фенил-3- [(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,96 ммоль 5,6-дигидро-6-пентил-6-фенил-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,05 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного этанола и 1,05 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 75:25, при этом получают вязкое масло.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,81 (т, 3H), 1,0-1,4 (м, 6H), 1,8 - 2,0 (м, 2H), 2,97 (AB, кв, 2H), 3,5 (д, 1H), 3,7 (д, 1H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,0 - 7,4 (м, 9H).
Пример 34
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-пентил-6-фенил-3-[(2- фенилэтил)тио] -2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,96 ммоль 5,6-дигидро-6-пентил-6-фенил-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,05 ммоль 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного этанола и 1,05 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 70:30, при этом получают вязкое масло.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,82 (т, 3H), 1,0-1,4 (м, 6H), 1,8-2,0 (м, 2H), 2,2-2,3 (м, 1H), 2,3 - 2,5 (м, 1H), 2,6 - 2,8 (м, 2H), 3,13 (AB, кв, 2H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,1 - 7,5 (м, 9H).
Пример 35
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил- 3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,96 ммоль 5,6-дигидро-6-(3-метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,05 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного этанола и 1,15 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 80:20, при этом получают вязкое масло.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,80 (д, д, 6H), 0,9 - 1,1 (м, 1H), 1,2 - 1,3 (м, 1H), 1,3 - 1,5 (м, 1H), 1,8 - 2,0 (м, 2H), 2,97 (AB, кв, 2H), 3,5 (д, 1H), 3,7 (д, 1H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,0 - 7,4 (м, 9H).
Пример 36
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6 -фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,96 ммоль 5,6-дигидро-6-(3-метилбутил)-6 -фенил-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,05 ммоль 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного этанола и 1,05 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 80:20, при этом получают вязкое масло.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,80 (д, д, 6H), 1,0-1,15 (м, 1H), 1,2-1,3 (м, 1H), 1,4-1,5 (м, 1H), 1,9 - 2,0 (м, 2H), 2,2 - 2,3 (м, 1H), 2,3 - 2,5 (м, 1H), 2,6 - 2,8 (м, 2H), 3,15 (AB, кв, 2H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,1 - 7,5 (м, 9H).
Пример 37
5,6-Дигидро-4-окси-6,6- дифенил-3-[(фенилметил)тио]- 2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,94 ммоль 5,6-дигидро-4-окси- 6,6-дифенил-2H-пиран -2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,13 ммоль бензил-п- толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного этанола и 1,31 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 98:2, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 44 - 47,5oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 3,34 (с, 2H), 3,63 (с, 2H), 6,8-6,9 (м, 2H), 7,1-7,5 (м, 14H).
Пример 38
5,6-Дигидро-4-окси-6,6-дифенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H- пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,94 ммоль 5,6-дигидро-4-окси- 6,6-дифенил-2H -пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,13 ммоль 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного этанола и 1,31 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Получаемый при этом твердый продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 153 - 154,5oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,3 (т, 2H), 2,6 (т, 2H), 3,49 (с, 2H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,1 - 7,6 (м, 14H).
Пример 39
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)- 3-[(фенилметил)тио] -2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,85 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилэтил)-2H -пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,02 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного этанола и 1,19 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 80:20, при этом получают вязкое масло.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,1 - 2,4 (м, 3H), 2,7 - 2,8 (м, 1H), 3,0 (АВ, кв, 2H), 3,5 (д, 1H), 3,8 (д, 1H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,0 - 7,5 (м, 14H).
Пример 40
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)- 3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,85 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилэтил)-2H -пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,02 ммоль 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного этанола и 1,19 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Получаемый при этом твердый продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 56 - 58oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,2 - 2,5 (м, 5H), 2,6 - 2,8 (м, 3H), 3,2 (АВ, кв, 2H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,0-7,5 (м, 14H).
Пример 41
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-2(1H)- пиридинон.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 105 мг 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-2(1H)-пиридинона, 175 мг 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната и 0,1 мл триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 97:3, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 111 - 113oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,80 - 3,03 (м, 6H), 4,70 (т, 1H), 5,75 (с, 1H), 7,16 - 7,40 (м, 11H).
Пример 42
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-феноксиметил-6-фенил-3- [(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 200 мг 5,6-дигидро-4-окси-6- феноксиметил-6-фенил-2H- пиран-2-она, 210 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,125 мл триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 161 - 163oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 3,10 (д, 1H), 3,52 (д, 1H), 3,54 (д, 1H), 3,75 (д, 1H), 3,97 (д, 1H), 4,23 (д, 1H), 6,84 - 7,52 (м, 16H).
Пример 43
(±) 6-[2-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил)этил]-5,6- дигидро-4-окси- 6-фенил-3-[(фенилметил) тио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 165 мг 6-[2-(бензо[1,3] диоксол-5-ил)этил] -5,6- дигидро-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-она, 150 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,075 мл триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш- хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 45 - 50oC.
1H-ЯМР(CDCl3): δ = 2,08 - 2,30 (м, 3H), 2,62 - 2,71 (м, 1H), 2,98 (дд, 2H), 3,53 (д, 1H), 3,76 (д, 1H), 5,89 (с, 2H), 6,50 - 6,86 (м, 5H), 7,06 - 7,26 (м, 4H), 7,33 - 7,44 (м, 5H).
Пример 44
(±) 6-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил] -5,6- дигидро-4-окси-6- фенил-3 -[(фенилметил)тио]-2H -пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 365 мг 6-[2-(3,4- дихлорфенил)этил]-5,6-дигидро-4-окси-6 -фенил-2H-пиран-2-она, 310 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,15 мл триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 43 - 50oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ =2,07 - 2,16 (м, 1H), 2,21 - 2,28 (м, 2H), 2,71 - 2,77 (м, 1H), 2,99 (дд, 2H), 3,54 (д, 1 H), 3,78 (д, 1H), 6,84-6,91 (м, 3H), 7,10-7,45 (м, 11H).
Пример 45
(±) 6-[2-(4-Фторфенил)этил]- 5,6-дигидро-4-окси- 6-фенил-3-[(фенилметил) -тио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 312 мг 6-[2-(4-фторфенил)этил] -5,6 -дигидро-4-окси-6-фенил-2H -пиран-2-она, 310 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,15 мл триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 86 - 90oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ =2,08 - 2,35 (м, 3H), 2,70 - 2,77 (м, 1H), 2,99 (дд, 2H), 3,54 (д, 1 H), 3,77 (д, 1H), 6,85 - 7,44 (м, 15H).
Пример 46
(±) 5,6-Дигидро-6-гексил-4-окси-6-фенил-3- [(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,91 ммоль (±) 5,6-дигидро-6-гексил -4-окси-6-фенил-2H -пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,1 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола и 1,27 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99,5:0,5, при этом получают вязкую смолу.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,81 (т, 3H), 1,0-1,4 (м, 8H), 1,8- 2,0 (м, 2H), 2,97 (AB, кв, 2H), 3,5 (д, 1H), 3,7 (д, 1H), 6,8 - 6,9 (м, 2 H), 7,0 - 7,4 (м, 9H).
Пример 47
(±) 5,6-Дигидро-6-гексил-4-окси-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио] - 2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,91 ммоль (±) 5,6-дигидро-6-гексил-4-окси-6-фенил-2H- пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,09 ммоль фенэтил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола и 1,27 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99,75:0,25 - 99:1, при этом получают вязкую смолу.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,84 (т, 3H), 1,0-1,4 (м, 8H), 1,8-2,0 (м, 2H), 2,2- 2,3 (м, 1H), 2,3 - 2,5 (м, 1H), 2,6 - 2,8 (м, 2H), 3,13 (AB, кв, 2H), 6,9 (дд, 2H), 7,1 - 7,5 (м, 8H).
Пример 48
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-(4-метилпентил)-6 -фенил-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1 ммоль (±) 5,6-дигидро-4-окси- 6-(4-метилпентил)-6-фенил -2H-пиран- 2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,2 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола и 4 ммоль бикарбоната натрия в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь нагревают до температуры 50oC в течение 1,5 часов, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 99:1, при этом получают вязкую смолу.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,78 (д, 6H), 1,0-1,5 (м, 5H), 1,8-2,0 (м, 2H), 2,97 (AB, кв, 2H), 3,5 (д, 1H), 3,7 (д, 1H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,0 - 7,4 (м, 9H).
Пример 49
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-(4-метилпентил)-6- фенил-3-[(2-фенилэтил)тио] -2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1 ммоль (±) 5,6-дигидро-4- окси-6-(4-метилпентил)-6-фенил-2H -пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,2 ммоль фенэтил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола и 1,4 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при температуре 50oC в течение 2 часов. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 80:20, при этом получают вязкую смолу.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,79 (д, 6H), 1,0-1,5 (м, 5H), 1,8-2,0 (м, 2H), 2,2-2,3 (м, 1H), 2,3 - 2,5 (м, 1H), 2,6 - 2,8 (м, 2H), 3,14 (AB, кв, 2H), 6,9 (д, 2H), 7,1-7,5 (м, 8H).
Пример 50
(±) 6-Циклопентилметил-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил- 3-[(фенилметил)тио] -2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1 ммоль (±) 6-циклопентилметил-5,6- дигидро-4-окси-6-фенил-2H- пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,2 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола и 4 ммоль бикарбоната натрия в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь нагревают до температуры 120oC в течение 15 минут. Продукт очищают путем флеш-хроматографии, при этом в качестве элюента последовательно применяют смесь гексана и этилацетата в соотношении 75:25 и смесь дихлорметана и метанола в соотношении 99,5:0,5. Получают вязкую смолу.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,8 - 1,0 (м, 1H), 1,0 - 1,2 (м, 1 H), 1,3 - 1,6 (м, 5H), 1,6 - 1,8 (м, 2H), 1,97 (дд, 1H), 2,07 (дд, 1H), 2,97 (AB, кв, 2H), 3,5 (д, 1H), 3,7 (д, 1H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,0 - 7,4 (м, 9H).
Пример 51
(±) 6-Циклопентилметил-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил- 3-[(2-фенилэтил)тио] -2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1 ммоль (±) 6-циклопентилметил-5,6-дигидро -4-окси-6-фенил-2H-пиран- 2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,2 ммоль фенэтил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола и 1,4 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 75:25 - 60:40, при этом получают вязкую смолу.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,8 - 1,0 (м, 1H), 1,0-1,1 (м, 1H), 1,2-1,8 (м, 7H), 1,9 - 2,1 (м, 2H), 2,3 (т, 2H), 2,5 - 2,6 (м, 2H), 3,25 (с, 2H), 6,95 (д, 2H), 7,1 - 7,4 (м, 8H).
Пример 52
(±) 3,4-Дигидро-4'-окси-5'-[(фенилметил)тио]- спиро[нафтален-1(2H),2'-[2H]-пиран]-6'(3'H)-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1,1 ммоль (±) 3,4-дигидро-4'-окси-спиро[нафтален-1(2H),2'-[2H]пиран]- 6'(3'H)-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,3 ммоль бензил-п- толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола и 1,5 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с помощью в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 90:10 - 60:40, после чего получаемое при этом продукт с применением диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 143 - 145oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,5 - 1,8 (м, 2H), 1,8 - 2,1 (м, 2 H), 2,6 (д, 1H), 2,7 - 2,9 (м, 2H), 3,0 (дд, 1H), 3,9 (AB, кв, 2H), 7,0 - 7,2 (м, 1H), 7,2 - 7,4 (м, 7H), 7,4 - 7,5 (м, 1H).
Пример 53
(±) 3,4-Дигидро-4'-окси-5'-[(2-фенилэтил)тио] - спиро[нафтален-1(2H), 2'-[2H]-пиран]-6'(3'H)-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1,1 ммоль (±) 3,4-дигидро-4'-окси-спиро [нафтален-1(2H), 2'-[2H] пиран] -6'(3'H)-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,3 ммоль фенэтил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола и 1,5 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 98:2, при этом получают твердое вещество, которое перекристаллизуют из смеси дихлорметана и диэтилового эфира с получением твердого вещества с точкой плавления 125 - 126,5oC.
1H-ЯМР(CDCl3): δ = 1,6-1,9 (м, 1H), 1,9-2,1 (м, 1H), 2,1 - 2,3 (м,2H), 2,7 - 3,3 (м, 8H), 7,1 - 7,4 (м, 7H), 7,5 - 7,7 (м, 2H).
Пример 54
(±) 3-(3,6-Дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-[(2- фенилэтил)тио] -2H-пиран-2-ил)пропановая кислота.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,95 ммоль (±) 3-(3,6-дигидро-4-окси- 6-оксо-2-фенил-2H -пиран-2-ил)- пропановой кислоты, 5 мл абсолютного этанола, 1,1 ммоль фенэтил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола и 2,3 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Продукт подвергают флеш- хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоты в соотношении 95:5:0,05, при этом получают твердое вещество, которое перекристаллизуют из этилацетата. Точка плавления: 150,5 - 152oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,1 - 2,9 (м, 8H), 3,15 (АВ, кв, 2H), 6,9 (д, 2H), 7,1 - 7,4 (м, 8H).
Пример 55
(±) 4-(3,6-Дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-[(2- фенилэтил)тио] -2H-пиран-2-ил)масляная кислота.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1,8 ммоль (±) 4-(3,6-дигидро-4-окси- 6-оксо-2-фенил- 2H-пиран- 2-ил)-масляной кислоты, 5 мл абсолютного этанола, 2,1 ммоль фенэтил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола и 4,3 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоты в соотношении 95:5:0,05, при этом получают аморфное твердое вещество.
1H-ЯМР(CDCl3): δ = 1,4-1,6 (м, 1H), 1,6-1,8 (м, 1H), 1,9-2,1 (м, 2H), 2,2-2,4 (м, 3H), 2,4 - 2,5 (м, 1H), 2,6 - 2,8 (м, 2H), 3,15 (АВ, кв, 2H), 6,9 (д, 2H), 7,1 - 7,5 (м, 8H).
Пример 56
(±) 5-(3,6-Дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-[(2- фенилэтил)тио] -2H-пиран-2-ил)пентановая кислота.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1,8 ммоль (±) 5-(3,6-дигидро-4-окси -6-оксо-2-фенил-2H -пиран-2-ил)-пентановой кислоты, 10 мл абсолютного этанола, 2,2 ммоль фенэтил-п-толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного этанола и 4,3 ммоль триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоты в соотношении 99:1:0,05, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 113-119,5oC.
1H-ЯМР(CDCl3): δ = 0,8-1,1 (м, 1H), 1,1 -1,3 (м, 1H), 1,3-1,5 (м, 2H), 1,8-2,0 (м, 2H), 2,1 (т, 2H), 2,2 (т, 2H), 2,5 - 2,8 (м, 2H), 3,2 (АВ, кв, 2H), 6,9 (д, 2H), 7,1 - 7,4 (м, 8H), 11,5 (шир.с, 1H), 11,9 (шир.с, 1H).
Пример 57
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-пиридин- 4-ил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,47 ммоль (±) 5,6-дигидро-4-окси-6 -фенил-6-пиридин-4-ил-2H -пиран-2-она, 0,56 ммоль фенэтил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола, 2 ммоль бикарбоната натрия и 0,65 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт с помощью этилацетата растирают в порошок. Точка плавления: 203 - 205oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 2,1 (т, 2H), 2,5 (т, 2H), 3,7 (АВ, кв, 2H), 6,9 (д, 2H), 7,1 - 7,6 (м, 10H), 8,6 (д, 2H).
Пример 58
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6- [(метилфениламино)метил] -6- фенил-3-[(2-фенилэтил) тио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,55 ммоль (±) 5,6-дигидро- 4-окси-6-[(метилфениламино) метил]-6- фенил-2H -пиран-2-она, 0,61 ммоль фенэтил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола, 2,2 ммоль бикарбоната натрия и 0,61 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, и при температуре 50oC в течение еще 2 часов. Твердый продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99:1, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 48 - 57oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,2 - 2,3 (м, 1H), 2,3 - 2,5 (м, 1 H), 2,6 - 2,8 (м, 2H), 3,08 (с, 3H), 3,15 (д, 1H), 3,35 (д, 1H), 3,7 (АВ, кв, 2H), 6,7 - 6,9 (м, 3H), 7,1 - 7,6 (м, 12H).
Пример 59
(±) 4-(3,6-Дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5- [(фенилметил)тио] -2H-пиран-2-ил) бутирамид.
В реакционный сосуд емкостью 50 мл подают 0,75 ммоль (±) 4-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо -2-фенил-2H-пиран-2-ил)пропановой кислоты, 1,5 ммоль 4-метил-морфолина и 7,5 мл дихлорметана. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0oC. В смесь подают 1,5 ммоль сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 3,5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0oC в течение 2 часов. В реакционный сосуд в течение 10-15 минут подают аммиак, и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 0oC и в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь подают в этилацетат и 1н. соляную кислоту, водный слой дважды экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и сгущают. Сырую реакционную смесь подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоты в соотношении 98:2:0,05, при этом получают (±) 4-(3,6-дигидро-4-окси-6- оксо-2-фенил-2H- пиран-2-ил)бутирамид в виде твердого вещества с точкой плавления 51 - 54oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,0 - 1,2 (м, 1H), 1,3 - 1,6 (м, 1H), 1,8-2,0 (м, 4H), 2,9 (AB, кв, 2H), 4,8 (с, 1H), 6,6 (с, 1H), 7,2 (с, 1H), 7,2 - 7,5 (м, 5H), 11,4 (шир.с, 1H).
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,42 ммоль (±) 4-(3,6-дигидро-4-окси -6-оксо-2-фенил- 2H-пиран-2-ил)-бутирамида, 5 мл абсолютного этанола, 0,58 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола, 1,67 ммоль бикарбоната натрия и 0,42 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 90:10, при этом получают целевое соединение в виде твердого вещества с точкой плавления 47,5 - 53oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,0-1,3 (м, 1H), 1,3-1,6 (м, 1H), 1,7-2,1 (м, 4H), 3,1 (с, 2H), 3,5 (AB, кв, 2H), 6,7 (с, 1H), 7,0-7,5 (м, 11H), 11,4 (с, 1H).
Пример 60
(±) Амид 5-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо- 2-фенил-5-[(2- фенилэтил)тио]-2H -пиран-2-ил)пентановой кислоты.
В реакционный сосуд емкостью 50 мл подают 1,2 ммоль (±) 5-(3,6-дигидро-4- окси-6- оксо-2-фенил-2H -пиран-2-ил)пентановой кислоты, 2,4 ммоль 4-метил-морфолина и 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0oC. В смесь подают 2,4 ммоль сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 3 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0oC в течение 2 часов. В реакционный сосуд в течение 10-15 минут подают аммиак, и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 0oC. Реакционную смесь подают в этилацетат и 1н. соляную кислоту, водный слой экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и сгущают. Сырое твердое вещество с помощью дихлорметана растирают в порошок, при этом получают (±) амид 5-(3,6-дигидро-4-окси- 6-оксо-2-фенил-2H -пиран-2-ил)пентановой кислоты в виде твердого вещества с точкой плавления 173-174oC.
1H-ЯМР (ДMСО-d6): δ = 0,8-1,0 (м, 1H), 1,1-1,3 (м, 1H), 1,3-1,5 (м, 2H), 1,8-2,0 (м, 4 H), 2,9 (AB, кв, 2H), 4,8 (c, 1H), 6,6 (c, 1H), 7,2 (с, 1H), 7,2 - 7,5 (м, 5H), 11,4 (c, 1H).
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,60 ммоль (±) амида 5-(3,6-дигидро-4- окси-6-оксо-2- фенил-2H-пиран-2-ил)- пентановой кислоты, 5 мл абсолютного этанола, 0,85 ммоль фенэтил-п-толуолтиосульфоната, 2,4 ммоль бикарбоната натрия и 0,60 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 90:10, после чего продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. При этом получают твердое вещество. Температура размягчения: 100 - 105oC. Точка плавления: 120oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,9-1,1 (м, 1H), 1,1- 1,3 (м, 1H), 1,3 -1,5 (м, 2H), 1,8-2,0 (м, 4H), 2,2 (т, 2H), 2,5-2,6 (м, 2H), 3,2 (с, 2H), 6,6 (с, 1H), 6,9 (д, 2H), 7,1 -7,6 (м, 9H), 11,5 (шир. с, 1H).
Пример 61
(±) N-бензил-4-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо -2-фенил- 5-[(фенилметил)тио] -2H-пиран-2 -ил)бутирамид.
В реакционный сосуд емкостью 50 мл подают 0,75 ммоль (±) 4-(3,6-дигидро-4-окси -6-оксо-2-фенил-2H- пиран-2-ил)пропановой кислоты, 1,5 ммоль 4-метил-морфолина и 7,5 мл дихлорметана. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0oC. В смесь подают 1,5 ммоль сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 3,5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0oC в течение 2 часов. Добавляют 1,6 ммоль бензиламина в 5 мл дихлорметана, и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 0oC и в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь подают в этилацетат и 1н. соляную кислоту, водный слой дважды экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и сгущают. Сырую реакционную смесь подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99:1.
200 мг получаемого карбамата гидролизуют путем обработки 20 мл 0,1н. соляной кислоты в 4 мл п-диоксана в течение 1 часа при комнатной температуре. При этом получают (±) N-бензил-4-(3,6- дигидро-4-окси- 6-оксо-2-фенил-2H -пиран-2-ил)-бутирамид.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,33 ммоль (±) N-бензил-4- (3,6-дигидро-4-окси -6-оксо-2-фенил- 2H-пиран-2-ил)бутирамида, 5 мл абсолютного этанола, 0,47 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола, 1,33 ммоль бикарбоната натрия и 0,33 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 95:5. При этом получают целевое соединение в виде твердого вещества с точкой плавления 48 - 52oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,1 -1,3 (м, 1H), 1,4-1,6 (м, 1H), 1,8 -1,9 (м, 2H), 2,0-2,2 (м, 2H), 3,1 (с, 2H), 3,6 (AB, кв, 2H), 4,2 (д, 2H), 7,0 (м, 2H), 7,1 - 7,5 (м, 13H), 8,3 (т, 1H), 11,4 (шир. с, 1H).
Пример 62
(±) Бензиламид 5-(3,6-дигидpo-4-oкcи-6-oкco-2- фeнил-5-[(2-фeнилэтил)тиo]-2H-пиран-2-ил)пентановой кислоты.
В реакционный сосуд емкостью 50 мл подают 0,83 ммоль (±) 5-(3,6-дигидро-4- окси-6-оксо-2-фенил-2H -пиран-2-ил)пентановой кислоты, 1,65 ммоль 4-метил-морфолина и 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0oC. В смесь подают 1,65 ммоль сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0oC в течение 2 часов. Добавляют 1,7 ммоль бензиламина в 5 мл дихлорметана, и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь подают в этилацетат и 1н. соляную кислоту, водный слой дважды экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и сгущают. Сырую реакционную смесь применяют без очистки. 200 мг получаемого карбамата гидролизуют путем обработки 20 мл 0,1н. соляной кислоты в 4 мл п-диоксана в течение 8 часов при комнатной температуре. При этом получают (±) бензиламид 5-(3,6-дигидро-4-окси -6-оксо-2-фенил- 2H-пиран-2-ил)-пентановой кислоты.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,8-1,0 (м, 1H), 1,1-1,3 (м, 1 H), 1,3-1,5 (м, 2H), 1,8 - 2,0 (м, 2H), 2,0 - 2,2 (м, 2H), 2,9 (AB, кв, 2H), 4,2 (AB, кв, 2H), 4,85 (с, 1H), 7,1 -7,5 (м, 10H), 8,2 (шир.т, 1H), 11,4 (с, 1H).
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,58 ммоль (±) амида N-бензил-5-(3,6- дигидро-4-окси-6-оксо -2-фенил-2H-пиран- 2-ил)пентановой кислоты, 5 мл абсолютного этанола, 0,82 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната, 2,34 ммоль бикарбоната натрия и 0,82 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99:1. При этом получают целевое соединение в виде твердого вещества с точкой плавления 47 - 49oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,0-1,2 (м, 1H), 1,3-1,5 (м, 1H), 1,5-1,7 (м, 2H), 1,8 - 2,0 (м, 2H), 2,0 - 2,2 (м, 2H), 2,9 (AB, кв, 2H), 3,5 (д, 1H), 3,7 (д, 1H), 4,4 (м, 2H), 5,7 (шир.т, 1H), 6,8 - 6,9 (м, 2 H), 7,0 - 7,5 (м, 13H).
Пример 63
(±) N-бензил-4-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5- [(фенилметил)тио] -2H-пиран-2-ил)-N-метилбутирамид.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,66 ммоль (±) N-бензил-4-(3,6- дигидро-4-окси-6- оксо-2-фенил-2H- пиран-2-ил) -N-метилбутирамида, 0,92 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола, 2,63 ммоль бикарбоната натрия и 0,92 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь нагревают при температуре 50oC в течение 2 часов. Твердый продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99:1 - 98:2. При этом получают твердое вещество с точкой плавления 47 - 49oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,5-1,8 (м, 2H), 1,9-2,1 (м, 2H), 2,3 (АВ, кв, 2H), 2,84/2,91 (с/с, 3H), 2,98 - 3,02 (м, 2H), 3,5 (дд, 1H), 3,7 (дд, 1H), 4,46/4,55 (с/с, 2H), 6,8-6,9 (м, 2H), 7,0-7,5 (м, 13H).
Общие данные по проведению способа получения дигидропиронов по схеме IV.
Целевое соединение получают путем добавления 1,05 экв. соответствующего хлорангидрида кислоты к раствору 1,0 экв. 5,6-дигидро-2H-пиран-2-она, 1,05 экв. триэтиламина и тетрагидрофурана при температуре 5oC. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего разбавляют этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают ледяной 1н. соляной кислотой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния и сгущают. Остаток растворяют в толуоле, обрабатывают диметиламинопиридином в качестве катализатора и нагревают при температуре 80 - 85oC в течение 4 - 8 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой. Органическую фазу промывают ледяной 1н. соляной кислотой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния и сгущают. Продукт подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 5:1, при этом получают 3-ацилированный промежуточный продукт, который растворяют в ледяной уксусной кислоте, обрабатывают 2 экв. цианоборгидрида натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют конц. соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и сгущают с получением целевого соединения.
Пример 64
5,6-Дигидро-4-окси- 6,6-дифенил-3- (2-фенилэтил)-2H- пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 2,0 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6,6 -дифенил-2H- пиран-2-она, 2,1 ммоль фенилацетилхлорида, 2,1 ммоль триэтиламина и 10 мл тетрагидрофурана, после чего добавляют 10 мл толуола и каталитическое количество диметиламинопиридина. В результате хроматографии остатка получают 1,5 ммоль промежуточного 3-ацилового соединения, которое восстанавливают с помощью 3 ммоль цианоборгидрида натрия. Продукт растирают в порошок с помощью диэтилового эфира. Точка плавления: 158 - 159oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 2,31 (м, 4H), 3,37 (м, 2H), 6,93 (д, 1H), 7,07 - 7,17 (м, 3H), 7,24 - 7,28 (м, 2H), 7,35 (м, 8H).
В качестве альтернативы целевое соединение можно получать следующим образом. Суспензию 0,25 г (6,2 ммоль) гидрида натрия в 5 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота охлаждают до температуры 0oC и обрабатывают раствором 1,40 г (6,0 ммоль) сложного этилового эфира 2-(2-фенил-этил)ацетоуксусной кислоты в 2 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при температуре 0oC в течение 10 минут, обрабатывают 4,3 мл 1,4 M раствора н-бутиллития и перемешивают в течение еще 15 минут. Сразу добавляют раствор 0,55 г (3,0 ммоль) бензофенона в 3 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют 75 мл воды, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор промывают диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют 6н. соляной кислотой до достижения pH 2 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и сгущают. Остаток с помощью смеси диэтилового эфира и гексана в соотношении 1:1 растирают в порошок, твердое вещество отфильтровывают и сушат с получением целевого соединения.
Пример 65
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил- 3-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 2,0 ммоль 5,6-дигидро-4- окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил- 2H-пиран-2-она, 2,1 ммоль фенилацетилхлорида, 2,1 ммоль триэтиламина и 10 мл тетрагидрофурана, после чего добавляют 10 мл толуола и каталитическое количество диметиламинопиридина. В результате хроматографии остатка получают 1,0 ммоль промежуточного ацилового соединения, которое восстанавливают с помощью 2 ммоль цианоборгидрида натрия. Получают целевое соединение в виде твердого вещества с точкой плавления 125 - 126oC.
1H-ЯМР (ДMСО-d6): δ = 0,76 (м, 7H), 1,12 (м, 1H), 1,38 (м, 1H), 1,87 (м, 2 H), 2,27 - 2,46 (м, 4H), 2,97 (кв, 2H), 6,98 - 7,38 (м, 10H).
Пример 66
5,6-Дигидро-4- окси-6,6-дифенил-3- (3-фенилпропил)-2H- пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 2,5 ммоль 5,6-дигидро-4-окси -6,6-дифенил-2H -пиран-2-она, 2,7 ммоль фенилацетилхлорида, 2,8 ммоль триэтиламина и 20 мл тетрагидрофурана, после чего добавляют 20 мл толуола и каталитическое количество диметиламинопиридина. В результате хроматографии остатка получают 1,0 ммоль промежуточного 3-ацилового соединения, которое восстанавливают с помощью 3 ммоль цианоборгидрида натрия. Продукт растирают в порошок с помощью диэтилового эфира, при этом получают целевое соединение с точкой плавления 61 - 63oC.
1H-ЯМР (ДMСО-d6): δ = 1,35 (м, 2H), 2,05 (т, 2H), 2,14 (т, 2H), 3,42 (шир.с, 2H), 6,92 (м, 2H), 7,17- 7,40 (м, 13H).
Пример 67
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-фенил-3,6-бис(2- фенилэтил)-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 3,0 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2- фенилэтил)-2H-пиран-2-она, 3,2 ммоль гидроциннамоилхлорида, 3,2 ммоль триэтиламина и 30 мл тетрагидрофурана, после чего добавляют 30 мл толуола и каталитическое количество диметиламинопиридина. В результате хроматографии остатка получают 1,5 ммоль промежуточного 3-ацилового соединения, которое восстанавливают с помощью 3 ммоль цианоборгидрида натрия. Продукт растирают в порошок с помощью смеси диэтилового эфира и гексана в соотношении 1:5, при этом получают целевое соединение с точкой плавления 68 - 70oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 2,20 (м, 2H), 2,35 (м, 2H), 2,42 - 2,59 (м, 4H плюс ДМСО), 3,06 (кв, 2H), 7,00 (дд, 2H), 7,07 - 7,43 (м, 13H).
Общие данные по проведению способа получения целевых дигидропиронов по схеме III.
Целевое соединение получают путем добавления 1,05 экв. пиперидина к охлажденному на ледяной бане раствору 1,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро -4-окси-2H-пиран-2-она, 1,05 ммоль соответствующего тиола и 20 мл дихлорметана.
Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 - 48 часов. Добавляют воду, органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и сгущают.
Пример 68
4-окси-3-(2-Изопропилфенилтио)-5,6-дигидро-6,6-дифенил-2H-пиран- 2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро -4-окси-6,6- дифенил-2H-пиран-2-она (полученного в примере ААА), 1,05 ммоль 2-изопропилбензолтиола и 1,05 ммоль пиперидина в 20 мл дихлорметана. Продукт растирают в порошок с помощью диэтилового эфира, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 216 - 217oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,17 (д, J = 6,8 Гц, 6H), 3,20 (м, 1H), 3,77 (шир. с, 2H), 5,64 (д, 1H), 6,45 (т, 1H), 6,92 (т, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,32 - 7,48 (м, 10H).
Пример 69
5,6-Дигидро-4-окси-6,6- дифенил-3-фенилтио-2H -пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,96 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси -6,6-дифенил-2H- пиран-2-она (полученного в примере ААА), 1,0 ммоль бензолтиола и 1,0 ммоль пиперидина в 20 мл дихлорметана. Продукт растирают в порошок с помощью смеси гексана и диэтилового эфира в соотношении 1:1, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 78 - 80oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 3,37 (шир.с, 2H), 6,35 (м, 2H), 6,93 (м, 3H), 7,29 - 7,49 (м, 10H).
Пример 70
5,6-Дигидро-4-окси-3- (3-метилфенилтио)-6,6-дифенил-2H -пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1,3 ммоль 3-бром-5,6-дигидро- 4-окси-6,6-дифенил-2H- пиран-2-она (полученного в примере ААА), 1,4 ммоль 3-метилбензолтиола и 1,4 ммоль пиперидина в 25 мл дихлорметана. Продукт растирают в порошок с помощью смеси гексана и диэтилового эфира в соотношении 1:1, при этом получают твердое вещество, которое растворяют в 2н. раствора гидроокиси натрия, промывают диэтиловым эфиром, подкисляют до достижения pH 2 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и сгущают с получением твердого вещества с точкой плавления 58 - 60oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 2,07 (с, 3H), 3,77 (с, 2H), 6,06 (м, 1H), 6,45 (с, 1H), 6,78 (м, 2H), 7,25-7,47 (м, 10H).
Пример 71
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилэтил)- 3-фенилтио-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1,50 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(2- фенилэтил)-2H-пиран-2-она (полученного в примере БББ), 1,60 ммоль бензолтиола и 1,60 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Продукт растирают в порошок с применением смеси гексана и диэтилового эфира в соотношении 1:1, при этом получают твердое вещество. Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95, при этом получают целевое соединение с точкой плавления 58 - 60oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 2,22 - 2,39 (м, 3H), 2,62 (м, 1H), 3,46 (кв, 2H), 6,48 (м, 2H), 6,98 (м, 3H), 7,15 (м, 3H), 7,25 (м, 2H), 7,46 (м, 5 H).
Пример 72
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-3- (2-изопропилфенилтио)-6-фенил-6- (2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1,50 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)- 2H-пиран-2-она (полученного в примере БББ), 1,60 ммоль 2-изопропилбензолтиола и 1,60 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Продукт растирают в порошок с помощью смеси гексана и диэтилового эфира в соотношении 1:1 с получением твердого вещества. Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Получают целевое соединение с точкой плавления 66 - 67oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,16 (т, 6H), 2,21 - 2,35 (м, 3H), 2,60 (м, 1H), 3,21 (м, 1H), 3,42 (кв, 2H), 5,88 (д, 1H), 6,56 (т, 1H), 6,94 (т, 1 H), 7,13 (м, 4H), 7,25 (м, 2H), 7,45 (м, 5H).
Пример 73
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-3- (3-метилфенилтио)-6- фенил-6-(2- фенилэтил)-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 2,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H- пиран-2-она (полученного в примере БББ), 2,2 ммоль 3-метилбензолтиола и 2,2 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Получают целевое соединение с точкой плавления 68 - 70oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 2,06 (с, 3H), 2,18 - 2,36 (м, 3H), 2,60 (м, 1H), 3,38 (2H + H2О), 6,26 (д, 1H), 6,46 (с, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,83 (т, 1H), 7,15 (м, 3H), 7,24 (м, 2H), 7,45 (м, 5H).
Пример 74
(±) 5-[3,6-Дигидро-4-окси-5- (2-изопропилфенилтио)-6-оксо-2- фенил-2H-пиран-2-ил]пентановая кислота.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1,1 ммоль 5-[5-бром-3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил- 2H-пиран-2-ил]пентановой кислоты (полученной в примере ГГГ), 1,3 ммоль 2-изопропилбензолтиола и 1,3 ммоль пиперидина в 20 мл дихлорметана. Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95 и смесь хлороформа, метанола и уксусной кислоты в соотношении 9:1:0,5. Получают целевое соединение с точкой плавления 145 - 146oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,07-1,19 (т+м, 7H), 1,25 (м, 1H), 1,43 (м, 2H), 1,91 (м, 2H), 2,15 (т, 2H), 3,19 (м, 1H), 3,41 (2H + H2О), 5,81 (д, 1H), 6,54 (т, 1H), 6,93 (т, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,29 - 7,44 (м, 5H).
Пример 75
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6- (3-метилбутил)-6-фенил -3-(2- изопропилфенилтио) 2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 2,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро- 4-окси-6-(3- метилбутил)-6-фенил- 2H-пиран-2-она (полученного в примере ВВВ), 2,2 ммоль 2-изопропилбензолтиола и 2,2 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Получают целевое соединение с точкой плавления 64 - 66oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,80 (м, 6H), 0,95 (м, 1H), 1,17 (т, 7H), 1,42 (м, 1H), 1,93 (м, 2H), 3,20 (м, 1H), 3,45 (2H + H2O), 5,84 (д, 1H), 6,55 (т, 1H), 6,93 (т, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,40 (м, 5H).
Пример 76
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6- (3-метилбутил)-6-фенил-3-фенилтио- 2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1,5 ммоль 3-бром-5,6-дигидро- 4-окси-6-(3-метилбутил)- 6-фенил-2H-пиран-2-она (полученного в примере ВВВ), 1,6 ммоль бензолтиола и 1,6 ммоль пиперидина в 20 мл дихлорметана. Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Получают целевое соединение с точкой плавления 154 - 155oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,80 (м, 6H), 0,97 (м, 1H), 1,16 (м, 2H), 1,42 (м, 1H), 1,91 (м, 2H), 3,40 (2H + H2О), 6,45 (м, 2H), 6,93 (м, 3H), 7,37 (м, 5H).
Пример 77
Сложный метиловый эфир 2-[[5,6-дигидро-4-окси -6-(3- метилбутил)-2-оксо- 6-фенил-2H-пиран-3-ил] тио]бензойной кислоты.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1,9 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4- окси-6-(3-метилбутил) -6-фенил-2H- пиран-2-она (полученного в примере ВВВ), 2,2 ммоль сложного метилового эфира тиосалициловой кислоты и 2,1 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5: 95. Получают целевое соединение с точкой плавления 115 - 116oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,80 (м, 6H), 1,0 (м, 1H), 1,17 (м, 1H), 1,43 (м, 1H), 1,96 (м, 2H), 3,4 (2H+H2О), 3,81 (с, 3H), 6,02 (шир.д, 1H), 6,88 (т, 1H), 7,05 (т, 1H), 7,42 (м, 5H), 7,80 (дд, 1H).
Пример 78
(±) 2-[[5,6-Дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-2-оксо-6-фенил-2H- пиран-3-ил]-тио]бензойная кислота.
Раствор 0,3 ммоль полученного в примере 77 соединения в 15 мл 1н. раствора гидроокиси натрия перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Раствор промывают диэтиловым эфиром и подкисляют 6н. соляной кислотой до достижения pH 2,0. Раствор экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и сгущают с получением целевого соединения с точкой плавления 99- 101oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,80 (м, 6H), 0,95 (м, 1H), 1,15 (м, 1H), 1,43 (м, 1H), 1,91 (м, 2H), 3,4 (2H+H2О), 6,05 (д, 1H), 6,85 (шир.т, 1H), 7,03 (т, 1H), 7,42 (м, 5H), 7,79 (дд, 1H).
Пример 79
(±) 5,6-Дигидро-3- (2-вторбутилфенилтио)- 4-окси- 6,6-дифенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1,6 ммоль 3-бром-5,6-дигидро- 4-окси-6,6-дифенил-2H -пиран-2-она (полученного в примере ААА), 1,7 ммоль 2-вторбутилбензолтиола и 1,7 ммоль пиперидина в 25 мл дихлорметана. Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5: 95. Получают целевое соединение с точкой плавления 161 - 162oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,81 (т, 3H), 1,15 (д, 3H), 1,43 - 1,64 (м, 2H), 2,98 (м, 1H), 3,77 (с, 2H), 5,65 (дд, 1H), 6,47 (т, 1H), 6,92 (т, 1 H), 7,07 (д, 1H), 7,34 - 7,48 (м, 10H), 12,4 (шир.с, 1H).
Пример 80
5,6-Дигидро-4-окси-3- (2-метоксифенилтио)-6,6- дифенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1,5 ммоль 3-бром-5,6- дигидро-4-окси-6,6- дифенил-2H-пиран-2-она (полученного в примере ААА), 1,6 ммоль 2-метоксибензолтиола и 1,6 ммоль пиперидина в 25 мл дихлорметана. Продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Получают целевое соединение с точкой плавления 170 - 172oC (разл.).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 3,76 (шир.с, 5H), 5,44 (дд, 1H), 6,26 (т, 1H), 6,85 (м, 1H), 6,91 (т, 1H), 7,34 - 7,50 (м, 10H).
Пример 81
(±) 5,6-Дигидро-3- (2-вторбутилфенилтио)-4-окси-6-фенил-6- (2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 2,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро- 4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-она (полученного в примере БББ), 2,1 ммоль 2-вторбутилбензолтиола и 2,1 ммоль пиперидина в 25 мл дихлорметана. Продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Получают целевое соединение с точкой плавления 67 - 68oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,82 (кв, 3H), 1,09 (т, 3H), 1,46 - 1,61 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,35 (м, 1H), 2,62 (м, 1H), 2,98 (м, 1H), 3,47 (кв, 2H), 5,90 (т, 1H), 6,56 (т, 1H), 6,94 (т, 1H), 7,07 - 7,18 (м, 4H), 7,25 (м, 2H), 7,45 (м, 5H).
Пример 82
5,6-Дигидро-4-окси-3-(4-метил- 2-изопропилфенилтио)- 6,6-дифенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 2,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4- окси-6,6-дифенил-2H-пиран-2-она (полученного в примере ААА), 2,1 ммоль 4-метил-2-изопропилбензолтиола и 2,1 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Точка плавления: 185 - 186oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,17 (д, J = 10 Гц, 6H), 2,15 (с, 3 H), 3,17 (м, 1H), 3,76 (шир.с, 2H), 5,56 (д, 1H), 6,29 (д, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,32 - 7,47 (м, 10H).
Пример 83
5,6-Дигидро-4-окси-3- (3-метоксифенилтио)-6,6-дифенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1,8 ммоль 3-бром-5,6-дигидро -4-окси-6,6-дифенил-2H -пиран-2-она (полученного в примере ААА), 2,0 ммоль 3-метоксибензолтиола и 2,0 ммоль пиперидина в 25 мл дихлорметана. Продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Точка плавления: 61 - 62oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 3,63 (с, 3H), 3,76 (с, 2 H), 5,64 (шир.д, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,74 (т, 1H), 7,32 - 7,47 (м, 10 H).
Пример 84
5,6-Дигидро-4-окси-3- (5-метил-2-изопропилфенилтио)-6,6-дифенил-2H- пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 2,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4- окси-6,6-дифенил-2H-пиран-2-она (полученного в примере ААА), 2,1 ммоль 5-метил-2-изопропилбензолтиола и 2,1 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Точка плавления: 183 - 184oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,15 (д, 6 H), 1,85 (с, 3H), 3,22 (м, 1H), 3,80 (шир. с, 2H), 5,88 (шир.с, 1H), 6,77 (д, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,32 - 7,47 (м, 10H).
Пример 85
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-3- (5-метил-2-изопропилфенилтио)-6-фенил- 6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 2,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран- 2-она (полученного в примере БББ), 2,1 ммоль 5-метил-2-изопропилбензолтиола и 2,1 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно, применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Точка плавления: 66 - 67oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,16 (м, 6H), 1,87 (с, 3H), 2,26 (м, 3H), 2,57 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 3,43 (кв, 2H), 6,01 (шир.с, 1H), 6,78 (д, 1H), 7,03 - 7,27 (м, 6H), 7,37 - 7,47 (м, 5H).
Пример 86
5,6-Дигидро-3-(4-хлор- 2-изопропилфенилтио)-4-окси-6,6-дифенил-2H- пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 2,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро- 4-окси-6,6-дифенил-2H- пиран-2-она (полученного в примере ААА), 2,1 ммоль 4-хлор-2-изопропилбензолтиола и 2,1 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Точка плавления: 95 - 96oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,16 (д, 6H), 3,23 (м, 1H), 3,73 (шир.с, 2H), 5,60 (д, 1H), 6,45 (д, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,32 - 7,48 (м, 10H).
Пример 87
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-3- (4-метил-2-изопропилфенилтио)-6-фенил- 6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 2,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси -6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H -пиран-2-она (полученного в примере БББ), 2,1 ммоль 4-метил-2-изопропилбензолтиола и 2,1 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Точка плавления: 75 - 76oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,15 (м, 6H), 2,16 (с, 3H), 2,19 - 2,36 (м, 3H), 2,62 (м, 1H), 3,21 (м, 1H), 3,44 (кв, 2H), 5,82 (д, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,95 (д, 1H), 7,10 -7,18 (м, 3H), 7,25 (м, 2H), 7,44 (м, 5H).
Пример 88
(±) Сложный метиловый эфир 2-[[5,6-дигидро-4- окси-2-оксо-6-(2-фенилэтил)-6-фенил -2H-пиран-3-ил]тио]бензойной кислоты.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 1,9 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)- 2H-пиран-2-она (полученного в примере БББ), 2,2 ммоль сложного метилового эфира тиосалициловой кислоты и 2,1 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5: 95. Получают целевое соединение с точкой плавления 91-92oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 2,25 (м, 2H), 2,38 (м, 1H), 2,62 (м, 1H), 3,44 (кв, 2H), 3,82 (с, 3H), 6,06 (шир.д, 1H), 6,90 (т, 1H), 7,05 - 7,52 (м, 11H), 7,81 (дд, 1H).
Общие данные по проведению варианта способа целевых дигидропиронов по схеме I.
Целевое соединение получают путем подачи 5,6-дигидропиро-2H- пиран-2-она, абсолютного этанола, п-толуолтиосульфоната, бикарбоната натрия и триэтиламина в реакционный сосуд с последующим нагреванием смеси до температуры 40oC в течение 4 - 48 часов. Смесь разбавляют водой, подкисляют конц. соляной кислотой, и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром, дихлорметаном или этилацетатом. Органические слои объединяют и сушат над сульфатом натрия.
Пример 89
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6-фенил- 6-(2-фенилэтил)- 3-[(2-трифторметилфенил) метилтио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,250 г (0,850 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилэтил)-2H- пиран-2-она, 0,350 г (1,02 ммоль) (2-трифторметил)бензил-п- толуолтиосульфоната, 0,280 мл (2,00 ммоль) триэтиламина, 0,68 ммоль бикарбоната натрия и 3,0 мл абсолютного этанола. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента сначала применяют дихлорметан, а затем его смесь с метанолом в соотношении до 98:2. Получают 0,316 г твердого вещества с точкой плавления 59 - 62oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,603 - 7,581 (м, 1H), 7,432 - 7,026 (м, 13H), 3,780 (д, 1H, J = 14 Гц), 3,69 (д, 1H, J = 14 Гц), 3,310 (д, 1H, J = 17,5 Гц), 3,220 (д, 1H, J = 17,5 Гц), 2,5677 - 2,505 (м, 1H), 2,253 - 2,157 (м, 3H).
Пример 90
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-3-[(2,5- диметилфенил)метилтио]-6-фенил-6- (2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,250 г (0,850 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил- 6-(2-фенилэтил)- 2H-пиран-2-она, 0,312 г (1,02 ммоль) 2,5-диметилбензил-п-толуолтиосульфоната, 0,230 мл (1,60 ммоль) триэтиламина, 0,071 г (0,85 ммоль) бикарбоната натрия и 3,0 мл абсолютного этанола. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента сначала применяют дихлорметан, а затем его смесь с метанолом в соотношении до 98:2. Получают 0,116 г твердого вещества с точкой плавления 54 - 56oC. Целевой продукт сушат в вакууме.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,498 (шир.с, 1H), 7,405 - 7,380 (м, 4H), 7,327 - 7,285 (м, 1H), 7,258 - 7,221 (м, 2 H), 7,168 - 7,128 (м, 1H), 7,090 (д, 2H, J = 7,5 Гц), 6,970 (д, 1H, J = 8 Гц), 6,890 (д, 1H, J = 8 Гц), 6,821 (с, 1H), 3,600 (д, 1H, J = 11 Гц), 3,505 (д, 1H, J = 11 Гц), 3,250 (д, 1H, J = 17 Гц), 3,176 (д, 1H, J = 17 Гц), 2,619 - 2,564 (м, 1H), 2,235 - 2,168 (м, 9H).
Пример 91
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-3-(нафтален-1-илметилтио)-6-фенил-6-(2- фенилэтил)-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,20 г (0,68 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил -6-(2-фенилэтил)-2H -пиран-2-она, 0,27 г (0,82 ммоль) (1-нафтален-1-илметил) -п-толуолтиосульфоната, 0,18 мл (1,3 ммоль) триэтиламина, 0,68 ммоль бикарбоната натрия и 3,0 мл абсолютного этанола. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением дихлорметана в качестве элюента. При этом получают 0,158 г твердого вещества с точкой плавления 132 - 134oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,533 (шир.с, 1H), 8,177 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,886 (дд, 1H, J = 2 Гц, J = 7 Гц), 7,761 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,501 - 7,05 (м, 14H), 4,120 (д, 1H, J = 12 Гц), 3,995 (д, 1H, J = 12 Гц), 3,274 (д, 1H, J = 18 Гц), 3,194 (д, 1H, J = 18 Гц), 2,636 - 2,581 (м, 1H), 2,288 - 2,169 (м, 3H).
Пример 92
(±) 3-(Бифенил-2-илметилтио) -5,6-дигидро-4-окси- 6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2- фенилэтил)-2H-пиран-2-она, 0,360 г (1,02 ммоль) (бифен-2-илметил)- п-толуолтиосульфоната, 0,14 мл (1,0 ммоль) триэтиламина, 0,85 ммоль бикарбоната натрия и 5,0 мл абсолютного этанола. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан, а затем его смесь с метанолом в соотношении до 99:1. Получают 0,317 г твердого вещества с точкой плавления 58 - 60oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,569 (шир.с, 1H), 7,429 - 7,066 (м, 19H), 3,528 (д, 1H, J = 12 Гц), 3,477 (д, 1H, J = 12 Гц), 3,280 (дд, 1H, J = 17 Гц), 3,183 (д, 1H, J = 17 Гц), 2,607 - 2,502 (м, 1H), 2,246 - 2,144 (м, 3H).
Пример 93
(±) 3-(2-Хлорфенилметилтио)-5,6- дигидро-4-окси-6-фенил-6- (2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран- 2-она, 0,320 г (1,02 ммоль) (2-хлорбензил)-п-толуолтиосульфоната, 0,14 мл (1,0 ммоль) триэтиламина, 5,0 мл абсолютного этанола. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента сначала применяют дихлорметан, а затем его смесь с метанолом в соотношении до 98:2. Получают 0,317 г твердого вещества с точкой плавления 53 - 55oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,551 (шир.с, 1H), 7,435 - 7,005 (м, 13H), 6,800 (дд, 1H, J = 1,5 Гц, J = 7,5 Гц), 3,750 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,620 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,251 (д, 1H, J = 17 Гц), 3,171 (д, 1H, J = 17 Гц), 2,595 - 2,542 (м, 1H), 2,233-2,125 (м, 3H).
Пример 94
(±) 3-(2-Хлорфенилметилтио)- 5,6-дигидро-4-окси- 6-(3-метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5,6- дигидро-4-окси-6-фенил- 6-(3-метилбутил)-2H -пиран-2-она, 0,390 г (1,24 ммоль) (2-хлорбензил)-п- толуолтиосульфоната, 0,17 мл (1,24 ммоль) триэтиламина, 5,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан, а затем его смесь с метанолом в соотношении до 98:2. Получают 0,36 г вязкого масла, которое сушат в вакууме.
12H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,388 - 7,267 (м, 6H), 7,181 (тд, 1H, J = 1,5 Гц, J = 7,5 Гц), 7,052 (т, 1H, J = 7,5 Гц), 6,800 (дд, 1H, J = 1,5 Гц, J = 7,5 Гц), 3,718 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,596 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,112 (с, 2H), 1,921 - 1,797 (м, 2H), 1,402 - 1,320 (м, 1H), 1,156 - 1,065 (м, 1H), 0,844 - 0,739 (м, 7H).
Пример 95
(±) 3-(Бифен-2-илметилтио)-5,6- дигидро-4-окси-6- (3-метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,250 г (0,96 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил -6-(3-метилбутил)-2H- пиран-2-она, 0,439 г (1,24 ммоль) (2-метилбифенил)-п-толуолтиосульфоната, 0,17 мл (1,24 ммоль) триэтиламина, 3,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан, а затем его смесь с метанолом в соотношении до 98:2. Получают 0,33 г твердого вещества с точкой плавления 49 - 51oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,425 - 7,153 (м, 13H), 7,74 (дд, 1H, J=1 Гц, J = 7 Гц), 3,480 (дд, 2H, J = 12 Гц, J = 17 Гц), 3,149 (дд, 2H, J = 17 Гц, J = 22 Гц), 1,921 - 1,821 (м, 2H), 1,402 - 1,336 (м, 1H), 1,161 - 1,071 (м, 1H), 0,847 - 0,707 (м, 7H).
Пример 96
(±) 5,6-Дигидро-3-(2,5-диметилфенилметилтио)-4- окси-6-(3-метилбутил)-6- фенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,250 г (0,96 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6- (3-метилбутил)-6-фенил-2H- пиран-2-она, 0,380 г (1,24 ммоль) (2,5-диметилбензил)-п- толуолтиосульфоната, 0,17 мл (1,24 ммоль) триэтиламина, 3,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан, а затем его смесь с метанолом в соотношении до 98:2. Получают 0,286 г вязкого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,433 (шир.с, 1H), 7,380 - 7,251 (м, 5H), 6,973 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,905 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,187 (с, 1 H), 3,584 (д, 1H, J = 11,5 Гц), 3,481 (д, 1H, J = 11,5 Гц), 3,133 (с, 2H), 2,209 (с, 3H), 2,184 (с, 3H), 1,933 - 1,858 (м, 2H), 1,421 - 1,355 (м, 1H), 1,177 - 1,086 (м, 1H), 0,870 - 0,751 (м, 7H).
Пример 97
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-3- (3-метоксифенилметилтио)-6-фенил- 6-(2-фенил-этил)-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-(2-фенилэтил)-2H-пиран- 2-она, 0,340 г (1,11 ммоль) (3-метоксибензил)-п-толуолтиосульфоната, 0,25 мл (1,81 ммоль) триэтиламина, 3,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан, а затем его смесь с метанолом в соотношении до 98:2. Получают 0,286 г вязкого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,411 - 7,376 (м, 4H), 7,361 - 7,280 (м, 1H), 7,235 (т, 2H, J = 7 Гц), 7,146 (т, 1H, J = 7 Гц), 7,078 - 7,019 (м, 3H), 6,769 (д, 1H, J = 2 Гц), 6,762 - 6,698 (м, 1H), 6,555 (д, 1H, J = 7 Гц), 3,694 (с, 3H), 3,670 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,585 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,220 (д, 1H, J = 17 Гц), 3,158 (д, 1H, J = 17 Гц), 2,590 - 2,525 (м, 1H), 2,219 - 2,141 (м, 3 H).
Пример 98
3-(Бифенил-2-илметилтио)- 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2H- пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,250 г (0,94 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6,6-дифенил- 2H-пиран-2-она, 0,389 г (1,1 ммоль) (2-метилбифенил)-п-толуолтиосульфоната, 0,26 мл (1,9 ммоль) триэтиламина, 5,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан, а затем его смесь с метанолом в соотношении до 98:2. Получают 0,286 г вязкого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,770 (шир.с, 1H), 7,434 - 7,148 (м, 18H), 6,969 (д, 1H, J = 7 Гц), 3,595 (с, 2H), 3,407 (с, 2H).
Пример 99
(±) 3-(3-Хлорфенилметилтио) -5,6-дигидро-4-окси- 6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-(2-фенилэтил)-2H-пиран- 2-она, 0,340 г (1,11 ммоль) [(3-хлорфен-1-ил)метил]-п-толуолтиосульфоната, 0,25 мл (1,81 ммоль) триэтиламина, 3,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан, а затем его смесь с метанолом в соотношении до 98:2. Получают 0,155 г вязкого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,420 - 7,060 (м, 13H), 6,848 (д, 1H, J = 7 Гц), 3,688 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,597 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,219 (д, 1H, J = 17 Гц), 3,153 (д, 1H, J = 17 Гц), 2,592 - 2,526 (м, 1H), 2,241 - 2,120 (м, 3H).
Пример 100
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6- (2-фенилэтил)-6-фенил-3-[((3- трифторметил)фенил) метилтио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-(2-фенилэтил)-2H-пиран- 2-она, 0,380 г (1,11 ммоль) [(3-трифторметилфен-1-ил)метил]-п- толуолтиосульфоната, 0,25 мл (1,81 ммоль) триэтиламина, 3,0 мл абсолютного этанола и 0,5г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан, а затем его смесь с метанолом в соотношении до 98:2. Получают 0,273 г вязкого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,60 (шир.с, 1H), 7,523 - 7,481 (м, 2H), 7,392 - 7,124 (м, 9H), 7,064 (д, 2H, J = 8 Гц), 3,794 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,703 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,162 (с, 2H), 2,583 - 2,525 (м, 1H), 2,233 - 2,124 (м, 3H).
Пример 101
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-3- (3-метилфенилметилтио)-6-фенил-6- (2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-(2-фенилэтил)-2H-пиран- 2-она, 0,298 г (1,02 ммоль) [(3-метилфен-1-ил)метил]-п-толуолтиосульфоната, 0,25 мл (1,81 ммоль) триэтиламина, 5,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан, а затем его смесь с метанолом в соотношении до 98:2. Получают 0,242 г вязкого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,427 (шир.с, 1H), 7,423 - 7,374 (м, 4H), 7,330 - 7,288 (м, 1H), 7,238 (т, 2H, J = 7 Гц), 7,145 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,086 - 7,007 (м, 2H), 6,952 (д, 2H, J = 6 Гц), 6,790 (д, 1 H, J = 7 Гц), 3,630 (д, 1H, J = 12,5 Гц), 3,544 (д, 1H, J = 12,5 Гц), 3,227 (д, 1H, J = 17,5 Гц), 3,153 (д, 1H, J = 17,5 Гц), 2,567 (шир.т, 1H, J = 12 Гц), 2,244 -2,132 (м, 3H).
Пример 102
(±)3-[4-окси-2-оксо-6-(2- фенилэтил)-6-фенил-5,6-дигидро-2H- пиран-3-илтиометил]бензонитрил.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-(2-фенилэтил)-2H-пиран- 2-она, 0,309 г (1,02 ммоль) [(3-цианофен-1-ил)метил]-п-толуолтиосульфоната, 0,25 мл (1,81 ммоль) триэтиламина, 5,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан, а затем его смесь с метанолом в соотношении до 98:2. Получают 0,242 г твердого вещества с точкой плавления 58 - 60oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,572 (шир.с, 1H), 7,585 (д, 1H, J = 7 Гц), 7,499 (с, 1H), 7,426 - 7,078 (м, 10H), 7,066 (д, 2H, J = 7 Гц), 3,736 (д, 1H, J = 13,5 Гц), 3,637 (д, 1H, J = 13,5 Гц), 3,185 (AB, 2H, JAB = 17,5 Гц), 2,570 - 2,511 (м, 1H), 2,207 - 1,074 (м, 3H).
Пример 103
3-(2-Хлорфенилметилтио)-5,6 -дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,250 г (0,94 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6,6 -дифенил-2H-пиран-2-она, 0,304 г (1,10 ммоль) [(2-хлорфен-1-ил)метил] -п-толуолтиосульфоната, 0,26 мл (1,9 ммоль) триэтиламина, 5,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан, а затем его смесь с метанолом в соотношении до 98:2. Получают 0,123 г твердого вещества с точкой плавления 153 - 155oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,415 - 7,271 (м, 11H), 7,187 (тд, 1H, J = 1,3 Гц, J = 7 Гц), 7,047 (тд, 1H, J = 1,3 Гц, J = 7 Гц), 6,658 (дд, 1H, J = 1,5 Гц, J = 7 Гц), 3,610 (с, 2H), 3,582 (с, 2H).
Пример 104
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6- (3-метилбутил)-6-фенил-3- [(трифторметилфенил) -метилтио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,250 г (0,94 ммоль) 5,6- дигидро-4-окси-6-фенил- 6-(3-метилбутил)-2H-пиран-2-она, 0,43 г (1,24 ммоль) (3-трифторметилбензил) -п-толуолтиосульфоната, 0,17 мл (1,24 ммоль) триэтиламина, 5,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан, а затем его смесь с метанолом в соотношении до 98,5:1,5. Получают 0,364 г вязкого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,523 - 7,503 (м, 2H), 7,318 - 7,232 (м, 6H), 7,188 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 3,781 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,689 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,076 (AB, 2H, JAB = 14 Гц), 1,869 - 1,783 (м, 2H), 1,380 - 1,314 (м, 1H), 1,141 - 1,040 (м, 1H), 0,828- 0,727 (м, 7H).
Пример 105
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-3- (метоксифенилметилтио)-6-(3-метилбутил)- 6-фенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,250 г (0,94 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(3-метилбутил)- 2H-пиран-2-она, 0,385 г (1,24 ммоль) (3-метоксибензил)-п- толуолтиосульфоната, 0,17 мл (1,24 ммоль) триэтиламина, 3,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан, а затем его смесь с метанолом в соотношении до 98,5:1,5. Получают 0,364 г вязкого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,365 - 7,243 (м, 5H), 7,071 (т, 1H, J = 8 Гц) 7,754 - 6,715 (м, 2H), 6,562 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 3,699 (с, 3H), 3,651 (д, 1H, J = 12 Гц), 3,567 (д, 1H, J = 12 Гц), 3,098 (с, 2H), 1,869 - 1,819 (м, 2H), 1,387 - 1,321 (м, 1H), 1,125 - 1,066 (м, 1H), 0,809 - 0,702 (м, 7H).
Пример 106
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-3- (3-метилфенилметилтио)-6-(3- метилбутил) -6-фенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,250 г (0,94 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(3-метилбутил)-2H-пиран- 2-она, 0,36 г (1,24 ммоль) [(3-метилфен-1-ил)метил]-п- толуолтиосульфоната, 0,17 мл (1,24 ммоль) триэтиламина, 3,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан, а затем его смесь с метанолом в соотношении до 98,5:1,5. Получают 0,290 г вязкого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,384 - 7,262 (м, 5H), 7,054 (т, 1H, J = 7,5 Гц), 6,979 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,937 (с, 1H), 6,782 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 3,609 (д, 1H, J = 12,5 Гц), 3,542 (д, 1H, J = 12,5 Гц), 3,108 (с, 2H), 2,226 (с, 3H), 1,902 - 1,803 (м, 2H), 1,398 - 1,332 (м, 1H), 1,149 - 1,059 (м, 1H), 0,849 - 0,709 (м, 7H).
Пример 107
(±) 3-(Бензо[1,3] диоксол-5-илметилтио)-5,6- дигидро-4-окси-6- фенил-(2-фенилэтил) -2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилэтил)-2H- пиран-2-она, 0,36 г (1,02 ммоль) бензо[1,3]диоксол-5-илметил-п- толуолтиосульфоната, 0,25 мл (1,81 ммоль) триэтиламина, 3,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан, а затем его смесь с метанолом в соотношении до 98,5:1,5. Получают 0,290 г твердого вещества с точкой плавления 53 - 55oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,404 (шир.с, 1H), 7,449 - 7,249 (м, 5H), 7,239 - 7,216 (м, 2H), 7,168 - 7,124 (м, 1H), 7,077 (д, 2H, J = 7 Гц), 6,683 (д, 1H, J = 1,5 Гц), 6,607 (д, 1H, J = 8 Гц), 6,390 (дд, 1H, J = 1,5 Гц, J = 8 Гц), 5,942 (д, 2H, J = 2 Гц), 3,600 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,509 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,195 (AB, 2H, JAB = 17 Гц), 2,595 - 2,511 (м, 1H), 2,244 - 2,094 (м, 3H).
Общие данные по проведению варианта способа целевых дигидропиронов по схеме IV.
Целевое соединение получают путем подачи 5,6-дигидро-2H- пиран-2-она и сухого дихлорметана в реакционный сосуд с последующим добавлением хлорангидирида кислоты и триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 15 минут, после чего смесь разбавляют диэтиловым эфиром и дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в ацетонитриле и обрабатывают триэтиламином и ацетонцианогидрином. Смесь перемешивают в течение 18 часов, после чего смесь разбавляют диэтиловым эфиром, промывают 1,0н. соляной кислотой, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в ледяной уксусной кислоте и обрабатывают цианоборгидридом натрия. Реакции дают продолжаться в течение 30 минут, после чего реакционную смесь обрабатывают солевым раствором. Смесь экстрагируют этилацетатом, органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, и растворитель удаляют в вакууме.
Пример 108
5,6-Дигидро-4-окси- 6,6-дифенил-3-фенилметил- 2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,250 г (0,940 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6,6-дифенил- 2H-пиран-2-она, 0,13 мл (0,94 ммоль) триэтиламина, 0,109 мл (0,94 ммоль) бензоилхлорида, 2,0 мл дихлорметана, 5,0 мл ацетонитрила, 0,01 мл (0,09 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,27 мл (1,9 ммоль) триэтиламина, 10,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,133 г (2,11 ммоль) цианоборгидрида натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют смесь гексана и этилацетата в соотношении 4:1 - 3:2. При этом получают 0,105 г твердого вещества с точкой плавления 63 - 65oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,136 (с, 1H), 7,501 - 7,280 (м, 11H), 6,997 - 6,932 (м, 2H), 6,566 (д, 2H, J = 7 Гц), 3,530 (с, 2H), 3,432 (с, 2H).
Пример 109
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилэтил)- 3-фенилметил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,250 г (0,850 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2- фенилэтил)-2H-пиран-2-она, 0,26 мл (1,94 ммоль) триэтиламина, 0,109 мл (0,94 ммоль) бензоилхлорида, 2,0 мл дихлорметана, 5,0 мл ацетонитрила, 0,04 мл (0,43 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,26 мл (1,9 ммоль) триэтиламина, 10,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,151 г (2,4 ммоль) цианоборгидрида натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют сначала дихлорметан и затем его с смесь метанолом в соотношении до 98:2. При этом получают 0,384 г вязкого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,922 (шир.с, 1H), 7,395 - 7,315 (м, 5H), 7,297 - 7,126 (м, 3H), 7,084 - 7,028 (м, 5H), 6,775 - 6,611 (м, 2H), 3,423 (с, 2H), 3,248 (д, 1H, J = 17 Гц), 3,175 (д, 1H, J = 17 Гц), 2,619 - 2,551 (м, 1H), 2,292 - 2,227 (м, 3H).
Пример 110
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-3- [(2-метилфенил)метил]- 6-фенил-6-(2-фенилэтил) -2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,250 г (0,850 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилэтил)-2H- пиран-2-она, 0,12 мл (0,85 ммоль) триэтиламина, 0,11 мл (0,85 ммоль) 2-метилбензоилхлорида, 5,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,04 мл (0,43 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,24 мл (1,7 ммоль) триэтиламина, 10,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,151 г (2,4 ммоль) цианоборгидрида натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношении до 98: 2. При этом получают 0,195 г твердого вещества с точкой плавления 109 - 111oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,886 (шир.с, 1H), 7,457 - 7,359 (м, 5H), 7,242 (т, 2H, J = 7 Гц), 7,169 - 7,130 (м, 1H), 7,097 (д, 2H, J = 7,5 Гц), 7,001 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,937 (т, 1H, J = 7,5 Гц), 6,695 (т, 1H, J = 7 Гц), 6,215 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 3,292 (д, 1H, J = 17 Гц), 3,169 (д, 1H, J = 17 Гц), 2,643 - 2,584 (м, 1H), 2,50 -2,475 (2H + растворитель), 2,296 - 2,182 (м, 3H), 2,125 (c, 3H).
Пример 111
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-3- [(3-метилфенил)метил]-6-фенил-6- (2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,250 г (0,850 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилэтил)-2H- пиран-2-она, 0,12 мл (0,85 ммоль) триэтиламина, 0,12 мл (0,89 ммоль) 3-метилбензоилхлорида, 3,0 мл дихлорметана, 5,0 мл ацетонитрила, 0,037 мл (0,40 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,24 мл (1,8 ммоль) триэтиламина, 5,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,16 г (2,6 ммоль) цианоборгидрида натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношении 98: 2. При этом получают 0,250 г твердого вещества с точкой плавления 53 - 55oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,884 (шир.с, 1H), 7,418 - 7,310 (м, 5H), 7,231 (т, 2H, J = 7,5 Гц), 7,148 - 7,122 (м, 1H), 7,071 (д, 2H, J = 7 Гц), 6,929 (т, 1H, J = 7,5 Гц), 6,843 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,587 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,545 (с, 1H), 3,398 (AB, 2H, JAB = 15,5 Гц), 3,248 (д, 1H, J = 17 Гц), 3,125 (д, 1H, J =17 Гц), 2,607 -2,511 (м, 1H), 2,338 - 2,159 (м, 3H), 2,094 (с, 3H).
Пример 112
5,6-Дигидро-4-окси-3- [(3-метилфенил)метил]-6,6- дифенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,300 г (1,13 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6,6- дифенил-2H-пиран-2-она, 0,16 мл (1,15 ммоль) триэтиламина, 0,15 мл (1,13 ммоль) 3-метилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,58 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,32 мл (2,3 ммоль) триэтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,28 г (4,5 ммоль) цианоборгидрида натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношении до 99:1. При этом получают 0,223 г твердого вещества с точкой плавления 57 - 59oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,112 (шир.с, 1H), 7,414 - 7,270 (м, 10H), 6,875 - 6,812 (м, 2H), 6,429 - 6,392 (м, 2H), 3,527 (с, 2 H), 3,409 (с, 2H), 2,060 (с, 3H).
Пример 113
5,6-Дигидро-4-окси-3- [(2-метилфенил)метил]-6,6- дифенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,300 г (1,13 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6,6- дифенил-2H- пиран-2-она, 0,16 мл (1,15 ммоль) триэтиламина, 0,15 мл (1,13 ммоль) 2-метилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,58 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,32 мл (2,3 ммоль) триэтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,28 г (4,5 ммоль) цианоборгидрида натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношении до 99:1. При этом получают 0,135 г твердого вещества с точкой плавления 169 - 171oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,102 (шир.с, 1H), 7,444 - 7,260 (м, 10H), 6,981 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,900 (т, 1H, J = 7,5 Гц), 6,577 (т, 1H, J = 7 Гц), 5,897 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 3,557 (с, 2H), 3,341 (с, 2H), 2,115 (с, 3H).
Пример 114
5,6-Дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилэтил)-3- [(2-трифторметилфенил) метил]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,300 г (1,02 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран- 2-она, 0,15 мл (1,1 ммоль) триэтиламина, 0,21 мл (1,02 ммоль) 2-трифторметилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,04 мл (0,47 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,29 мл (2,1 ммоль) триэтиламина, 3,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,20 г (3,1 ммоль) цианоборгидрида натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношении до 99:1. При этом получают 0,102 г масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,21 (шир.с, 1H), 7,584 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,457 - 7,030 (м, 12H), 6,179 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 3,594 (с, 2 H), 3,362 (д, 1H, J = 17 Гц), 3,249 (д, 1H, J = 17 Гц), 2,686 - 2,603 (м, 1H), 2,374 - 2,182 (м, 3H).
Пример 115
5,6-Дигидро-4-окси-3- [(2-изопропилфенил)метил] -6,6-дифенил- 2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,300 г (1,15 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6,6-дифенил-2H- пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) триэтиламина, 1,02 мл (1,02 ммоль) 2-изопропилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 5,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,50 г (8,5 ммоль) цианоборгидрида натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношении до 99:1. При этом получают 0,128 г твердого вещества с точкой плавления 224 - 226oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,180 (шир.с, 1H), 7,445 - 7,235 (м, 10H), 7,109 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,970 (т, 1H, J = 7,5 Гц), 6,515 (т, 1H, J = 7,5 Гц), 5,841 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 3,560 (с, 2H), 3,463 (с, 2H), 1,174 - 1,094 (м, 7H).
Пример 116
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6- (3-метилбутил)-3-[(3- метилфенил)метил] -6-фенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,300 г (1,15 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(3-метилбутил)-2H- пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) триэтиламина, 1,15 мл (1,15 ммоль) 3-метилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,51 г (8,1 ммоль) цианоборгидрида натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношении 99,5: 0,5. При этом получают 0,252 г твердого вещества с точкой плавления 53 - 55oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,376 - 7,244 (м, 5H), 6,915 (т, 1H, J = 7,5 Гц), 6,831 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,549 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,509 (с, 1H), 3,369 (AB, 2H, JAB = 14,4 Гц), 3,112 (AB, 2H, JAB = 17,5 Гц), 2,088 (с, 3H), 1,962 (м, 2H), 1,416 - 1,333 (м, 1H), 1,152 - 1,061 (м, 1H), 0,898 - 0,726 (м, 7H).
Пример 117
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6- (3-метилбутил)-6-фенил -3- фенилметил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,300 г (1,15 ммоль) 5,6- дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил) -6-фенил-2H-пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) триэтиламина, 0,13 мл (1,15 ммоль) бензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,51 г (8,1 ммоль) цианоборгидрида натрия. Получаемый остаток очищают пу тем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношении до 99:1. При этом получают 0,215 г твердого вещества с точкой плавления 46 - 48oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,864 (шир.с, 1H), 7,375 - 7,248 (м, 7H), 7,026 - 7,000 (м, 2H), 6,737 - 6,713 (м, 1H), 3,393 - 3,332 (2H, + растворитель), 3,110 (AB, 2H, JAB= 17 Гц), 1,933- 1,870 (м, 2 H), 1,402 - 1,353 (м, 1H), 1,132 - 1,084 (м, 1H), 0,891 - 0,710 (м, 7H).
Пример 118
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6- (3-метилбутил)-3-[(2- метилфенил)метил] -6-фенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,300 г (1,15 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-(3- метилбутил)-6-фенил-2H -пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) триэтиламина, 0,15 мл (1,15 ммоль) 2-метилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,51 г (8,1 ммоль) цианоборгидрида натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношении до 99: 1. При этом получают 0,215 г твердого вещества с точкой плавления 46 - 48oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,829 (шир.с, 1H), 7,395 - 7,303 (м, 5H), 6,994 (д, 1H, J = 7 Гц), 6,927 (т, 1H, J = 7 Гц), 6,674 (т, 1H, J = 7 Гц), 6,149 (д, 1H, J = 7 Гц), 3,305 (AB, 2H, JAB = 17 Гц), 3,158 (AB, 2H, JAB = 17,5 Гц), 2,115 (с, 3H), 1,988 - 1,854 (м, 2H), 1,439 - 1,356 (м, 1H), 1,177 - 1,087 (м, 1H), 0,943 - 0,852 (м, 1H), 0,792 - 0,767 (м, 6H).
Пример 119
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-3- [(3-метоксифенил)метил]-6-фенил -6- (2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,300 г (1,02 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилэтил)-2H -пиран-2-она, 0,15 мл (1,1 ммоль) триэтиламина, 0,17 г (1,02 ммоль) 2-метоксибензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 5,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,47 г (7,5 ммоль) цианоборгидрида натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношении до 99: 1. При этом получают 0,227 г твердого вещества с точкой плавления 62 - 64oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,823 (шир.с, 1H), 7,436 - 7,362 (м, 5H), 7,265 (т, 2H), 7,176 - 7,098 (м, 3H), 7,022 (тд, 1H, J = 1 Гц, J = 8 Гц), 6,815 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,400 (тд, 1H, J = 1 Гц, J = 7,5 Гц), 5,952 (дд, 1H, J = 1 Гц, J = 7 Гц), 3,716 (с, 3H), 3,391 -3,169 (м, 4H), 2,650 - 2,582 (м, 1H), 2,354 - 2,182 (м, 3H).
Пример 120
5,6-Дигидро-4-окси-3- [(нафтален-1-ил)метил]-6,6- дифенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,300 г (1,13 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6,6-дифенил- 2H-пиран-2-она, 0,160 мл (1,15 ммоль) триэтиламина, 1,13 ммоль 1-нафтоилхлорида, 6,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 6,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,50 г (7,9 ммоль) цианоборгидрида натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношении до 98,5:1,5. При этом получают 0,120 г твердого вещества с точкой плавления 203 - 205oC (разл.).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,223 (шир.с, 1H), 8,057 (д, 1H, J = 7 Гц), 7,855 - 7,821 (м, 1H), 7,603 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,514 - 7,302 (м, 12H), 6,866 (дд, 1H, J = 6,5 Гц, J = 8 Гц), 5,975 (д, 1H, J = 7 Гц), 3,874 (с, 2H), 3,621 (с, 2H).
Пример 121
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-3- [(2-изопропилфенил)метил]-6-(3- метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,300 г (1,15 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6- (3-метилбутил)-6-фенил-2H -пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) триэтиламина, 1,15 ммоль 2-изопропилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 5,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,50 г (8,1 ммоль) цианоборгидрида натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента дихлорметана. При этом получают 0,118 г твердого вещества с точкой плавления 124 - 126oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,855 (шир.с, 1H), 7,395 - 7,306 (м, 5H), 7,115 (дд, 1 H, J = 1 Гц, J = 7,5 Гц), 6,991 (т, 1H, J = 7 Гц), 6,622 (тд, 1 H, J = 1 Гц, J = 7 Гц), 6,123 (д, 1H, J = 7 Гц), 3,422 (с, 2H), 3,210 - 3,102 (м, 3H), 1,975 - 1,871 (м, 2H), 1,437 - 1,371 (м, 1H), 1,142 - 1,084 (м, 7H), 0,938 - 1,807 (м, 1H), 0,791 - 0,766 (м, 6H).
Пример 122
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-3- [(2-изопропилфенил)метил] -6-фенил- 6-(2-фенил-этил)-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,300 г (1,02 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилэтил)- 2H-пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) триэтиламина, 1,02 ммоль 2-изопропилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,45 г (7,1 ммоль) цианоборгидрида натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента дихлорметана. При этом получают 0,130 г твердого вещества с точкой плавления 73 - 74oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,424 - 7,328 (м, 6H), 7,259 - 7,222 (м, 2H), 7,197 - 7,082 (м, 3H), 6,996 (т, 1H, J = 7 Гц), 6,638 (тд, 1H, J = 1,5 Гц, J = 8 Гц), 6,195 (д, 1H, J = 7 Гц), 3,440 (с, 2H), 3,268 - 3,133 (м, 2 H), 2,630 - 2,528 (м, 1H), 2,332 - 2,147 (м, 3H), 2,332 - 2,147 (м, 7H).
Пример 123
(±) 3-[(2-Хлорфенил)метил] -5,6 -дигидро-4-окси- 6-(3-метилбутил)-6-фенил- 2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,300 г (1,15 ммоль) 5,6- дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6- фенил-2H-пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) триэтиламина, 0,15 мл (1,15 ммоль) 2-хлорбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,720 г (11,5 ммоль) цианоборгидрида натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента дихлорметана. При этом получают 0,165 г твердого вещества с точкой плавления 51 - 53oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,062 (шир.с, 1H), 7,425 - 7,275 (м, 6H), 7,072 (тд, 1H, J = 1,5 Гц, J = 7,5 Гц), 6,774 (тд, 1H, J = 1,2 Гц, J = 7,5 Гц), 6,059 (дд, 1H, J = 1,2 Гц, J = 7,5 Гц), 3,428 (AB, 2H, JAB= 16,5 Гц), 3,191 (AB, 2H, JAB= 17 Гц), 1,9648-1,884 (м, 2H), 1,450-1,384 (м, 1H), 1,163-1,118 (м, 1H), 0,951 (м, 1H), 0,802 - 0,776 (м, 6 H).
Пример 124
(±) 3-[(2-Хлорфенил)метил] - 5,6-дигидро-4-окси- 6,6-дифенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,300 г (1,13 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6,6- дифенил-2H-пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) триэтиламина, 0,14 мл (1,15 ммоль) 2-хлорбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,50 г (7,9 ммоль) цианоборгидрида натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента сначала дихлорметана и затем его смеси с метанолом в соотношении 99,5:0,5. При этом получают 0,130 г твердого вещества с точкой плавления 185 - 187oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,351 (шир.с, 1H), 7,464 - 7,282 (м, 11H), 7,054 (т, 1H, J = 7 Гц), 6,679 (тд, 1H, J = 1 Гц, J = 7,5 Гц), 5,797 (д, 1H, J = 7 Гц), 3,586 (с, 2H), 3,472 (с, 2H).
Пример 125
(±) 6-Циклопентилметил-5,6- дигидро-4-окси-6- фенил-3-фенилметил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,300 г (1,10 ммоль) 6-циклопентилметил-5,6-дигидро- 4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) триэтиламина, 0,13 мл (1,10 ммоль) бензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,50 г (7,9 ммоль) цианоборгидрида натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента дихлорметана. При этом получают 0,188 г твердого вещества с точкой плавления 53 - 55oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,849 (шир.с, 1H), 7,371 - 7,284 (м, 5H), 7,040 - 7,004 (с, 3H), 6,747-6,724 (м, 2H), 3,395 (с, 2H), 3,117 (AB, 2H, JAB= 17,5 Гц), 2,059 - 1,950 (м, 2H), 1,652 - 1,578 (м, 2H), 1,561 - 1,289 (м, 5H), 1,021 - 0,844 (м, 2H).
Пример 126
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6- пентил-6-фенил-3-фенилметил-2H-пиран- 2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,300 г (1,15 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6- н-пентил-6-фенил-2H-пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) триэтиламина, 0,13 мл (1,15 ммоль) бензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,50 г (7,9 ммоль) цианоборгидрида натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента дихлорметана. При этом получают 0,215 г масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,850 (шир.с, 1H), 7,367 - 7,287 (м, 5H), 7,018 - 7,002 (м, 3H), 6,724 - 6,700 (м, 2H), 3,380 (AB, 2H, JAB= 14 Гц), 3,096 (AB, 2H, JAB= 17 Гц), 1,950 - 1,820 (м, 2H), 1,230 - 1,100 (м, 5H), 1,080 - 0,920 (м, 1H), 0,775 (т, 3H, J = 7 Гц).
Пример 127
(±) 3-[(3-Хлорметилфенил)метил]-5,6- дигидро-4-окси-6,6- дифенил-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают вышеуказанным способом с применением 0,300 г (1,13 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6,6- дифенил-2H-пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) триэтиламина, 0,13 мл (1,13 ммоль) 3-(хлорметил)бензоилхлорида, 5,0 мл дихлорметана, 5,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 6,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,50 г (7,9 ммоль) цианоборгидрида натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 4:1 - 3:2. При этом получают 0,118 г твердого вещества с точкой плавления 135 - 137oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,211 (с, 1H), 7,418 - 7,280 (м, 10H), 7,088 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,975 (т, 1H, J = 7,5 Гц), 6,689 (с, 1H), 6,513 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 4,498 (с, 2H), 3,540 (с, 2H), 3,447 (с, 2H).
Кроме того, по вышеуказанным способам получают еще следующие целевые дигидропироны.
Пример 128
5,6-Дигидро-3-(бензоилкарбонил) -4-окси-6,6-дифенил-2H -пиран-2-он.
Целевое соединение получают путем подачи 0,500 г (1,88 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6,6- дифенил-2H-пиран-2-она и 10,0 мл сухого дихлорметана в реакционный сосуд с последующим добавлением 0,22 мл (1,88 ммоль) бензоилхлорида и 0,28 мл (2,0 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 15 минут, после чего смесь разбавляют диэтиловым эфиром и дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в ацетонитриле и обрабатывают 0,56 мл (4,0 ммоль) триэтиламина и ацетонцианогидрином. Смесь перемешивают в течение 18 часов, после чего смесь разбавляют диэтиловым эфиром, промывают 1,0н. соляной кислотой, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 3: 2. При этом получают 0,357 г твердого вещества с точкой плавления 66 - 68oC.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ = 7,495 - 7,208 (м, 15H), 3,558 (с, 2H).
Пример 129
5,6-Дигидро-4-окси-6,6- дипентил-3-фенилметилтио-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают способом по схеме I. При этом получают масло.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ = 7,3 - 7,14 (м, 5H), 3,8 (с, 2 H), 2,54 (с, 2H), 1,5-1,35 (м, 4H), 1,26-1,11 (м, 12H), 0,87-0,80 (т, 6H).
Пример 130
(±) 5,6-Дигидро-4-окси-6- фенил-3-[(2-изопропил-5- метилфенил) тио]-2(1H)-пиридинон.
Целевое соединение получают с применением 95,6 мг 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-2-(1H)-пиридинона, 180 мг сложного S-(2-изопропил-5-метилфенилового) эфира толуол-4- тиосульфоновой кислоты (полученного способом, описанным в источнике Ranasinghe и Fuchs, Synthetic Communications 18: 227, 1988 г.) и 0,08 мл триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. В результате очистки путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и изопропанола в соотношении 99:1 - 95:5 получают твердое вещество с точкой плавления 184 - 186oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,28 (д, 3H), 1,29 (д, 3H), 2,23 (с, 3 H), 2,98 (д, 2H), 3,52 (квн, 1H), 4,85 (т, 1H), 5,63 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,96 (м, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,35 - 7,44 (м, 5H), 7,55 (с, 1H).
Пример 131
4-окси-3-[(1-Изопропил-4,4- диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол-2- ил)тио] -6-фенил-5,6- дигидро-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают путем подачи 0,250 г (0,85 ммоль) 4-окси-6,6-дифенил-5,6- дигидро-2H-пиран-2-она и 4,5 мл сухого т-бутанола в реакционный сосуд с последующим добавлением 0,151 г (0,850 ммоль) N-бромсукцинимида. Смесь перемешивают в течение 1 часа в темноте, после чего растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане и смесь промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получаемый при этом остаток растворяют в 6,0 мл дихлорметана и последовательно обрабатывают 0,184 г (1,28 ммоль) 1-изопропилимидазолидин-2-тиона (полученного способом, описанным в источнике A.F. McKay и др., J.Am. Chem. Soc. 1956, 78, 1618) и 0,084 мл (0,85 ммоль) пиперидина. Смесь перемешивают в течение 14 часов в темноте, после чего ее разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получаемое твердое вещество очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента сначала смеси дихлорметана и этилацетата в соотношении 1:1 и затем смеси дихлорметана, этилацетата и метанола в соотношении до 14:4:1. При этом получают твердое вещество, которое снова растворяют в дихлорметане, фильтруют через стекловолокнистый фильтр, и растворитель удаляют в вакууме. Получают 0,234 г целевого соединения с точкой плавления 160 - 162oC (разл.).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,732 (с, 1H), 7,420 - 7,336 (м, 4H), 7,277 - 7,212 (м, 3H), 7,137 (т, 1H, J = 7 Гц), 7,080 - 7,060 (м, 2H), 3,970 - 3,904 (м, 1H), 3,842 (т, 2H, J = 10 Гц), 3,602 - 3,517 (м, 2H), 2,925 (AB, 2H, JAB= 16 Гц), 2,617 -2,540 (м, 1H), 2,315-2,240 (м, 1H), 2,160-2,025 (м, 2H), 1,206-1,180 (м, 6H).
Пример 132
4-окси-3-[(1-изопропил-1,4,5,6- тетрагидро-пиримидин-2-ил)тио]-6- фенил-5,6-дигидро-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают по примеру 41 с применением 0,250 г (0,850 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилэтил)-2H -пиран-2-она, 3,5 мл т-бутанола, 0,151 г (0,850 ммоль) N-бромсукцинимида, 6,0 мл дихлорметана, 0,270 г (1,70 ммоль) 1-изопропилтетрагидропиримидин-2- тиона (полученного способом, описанным в источнике A.F. McKay и др., J.Am.Chem.Soc. 78, 1618, 1956 г.) и 0,084 мл (0,85 ммоль) пиперидина. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента сначала смеси дихлорметана и этилацетата в соотношении 1:1 и затем смеси этилацетата, дихлорметана и метанола в соотношении до 2:14:1. При этом получают твердое вещество, которое снова растворяют в дихлорметане, фильтруют через стекловолокнистый фильтр, и растворитель удаляют в вакууме. Получают 0,356 г целевого соединения с точкой плавления 103 - 105oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,440 - 7,371 (м, 4H), 7,296 (т, 1H, J = 7 Гц), 7,233 (т, 2H, J = 7 Гц), 7,139 (т, 1H, J = 7 Гц), 7,077 (д, 2H, J = 7 Гц), 6,515 (шир.с, 1H), 4,365 - 4,300 (м, 1H), 3,335 - 3,308 (м, 2H), 3,024 - 2,924 (м, 4H), 2,624 - 2,548 (м, 1H), 2,341 - 2,265 (м, 1H), 2,156 - 2,061 (м, 2H), 1,763 - 1,737 (м, 2H), 1,201 - 1,180 (м, 6H).
Пример 133
(±) 6-(2-Бензо[1,3] диоксол- 5-ил-этил)-5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-3-[(2-изопропил-5-метил- фенил)тио]-2H-пиран-2-он.
Целевое соединение получают с применением 400 мг 6-(2- бензо[1,3]диоксол-5-ил-этил) -5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-2H-пиран-2-она, 415 мг сложного S-(2-изопропил-5-метилфенилового) эфира толуол-4-тиосульфоновой кислоты и 0,17 мл триэтиламина в 20 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В результате очистки путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексанов и изопропанола в соотношении 90:10 - 50:50 получают твердое вещество с точкой плавления 83 - 85oC.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ = д 1,21 (д, 3H), 1,25 (д, 3H), 1,93 (с, 3H), 2,20 - 2,40 (м, 3H), 2,60 - 2,75 (м, 1H), 3,30 (дд, 2H), 3,42 (кв, 1H), 5,89 (с, 2H), 6,11 (с, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,56 (с, 1H), 6,69 (д, 1H), 6,87 (д, 1H), 7,07 (д, 1H), 7,30 - 7,50 (м, 5H), 7,64 (шир.с, 1H).
Гранулы для оральной подачи.
Ингредиенты, мг:
Производное пирона формулы I - 50 - 250
Некристаллическая целлюлоза - 30
Поливинилпирролидон - 50
Мальтодекстрин - 200
Гранулированная фруктоза - 375
Таблетки.
Ингредиенты, мас.%:
Производное пирона формулы I - 10
Поливинилпирролидон - 3
Мальтодекстрин - 10
Сорбит - 30
Маннит - 45
Подслащивающее вещество - 1
Стеарат магния - 1
Капсулы.
Ингредиенты, мас.%:
Производные пирона формулы I - 18,22
Пропиленгликоль - 12,49
Хлористо-водородная кислота - 1,26
Торговый продукт Кремофор EL - 11,24
Торговый продукт Майглиол 812 - 5,05
Торговый продукт Твин 80 - 5,14
Безводный этанол - 14,12
Торговый продукт Gelucire 50/13 - 32,48
Раствор для оральной подачи.
Ингредиенты, мас.%:
Производное пирона формулы I - 7,88
Пропиленгликоль - 31,31
Безводный этанол - 32,00
Порошковая безводная лимонная кислота - 0,27
Вода для впрыскивания - 14,18
Торговый продукт Кремофор EL - 10,42
Порошковый дигидрат сахарина в виде натриевой соли - 0,98
Искусственное подслащивающее вещество со вкусом дикой вишни - 2,87
Торговый продукт Просвит Ликвид "K" - 0,80
Краситель красный D+C N33 - 0,01.
Определение торможения протеазы ВИЧ.
А. Подготовка опыта.
Дитиотреитольный буфер: каждый день приготовляют раствор 1,0 ммоль дитиотреитола в 0,1%-ном полиэтиленгликоле (с молекулярным весом 8000), 80 ммоль натриевой соли уксусной кислоты, 160 ммоль хлористого натрия, 1,0 ммоль этилендиаминтетрауксусной кислоты, который доводят до pH 4,7 с применением соляной кислоты.
Протеаза ВИЧ 1: Энзим получают от фирмы Bachem Bioscience Inc. Замороженный при -80oC неразбавленный энзим оттаивают и разбавляют 50-кратным количеством дитиотреитольного буфера. Раствор хранят при 0oC на ледяной воде и используют в тесте в течение 20 минут после оттаивания.
Субстрат энзима: Субстратом III, полученным от фирмы Bachem Bioscience Inc. , является ундекапептид H-His-Lys-Ala- Arg-Val-Leu-п-нитрофенилаланин-Glu-Ala-Norleucine-Ser-NH2 (чистотой более 97%). 200 мкмоль основного раствора в дитиотреитольном буфере производят и хранят на льду. Раствор субстрата приготовляют каждый день.
Исследуемое соединение: 10 ммоль ингибитора вышеуказанной формулы I в диметилсульфоксиде разбавляют дитиотреитольным буфером до концентрации 200 мкмоль. Этот основной раствор разбавляют 2%-ным раствором диметилсульфоксида в дитиотреитольном буфере до концентрации 10 мкмоль. В каждой чашке раствор ингибитора разбавляют 2%-ным раствором диметилсульфоксида в дитиотреитольном буфере до концентрации 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0,5 мкмоль. Общий объем ингибитора составляет 50 мкл.
Б. Испытание.
В каждую чашку подают 20 мкл субстрата окончательной концентрацией в 40 мкмоль, 50 мкл ингибитора такой концентрацией, чтобы окончательным разбавлением получить рабочую концентрацию, а также 20 мкл дитиотреитольного буфера. Титровальную пластинку с 96 чашками размещают в инкубаторе при температуре 37oC на по меньшей мере 5 минут.
В каждую чашку прибавляют 10 мкл разбавленной протеазы с одновременным встряхиванием титровальной пластинки. После 10-секундного встряхивания титровальную пластинку ставят обратно в инкубатор при температуре 37oC. Конечный реакционный объем составляет 100 мкл.
Титровальную пластинку инкубируют при 37oC в течение 5 минут. Реакцию прекращают подачей титровальной пластинки на встряхиватель и прибавлением 20 мкл 10%-ной трифторуксусной кислоты с последующим встряхиванием в течение 10 секунд. Степень протеолиза определяют разделением нерасщепленного субстрата и двух расщепленных продуктов с помощью обратнофазной жидкостной хроматографии под давлением с одновременным измерением абсорбции при 220 нм. Таким образом определяют площади относительного пика трех компонентов и вычисляют процент превращения в продукт как функцию концентрации ингибитора. Данные наносят на график как процент контроля (процент конверсии в присутствии и отсутствие ингибитора, умноженный на 100) по отношению к концентрации ингибитора. Полученные данные используют для уравнения Y=100/1+(X/KT50)A, где KT50 представляет собой концентрацию ингибитора при 50%-ном торможении, а A - линия кривой торможения. Результаты сведены в табл. 1.
Действие против ВИЧ 1.
С учетом общих данных методов Поулса и др. (см. "Journal of Virological Methods", 16, стр. 171-185, 1987 г.) и Манна и др. (см. "AIDS Research and Human Retroviruses", стр. 254-255, 1989 г.) проводили антивирусные тесты на активное заражение ВИЧ 1 в клеточной линии H9. Культуры заражали в 1 мл раствора 10%-ной эмбриональной телячьей сыворотки в буфере RPMI 1640, содержащего 105 доз ВИЧ 1iiib, с целью эффективного размножения инфекции на 0,01. После 2 часов вирусной абсорбции клетки промывали один раз и подавали в микротитровальные пластинки с 96 чашками (104 клеток на чашку). Исследуемые соединения подавали в чашки с тем, чтобы получить требуемую концентрацию активного начала, а также 0,1%-ный диметилсульфоксид. Конечный объем среды составлял 200 мкл. Hезараженные культуры хранили для определения цитотоксичности через 7 дней после заражения. В культурах определяли репликацию вируса с помощью обратной транскриптазы через 4 и 7 дней после заражения (см. табл. 2).
Комбинации ингибитора протеазы с другими антивирусными препаратами, такими как, например, ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ AZT и ddC могут проявлять синергетический эффект. См J.C. Craig и др. в литературе "Antiviral Chem. Chemother"., 4/3, стр. 161-166, 1993 г.; E.V. Connell и др. в литературе "Antimicrob. Agents Chemother.", 38, стр. 348-352, 1994 г.; D. M.Lambert и др. в литературе "Antiviral Res.", 21, стр. 327-342, 1993 г.; A. M. Caliendo и др. в литературе "Clin. Infect. Dis.", 18/4: стр. 516-524, 1994 г.
Предлагаемые соединения проявляют антибактериальную активность, о чем свидетельствуют результаты микротитровального разведения, описанного Хайфетцом и др. в литературе "Antimicr. Agents & Chemoth.", 6, стр. 124, 1974 г.
По этому методу определяли нижеследующие минимальные концентрации торможения в мкг/мл предлагаемых соединений, применяемых в борьбе с клинически значительными грамположительными возбудителями болезни, которые за последние годы стали резистентными к стандартным средствам (см. табл. 3).
Описываются новые производные 5,6-дигидропирона общей формулы I, где R1, R2, R3, X, Y указаны в п.1 формулы, обладающие антибактериальной или антивирусной активностью. Описывается также фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I. 2 с. и 4 з.п.ф-лы, 3 табл.
где X - группа формулы OR4, где R4 означает водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода или бензил;
Y - кислород или группа NR4, где R4 имеет вышеуказанное значение;
R1 - группа формулы [CH2]n1 - [W1]n2 - [Ar]n2 - R5, где R5 имеет нижеуказанное значение, n1 означает число 0 - 3, а n2 - число 0 или 1, при этом, если радикал W1 означает гетероатом, то n1 означает целое число 1 oC 4;
R2 - группа формулы [CH2]n1 - [W1]n2 - [Ar]n2 - R5, где R5 имеет нижеуказанное значение, n1 означает число 0 - 3, а n2 - число 0 или 1, при этом, если радикал W1 означает гетероатом, то n1 означает целое число 1 oC 4;
R1 и R2 вместе могут образовать 3-, 4-, 5- или 7-членное кольцо, незамещенное или замещенное по меньшей мере одной алкильной группой с 1 - 6 атомами углерода;
R3 - группа формулы [CH2]n3 - [W3]n4 - [CH2]n5 - [W4]n6 - [Ar]n4 - [CH2] n5 - [W2]n7 - R5, где n3, n4, n5, n6 и n7 независимы друг от друга и означают число 0 oC 4, 0 oC 1, 0 oC 4, 0 oC 1, 0 oC 2 соответственно, а R5 имеет нижеуказанное значение;
W1, W2 и W4 независимы и означают кислород, группу OCONR5, где R5 имеет нижеуказанное значение, S(O)n7, где n7 имеет вышеуказанное значение, или CO;
W3 независимо выбран из группы соединений, из которой выбран W1, при этом, если n3 в формуле остатка R3 означает 0, то W3 означает группу -CO;
R5 независимо означает водород, остаток Ar, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, незамещенный или замещенный по меньшей мере одним остатком, выбранным из группы, включающей CO2R4, COR4, CON(R4)2, OR4, S(O)n7R4, N(R4)2, хлор, бром, фтор, трифторметил, остаток Ar, где R4 и n7 имеют вышеуказанные значения, или же 2 радикала R5 вместе образуют кольцо с 3 - 7 атомами, незамещенное или замещенное по меньшей мере одной группой формулы N(R4)2, где R4 имеет вышеуказанное значение;
Ar независимо означает фенил, нафтил, тиофенил, бензо[1,3]диоксол, пиридинил, имидазолил, пиримидинил, незамещенные или замещенные остатками, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано и трифторметил,
и их фармацевтически приемлемая соль.
Приоритет по признакам:
19.11.93 - входят все значения радикалов X, Y, R1 - R2, за исключением следующих значений: i) W3 означает - CO, если n3 в формуле остатка R3 означает 0, и ii) два радикала R5 вместе образуют кольцо с 3 - 7 атомами, незамещенное или замещенное по меньшей мере одной группой формулы N(R4)2;
12.10.94 - все значения радикалов X, V, R1 - R2.
| Инсектицидное средство | 1976 |
|
SU628818A3 |
| Способ получения 6-арил-3-ароил-4-окси-5-бромпиран-2-онов | 1981 |
|
SU950728A1 |
| US 3818046, 1974 | |||
| WO 8907939 A, 1989. | |||
