Изобретение относится к новому способу получения 9-амино-20/S/-камптотецина формулы /I/
который является хорошо известным противораковым агентом: Wani и др. J. Med. Chem, 1987, 30, 1774-1779; Hsiang и др. Cancer Res., 49, 4385-4389, Август 15, 1989; Cancer Res., 49, 1465-1469 15 Марта, 1989.
Полностью синтетические методы получения 9-амино- камптотецина широко описаны /США-A 4894456 и США-A-5053512/. Полный синтез продукта, однако, нежелателен и непригоден для крупномасштабного производства, потому что он включает слишком много стадий процесса, которые делают синтез слишком продолжительным и, что особенно, слишком дорогим.
Полусинтетический метод получения 9-амино-камптотецина описан, например в патенте JP-A-59-51289, опубликованном в 1984, исходя из известного натурального продукта камптотецина: Cancer Chemothetapy Report часть I, том 54, N 6, Дек. 1970, 461-470, J.Med. Chem., 1980, 23, 554-560, Science, том, 246, Ноябрь 1989, 1046-1048. Указанный полусинтетический подход включает нитрование камптотецина натурального происхождения с последующим восстановлением 9-нитропроизводного. Это нитрование, однако, первоначально дает 70/30 смесь нежелательного 12-нитропроизводного камптотецина /70%/ и желаемого 9-нитропроизводного камптотецина /30%/. Поэтому 9-нитропроизводное получают только в минимальном количестве.
После разделения двух продуктов нитрования 12-нитропроизводное, которое само по себе является биологически неактивным /см. например, Wani C., Nicholas A.W., Wall M.E., J. Med. Chem., 1986, 29, 2358/, должно быть затем удалено, приводя к увеличению проблем, связанных с обработкой отходов. Значительный недостаток, касающийся удаления нежелательного побочного продукта 12-нитропроизводного, является особенно принципиальным для крупномасшабного производства, так как собирают большие количества ненужного 12-нитропроизводного и необходимо его удаление.
Более того, следуя этому полусинтетическому подходу, необходимы большие количества натурального камптотецина, который является очень дорогим продуктом, для получения небольших количеств желаемого противоракового агента 9-амино-камптотецина. Общая низкая продуктивность и выходы этого подхода делают трудным получение достаточных количеств желаемого соединения. Поэтому появилась необходимость в способе, позволяющем увеличить производительность и выходы по сравнению с вышеописанным полусинтетическим подходом к 9-амино-камптотецину.
Мы разработали новый способ, который соответствует этой цели и в то же время решает проблемы, связанные с отходами, возникающими при получении соответствующих количеств нежелательного 12-нитропроизводного. Согласно этому изобретению это 12-нитропроизводное рециклизуют в процесс через конверсию в 9-амино-камптотецин простыми и мягкими условиями реакции, обеспечивающими высокие выходы и чистоту продуктов реакции.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает новый способ получения 9-амино-камптотецина формулы /I/ исходя из 12-нитро-камптотецина формулы /II/ в соответствии со стадиями, проиллюстрированными на схеме 1, представленной ниже:
где X представляет группу, которая может быть удалена путем восстановления.
Способ включает восстановительное превращение 12-нитропроизводного формулы /II/ в 12-аминопроизводное формулы /III/. Это промежуточное соединение, в свою очередь, превращают в соответствующее диазопроизводное, которое "in Situ" превращают в соединение формулы /IV/, где X представляет группу, которая может быть удалена путем восстановления, например, галоид.
Нитрование 12-замещенного производного формулы /IV/ протекает с высокой селективностью и дает соответствующее 9-нитро-12-замещенное производное формулы /V/. Последующее восстановление соединения формулы /V/ с получением 9-амино- камптотецинового соединения формулы /I/ может быть выполнено либо в одну стадию, приводя непосредственно к соединению формулы /I/, либо в две стадии, восстанавливая соединение формулы /V/ до соединения формулы /VI/ и далее восстанавливая соединение формулы /VI/ до соединения формулы /I/. Нет необходимости выделять соединение формулы /VI/.
В патенте JP-A-59-51289, отмеченном выше и опубликованном в литературе /смотри, например, Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 3183/, раскрыта большая часть химии о молекуле камптотецина, включая конверсию 12-аминогруппы в соответствующее 12-галоидпроизводное, но оно было использовано только с целью синтеза соединений для биологической оценки. Биологическая непригодность 12-замещенных соединений /смотри, например, Crow R.T., Crothers D.M., J. Med. Chem., 1992, 35, 4160/ и химические трудности предотвращали любую попытку к возможным дальнейшим модификациям 12-замещенных производных камптотецина.
В частности, введение нитрогруппы в 12-замещенное производное этой молекулы неизвестно и выглядит проблематично, так как оно может приводить к увеличению смеси производных: с различным положением систем колец фактически могут протекать в процессе этой реакции.
Кроме того, относительно удаления X группы из соединения /V/ или /VI/ должно быть отмечено, что в то время как восстановительное удаление атомов галоида из хинолинов хорошо известно /смотри, например, Jones G., The Chemistry of Heterocyclic Compouds, 32, 1 стр. 604-611/, где обычно присутствие основания считают полезным для того, чтобы достигнуть мягких условий реакции, напротив, несмотря на многолетние усилия в химии камптотецина, ничего неизвестно об удалении группы /например, удалении галоидных групп/ из производных камптотецина и, более того, известно, что производные камптотецина чрезвычайно чувствительны к основанию, так что прибегать к помощи основания будет считаться проблематичным.
Неожиданно, мы нашли, что возможно, например, удаление атома галоида из камптотецина в присутствии органического или неорганического не-нуклеофильного основания. Настоящее изобретение включает этот аспект, а также основывается на наблюдении об очень слабой основности и нуклеофильной природе 9-аминогруппы в молекуле камптотецина. Действительно, восстановление 9-нитрогруппы в 9-нитро-12-замещенные производные формулы /V/ будет давать 9-аминофункциональность и таким образом приводить к образованию 9-аминогруппы, которая может затем выступать как генерированное in situ слабое не-нуклеофильное основание и, в принципе, ускорять восстановительное удаление группы X, без разложения.
С другой стороны, можно ожидать, что присутствие двух заместителей в п-положении друг к другу в соединении формулы /V/ будет оказывать нежелательное влияние и может препятствовать или делать очень трудной двойную стадию восстановления: можно ожидать низкие выходы или разложение желаемого продукта. В любом случае, общая синтетическая схема, проиллюстрированная выше, объединяющая такую последовательность реакций, никогда не сообщалась и не была потенциально пригодной, и не была признана или осуществлена прежде.
Настоящее изобретение обеспечивает способ получения 9-амино-камптотецина формулы /I/
указанный способ, включающий:
1/ восстановление соединения формулы /II/
получая таким образом соединение формулы /III/
2/ превращение соединения формулы /III/ в соединение формулы /IV/
где X представляет группу, которая может быть удалена путем восстановления,
3/ взаимодействие соединения формулы /IV/ с нитрующим агентом, получая таким образом соединение формулы /V/
где X имеет значение, как определено выше, и
4/ восстановление в одну стадию соединения формулы /V/, получая таким образом 9-амино-камптотецин формулы /I/ или наоборот,
5/ восстановление соединения формулы /V/, получая таким образом соединение формулы /VI/
где X имеет значение, как определено выше, и
6/ восстановительное удаление группы X из соединения формулы /VI/, получая таким образом 9-амино-камптотецин формулы /I/.
Предпочтительно, группа X представляет галоид, такой как, например, Cl, I, Br или F, более предпочтительно Cl или Br.
Восстановление соединения формулы /II/ в соединение формулы /III/ может быть проведено, например, с соответствующими восстанавливающими агентами или каталитическим восстановлением с соответствующими катализаторами в присутствии соответствующих восстанавливающих агентов. Например, это может быть выполнено, как описано в J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition, 1103. Например, восстановление может быть выполнено с восстанавливающими агентами, такими как, например, SnCl2, или другими металлами, или солями металлов, такими как, например, Zn, или Fe, или их солями, в соответствующем растворителе, таком как, например, разбавленный или концентрированный водный раствор HCl, разбавленные водные растворы протонных кислот, вода, этанол, метанол или их смеси, при температуре от около -20oC до около 60oC, в течение периода, который может меняться от нескольких минут до нескольких дней, такого как от около 5 минут до около 3 дней, например от 4 часов до 24 часов; или путем использования каталитических количеств металлов, которые проводят восстановление нитрогруппы, таких как, например, палладий, оксид платины, родий или рутений, в присутствии молекулярного водорода или источников водорода, таких как, например, триэтиламмонийформат, муравьиная кислота, гидрид трибутил олова, циклогексадиен, и т.д. в соответствующем растворителе, таком как, например, диметилформамид /ДМФА/, MeOH, уксусная кислота, CHCl3, диоксан или их смеси при температуре от около 0oC до около 100oC, в течение времени от нескольких минут, как, например, от 5 минут, до тех пор, пока не прекратится потребление H2, например, около 3 дней и при давлении от около 1 атмосферы до около 100 атмосфер.
Превращение соединения формулы /III/ в соединение формулы /IV/ может быть проведено с соответствующим реагентом, таким как, например, галоид меди /I/, через образование диазопроизводного, которое нет необходимости выделять из реакционной смеси. Реакция диазотирования может быть выполнена путем использования соответствующих диазотирующих агентов, таких как, например, NaNO2 или органических нитритов в водных разбавленных растворах протонных кислот, таких как, например, HCl, HBr или H2SO4, или в органических растворителях при температуре от около -20oC до около 100oC, в течение периода времени, который может меняться от нескольких минут до нескольких часов, как, например, от около 5 минут до около 24 часов. Полученный раствор может затем подвергаться взаимодействию с галоидом меди /I/ в количестве от около стехиометрического до большого избытка, например, вплоть до 10-кратного молярного избытка, таким как, например, CuCl или CuBr, или с иодид ионами, необязательно в присутствии водного раствора соответствующей галоидводородной кислоты, которая может быть использована как растворитель, при температуре от около 0oC до около 100oC, в течение времени, которое может меняться от нескольких минут до одного дня, как, например, от около 5 минут до около 1 дня.
Нитрование соединения формулы /IV/ с получением соединения формулы /V/ может быть выполнено с нитрующим агентом, таким как, например, азотная кислота, смесь азотной и серной кислот, или других нитрующих агентов, таких как, например, нитрат калия или азотная кислота и трифторид бора, такой как моногидрат бортрифторида /смотри, например, Olah, G.A. и др. Synthesis 1085, 1992/, или азотная кислота/ трифторметансульфоновый ангидрид /там же, 1087, 1992/, при температуре от около -20oC до около 100oC, в течение времени, которое может меняться от нескольких минут до нескольких дней, как, например, от около 5 минут до около 3 дней, например от около 4 часов до около 24 часов.
Одностадийное восстановление соединения формулы /V/ в соединение формулы /I/ может быть выполнено с соответствующими восстанавливающими агентами, такими как, например, молекулярным водородом или триэтиламмонийформатом, муравьиной кислотой, гидридом трибутилолова, циклогексадиеном и т.д., в присутствии соответствующих катализаторов либо в гомогенном состоянии, например, в присутствии солей палладия или платины и соответствующего фосфорного или азотного лигандов, или в гетерогенном состоянии, например, в присутствии палладия, оксида платины, платины, родия или рутения самих по себе, или нанесенных на соответствующую подложку, такую как, например, на уголь, CaCO3 на BaSO4, на алюминий и т.д., в соответствующем растворителя, таком как, например, ДМФА, MeOH, уксусная кислота, CHCl3, диоксан или их смеси, при температуре от около 0oC до около 100oC, в течение времени, которое может меняться от около 1 часа до около 3 дней, и при давлении от около 1 атмосферы до около 100 атм, необязательно в присутствии неорганического или органического основания.
Наоборот, если восстановление соединения формулы /V/ в соединение формулы /I/ проводят в две раздельные стадии, первая стадия может быть выполнена с соответствующими восстанавливающими агентами, такими как, например, те, которые описаны выше для одностадийного восстановления соединения формулы /V/, в течение более короткого времени, например в течение времени от около нескольких минут до нескольких часов, такого как от около 5 минут до около 24 часов, если желательно, выделяя промежуточное производное формулы /VI/ и затем проводя дальнейшую стадию восстановления соединения формулы /VI/, следуя той же процедуре восстановления, описанной выше, для восстановления соединения формулы /V/ в одну стадию, или с помощью реагентов, которые дают радикал для удаления галоидов, таких как, например, н-Bu3Sn H в присутствии радикального инициатора, такого как, например, 2,2'-азобисизобутиронитрила /АИБН/ или тристриметилсилана, и т.д. в соответствующих растворителях, таких как, например, бензол, толуол, CHCl3, ацетонитрил, ДМФА или их смесях, при температуре, которая может меняться от комнатной температуры до температуры флегмы растворителя, в течение периода времени от нескольких минут до нескольких часов, как, например, от около 5 минут до около 24 часов.
Предпочтительные восстанавливающие агенты для восстановления соединения формулы /II/ до соединения формулы /III/ представляют, например, SnCl2, в разбавленном или концентрированном водном растворе HCl, при температуре от около 0oC до около 60oC в течение периода времени от около 1 часа до около 2 дней или с помощью каталитического восстановления, 5 или 10% Pd/C и молекулярного водорода в ДМФА или PtO2 и молекулярного водорода при температуре от около комнатной до около 60oC в течение периода времени от около 1 часа до около 24 часов и давления водорода от около 1 атм до около 10 атм.
Предпочтительные реагенты для превращения соединения формулы /III/ в соединение формулы /IV/ представляют, например, NaNO2, амилнитрит, трет-бутилнитрит или органические нитриты, в водных или органических растворителях, таких как, например, концентрированная HCl или HBr, разбавленная HCl или HBr, ДМФА, диоксан или CH2Cl2, при температуре от около -20oC до около 60oC в течение периода времени от около 10 минут до около 12 часов. Получающийся раствор может затем взаимодействовать с галоидом меди в количестве от стехиометрического до 10 эквивалентов, таким как, например, CuCl или CuBr, или с иодид ионами, необязательно в присутствии водных растворов соответствующих галоидводородных кислот, которые могут быть использованы как растворители, при температуре от около комнатной температуры от около комнатной температуры до около 80oC, в течение времени, которое может меняться от нескольких минут до нескольких часов, как, например, от около 5 минут до около 12 часов.
Предпочтительными реагентами для превращения соединения формулы /IV/ в соединение формулы /V/ являются азотная кислота или смеси азотной и серной кислот, или нитрат калия, или азотная кислота и моногидрат бортрифторида, или азотная кислота /трифторметансульфоновый ангидрид при температуре от около -20oC до около 60oC, в течение времени от нескольких минут до нескольких часов, как, например, от около 5 минут до около 24 часов.
Предпочтительными восстанавливающими агентами для восстановления соединения формулы /V/ в соединение формулы /I/ в одну стадию являются молекулярный водород, триэтиламмонийформат, муравьиная кислота или циклогексадиен в присутствии соответствующих катализаторов, таких как, например, палладий, оксид платины, и родий как таковых или на подложке на угле, CaCO3, BaSO4 кремний или алюминий, в соответствующем растворителе, таком как, например, ДМФА, MeOH, уксусная кислота, CHCl3, диоксан, или их смеси, необязательно в присутствии соответствующего органического основания, такого как, например, пиридин или 2,6-алкилдизамещенные пиридины, такие как, например, 2,6-лутидин и т.д., или неорганического основания, такого как, например, карбонат натрия или кальция и т.д., при температуре от около комнатной температуры до около 80oC, в течение времени от около 1 часа до около 2 дней, при давлении от около 1 атм до около 50 атм и более предпочтительно от около 1 до около 10 атм.
Наоборот, если восстановление соединения формулы /V/ проводят в две стадии, предпочтительными реагентами для первой стадии являются те же реагенты, которые описаны выше, для восстановления соединения формулы /V/ в одну стадию, в течение более короткого промежутка времени, например в течение времени от около нескольких минут, как, например, 5 минут, до около 6 часов, если желательно, выделяя промежуточное производное формулы /VI/ и затем выполняя вторую стадию восстановления соединения формулы /VI/, следуя той же процедуре восстановления, которая описана выше, для восстановления соединения формулы /V/ в одну стадию.
Предпочтительными реагентами для удаления радикалов галоидов являются н-Bu3SnH в присутствии радикальных инициаторов, таких как АИБН или тристриметилсилан и т. д. , в соответствующих растворителях, таких как бензол, толуол, CHCl3, ацетонитрил, ДМФА или их смеси, при температуре от около комнатной температуры до температуры флегмы растворителя, в течение времени от около нескольких минут до нескольких часов, как, например, от 5 минут до 24 часов.
Мягкие условия реакции, характеризующие способ настоящего изобретения, позволяют сохранить /S/ конфигурацию при C20 соединения формулы /II/ в конечном соединении 9-амино-камптотецина формулы /I/.
Исходное соединение формулы /II/ является известным соединением и может быть получено известными способами.
Настоящее изобретение включает в свой объем также способ получения 9-амино-камптотецина формулы /I/ реакцией
a/ нитрования камптотецина формулы /VII/
с получением смеси 9-нитро-20 /S/-камптотецина 12-нитро-20 /S/-камптотецина,
b/ отделения 9-нитро-20 /S/- камптотецина от 12-нитро-20 /S/-камптотецина,
c/ восстановления выделенного 9-нитро-20 /S/-камптотецина с получением тем самым 9-амино-20 /S/-камптотецина,
d/ рецикла выделенного 12-нитро-20 /S/-камптотецина через указанные стадии способа /1/-/4/ или стадии способа с /1/ по /3/, /5/ и /6/ также с получением тем самым 9-амино-камптотецина.
Дальнейшей целью настоящего изобретения является способ получения камптотецина приведенной выше формулы /VII/, включающий восстановительное удаление группы X из соединения приведенной выше формулы /IV/.
Восстановительное удаление группы X из соединения формулы /IV/ с получением камптотецина формулы /VII/ может быть выполнено с использованием соответствующих восстанавливающих агентов, выбранных из, например, молекулярного водорода или, например, триэтиламмонийформата, муравьиной кислоты, циклогексадиена и т. д. , в присутствии соответствующих катализаторов, таких как, например, палладий, оксид платины, платина, родий или рутений как таковых или на подложке на соответствующем материале, таком как на угле, на CaCO3, на BaSO4, на алюминии и т.д., в соответствующем растворителе, таком как ДМФА, MeOH, уксусная кислота, CHCl3, диоксан или их смеси, в присутствии соответствующего органического основания, такого как, например, пиридин или 2,6-алкилдизамещенные пиридины, такие как, например, 2,6-лутидин и т.д., при температуре от около 0oC до около 100oC, в течение времени от около 1 часа до около 3 дней и при давлении от около 1 атм до около 100 атм.
Предпочтительными восстанавливающими агентами, если в соединении формулы /IV/ X представляет галоид, являются молекулярный водород, триэтиламмонийформат, муравьиная кислота или циклогексадиен, в присутствии соответствующих катализаторов, таких как, например, палладий, оксид платины, платина и родий как таковые или на подложке, на угле, CaCO3, BaSO4, кремний или алюминий, в ДМФА, MeOH, уксусной кислоте, CHCl3, диоксане или их смеси, при температуре от около комнатной температуры до около 80oC, в течение периода времени от около 1 часа до около 24 часов, в присутствии органического основания, предпочтительными являются пиридин и 2,6-лутидин, и при давлении от около 1 атм и до около 50 атм и более предпочтительно от около 1 атм до около 10 атм.
9-амино-камптотецин формулы /I/ и камптотецин формулы /VII/ являются полезными в качестве ингибиторов топоизомеразы 1. Они являются полезными при лечении раковых заболеваний, в частности лейкемии, опухолей толстой кишки и ректальных опухолей. Поэтому соединения могут быть использованы для улучшения состояния пациента, страдающего от такого ракового заболевания. Они могут быть также полезны для облегчения таких раковых заболеваний.
Эффективное количество 9-амино-камптотецина или камптотецина может быть таким образом введено хозяину, нуждающемуся в нем, обычно человеку. Активное соединение может быть введено соответствующим путем, например, орально или парентерально, таким как, например, внутривенно. Доза в количестве от 0,1 до 60 мг активного соединения может быть введена этим путем человеку на кг веса тела. Предпочтительная доза находится от 1 до 40 мг на кг веса тела.
9-амино-камптотецин формулы /I/ или камптотецин формулы /VII/ могут быть включены для введения в фармацевтическую композицию с фармацевтическим носителем или разбавителем. Может быть применен любой соответствующий носитель или разбавитель в зависимости от пути введения. Композиции соответствующего типа описаны в патенте США-A 5106742 и WO 91/05556.
Следующие примеры иллюстрируют получение промежуточных соединений и соединений настоящего изобретения, но не ограничивают объема изобретения.
Пример 1.
12-амино-20 /S/-камптотецин
К перемешиваемому раствору /суспензии 12-нитро-20 /S/- камптотецина /20 г/ в концентрированной HCl /300 мл/ добавляют безводный SnCl2 /41,9 г/ при 0-5oC и полученную смесь непрерывно перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывают и промывают небольшими количествами концентрированной HCl. Затем желтое твердое вещество суспендируют в воде и доводят pH до около 2 добавлением твердого бикарбоната натрия порциями. Собирают твердое вещество фильтрованием, промывают водой до нейтральной реакции, затем этанолом и диэтиловым эфиром. После высушивания получают 10,5 г указанного в заглавии соединения.
1H-ЯМР /ДМСО-d6/ δ, м. д.: 0,88 /3H, т, J=7,2 Гц/, 1,83 /2H, м/, 5,22 /2H, с/, 5,40 /2H, с/, 6,19 /2H, шир.с/, 6,50 /1H, с/, 6,9 - 7,4 /3H, м/, 8,44 /1H, с/.
Пример 2
12-амино-20 /S/-камптотецин
Раствор 12-нитро-20 /S/-камптотецина /1 г/ в ДМФА /100 мл/ гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в присутствии 10% Pd /C/0,25 г/ до тех пор, пока не прекратится потребление H2. Получающуюся суспензию разбавляют равным количеством ДМФА и отфильтровывают. Раствор концентрируют в вакууме до небольшого объема и собирают выпавшее твердое вещество фильтрованием, промывают эталоном и эфиром. Указанный в заглавии продукт получают в виде желтого твердого вещества /0,8 г/.
Он имеет те же физические свойства, как и соединение примера 1.
Пример 3
12-хлор-20 /S/-камптотецин
Нитрат натрия /2,4 г/ в 30 мл воды добавляют к раствору 12-амино-камптотецина в /9 г/ в 18% HCl /650 мл/ при 0-5oC при перемешивании. Спустя 30 минут реакционную смесь по каплям добавляют в склянку, содержащую CuCl /12,2 г/ и 18% HCl /250 мл/, при температуре 70oC. Нагревание продолжают в течение 1,5 часов. Затем реакционную смесь выливают в воду со льдом и водную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Растворитель удаляют в вакууме и к твердому веществу добавляют /поглощают/ эфир и вновь отфильтровывают с получением 5,5 г указанного в заглавии продукта.
1H-ЯМР /ДМСО-d6/ δ, м. д.: 0,89 /3H, т, J=7,3 Гц/, 1,86 /2H, м/, 5,29 /2H, с/, 5,42 /2H, с/, 6,57 /1H, с/, 7,36 /1H, с/, 7,66 /1H, т, J=7,9 Гц/, 8,0 - 8,1 /2H, м/, 8,75 /1H, с/.
Пример 4
12-бром-20 /S/-камптотецин
Нитрат натрия /2,4 г/ в 30 мл воды добавляют к 12-амино-20 /S/-камптотецину /9 г/ в 16% HBr /650 мл/ при 0-5oC при перемешивании. Спустя 30 минут реакционную смесь по каплям добавляют в склянку, содержащую CuBr /21,3 г/ и 16% HBr /250 мл/, при температуре 70oC. Нагревание продолжают в течение 1,5 часов. Реакционную смесь выливают в воду со льдом и водную смесь экстрагируют этилацетатом. После выпаривания растворителя чистый продукт выделяют осаждением эфиром. Указанный в заглавии продукт получают в виде желтого твердого вещества /6,1 г/.
1H-ЯМР /ДМСО-d6/, δ, м.д.: 0,88 /3H, т, J=7,3 Гц/, 1,86 /2H, м/, 5,31 - 5,43 /2H, с/, 6,58 /1H, с/, 7,37 /1H, с/, 7,60 /1H, т, J=7,9 Гц/, 8,1 - 8,2 /2H, м/, 8,74 /1H, с/.
Пример 5
9-нитро-12-хлор-20 /S/-камптотецин
12-хлор-20 /S/-камптотецин /5 г/ растворяют/ суспендируют в концентрированной H2SO4 /70 мл/ и охлаждают до 0-5oC с механическим перемешиванием. Добавляют по каплям 70% HNO3 /2,7 мл/ в реакционную смесь в течение 20 минут и затем реакционную склянку оставляют нагреваться до комнатной температуры. Продолжают перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду со льдом и собирают твердое желтое вещество фильтрованием, промывают водой, этанолом и эфиром. После высушивания получают 4 г указанного в заглавии продукта.
1H-ЯМР /ДМСО-d6/, δ, м.д.: 0,89 /3H, т, J=7,2 Гц/, 1,86 /2H, м/, 5,34 /2H, с/, 5,44 /2H, с/, 6,61 /1H, с/, 7,39 /1H, с/, 8,24 /1H, д, J=8,3 Гц/, 8,48 /1H, д, J=8,3 Гц, 9,22 /1H, с/.
Пример 6
9-нитро-12-бром-20 /S/-камптотецин
12-бром-20 /S/-камптотецин /5,5 г/ растворяют /суспендируют в концентрированной H2SO4 /80 мл/ и охлаждают до 0-5oC с механическим перемешиванием. В реакционную смесь в течение 20 минут по каплям добавляют 70% HNO3 /3,1 мл/ и затем реакционную склянку оставляют нагреваться до комнатной температуры. Перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду со льдом и собирают желтое твердое вещество фильтрованием, промывают водой, эталоном и эфиром. После высушивания получают 4,2 г указанного в заглавии продукта.
1H-ЯМР /ДМСО-d6/, δ, м.д.: 0,88 /3H, т, J=7,3 Гц/, 1,87 /2H, м/, 5,35 /2H, с/, 5,44 /2H, с/, 6,61 /1H, с/, 7,40 /1H, с/, 8,39 /1H, д, J=8,4 Гц/, 8,45 /1H, д, J=8,4 Гц/, 9,2 /1H, с/.
Пример 7
9-амино-12-хлор-20 /S/-камптотецин
Раствор 9-нитро-12-хлор-20 /S/-камптотецина /3 г/ в ДМФА /50 мл/ гидрируют при атмосферном давлении и температуре в присутствии 10% Pd/C//0,1 г/ в течение 2 часов. Реакционную смесь отфильтровывают и раствор концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, получая указанное в заглавии соединение /2,5 г/.
1H-ЯМР /ДМСО-d6/ δ, м. д.: 0,87 /3H, т, J=7,2 Гц/, 1,86 /2H, м/, 5,28 /2H, с/, 5,42 /2H, с/, 6,30 /2H, шир.с/, 6,56 /1H, с/, 6,75 /1H, д, J=8,4 Гц/, 7,31 /1H, с/, 7,66 /1H, д, J=8,4 Гц/, 8,89 /1H, с/.
Пример 8
9-амино-20 /S/-камптотецин
Раствор 9-нитро-12-хлор-20 /S/-камптотецина /3 г/ в ДМФА /50 мл/ гидрируют при атмосферном давлении и температуре в присутствии 10% Pd/C/0,1 г/ в течение 48 часов. Реакционную смесь отфильтровывают и раствор концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем с получением указанного в заглавии соединения /1,5 г/.
1H-ЯМР /ДМСО-d6/ δ м.д.: 0,87 /3H, т, J=7,3 Гц/, 1,85 /2H, м/, 5,26 /2H, с/, 5,41 /2H, с/, 6,11 /2H, с/, 6,50 /1H, с/, 6,79 /1H, м/, 7,28 /1H, с/, 7,3 - 7,5 /2H, м/, 8,33 /1H, с/.
Пример 9
9-амино-20 /S/-камптотецин
Раствор 9-нитро-12-бром-20 /S/-камптотецина /3 г/ в ДМФА /50 мл/ гидрируют при атмосферном давлении и температуре в присутствии 10% Pd/C/0,1 г/ в течение 6 часов. Реакционную смесь отфильтровывают и раствор концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем с получением указанного в заглавии соединения /2,0 г/. Это соединение имеет характеристики, идентичные соединению, полученному в примере 8.
Пример 10
9-амино-20 /S/-камптотецин из 9-амино-12-хлор-20 /S/-камптотецина
Реакцию проводят аналогично тому, как в примере 8, с получением указанного в заглавии соединения в виде желтого твердого вещества, которое было идентично с подлинным продуктом.
Пример 11
20 /S/-камптотецин из 12-хлор-20 /S/-камптотецина
Реакцию проводят аналогично тому, как в примере 8, за исключением того, что реакцию проводят в присутствии пиридина и реакционную смесь гидрируют в течение 12 часов. Указанный в заглавии продукт выделяют с помощью колоночной хроматографии. Продукт был идентичен образцу подлинного продукта.
Пример 12
20 /S/-камптотецин из 12-бром-20 /S/-камптотецина
Реакцию проводят аналогично тому, как в примере 11, за исключением того, что реакцию проводят в течение 6 часов, с получением указанного в заглавии продукта, который был идентичен образцу подлинного продукта.
9-амино-камптотецин формулы I получают взаимодействием с диазотирующим агентом восстановленного соединения формулы II с образованием соединения формулы IV, которое последовательно нитруют и восстанавливают нитрогруппу с одновременным удалением галогена в соединении формулы V. Способ позволяет рециклизовать 12-нитропроизводное в процесс через конверсию 9-амино- простыми и мягкими условиями, обеспечивая высокие выходы и чистоту продуктов реакции. 4 с. и 6 з.п. ф-лы.
отличающийся тем, что осуществляют: 1) восстановление соединения формулы II
получая, таким образом, соединения формулы III
2) превращают соединение формулы III с помощью диазотирующего агента в соответствующее соединение формулы IV
где X представляет атом галогена;
3) нитруют соединение формулы IV нитрующим агентом с получением соединения формулы V
где X имеет указанное значение,
и 4) восстанавливают нитрогруппу и одновременно с помощью реакции восстановления удаляют атом галогена в соединении формулы V с получением 9-амино-камптотецина формулы I или, альтернативно, 5) восстанавливают соединение формулы V, получая таким образом соединение формулы VI
где X имеет указанное значение,
и 6) восстановительной реакцией удаляют атом галогена из соединения формулы VI, чтобы получить 9-амино-камптотецин формулы I.
с получением смеси 9-нитро-20(S)-камптотецина и 12-нитро-2-(S)-камптотецина; b) отделяют 9-нитро-20(S)-камптотецин от 12-нитро-20(S)-камптотецина; c) восстанавливают выделенный 9-нитро-20(S)-камптотецин с получением тем самым 9-амино-20(S)-камптотецина и d) проводят рециклизацию выделенного 12-нитро-20(S)-камтотецина через указанные стадии способа (1) - (4) или через указанные стадии способа (1) - (3), (5) и (6) также с получением тем самым 9-амино-20(S)-камптотецина.
где X определен в п.1.
отличающийся тем, что из соединения формулы IV
где X представляет атом галогена,
удаляют группу X восстановлением.
| US 4894456, 16.01.90 | |||
| Способ получения 10-метоксиажмалицина | 1971 |
|
SU441708A1 |
| US 5122606, 16.06.92. | |||
