СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4А,5,9,10,11,12-ГЕКСАГИДРО-6Н-БЕНЗОФУРО(3А,3,2-EF)(2)БЕНЗАЗЕПИНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2000 года по МПК C07D491/06 C07D491/20 C07D491/153 

Изобретение относится к способу получения производных 4а,5,9,10,11,12-гексагидро-6H-бензофуро/3a,3,2-ef//2/бензазепина общей формулы (I)

или его солей, где R₂, R₄, X₁, X₂, Y₁, Y₂ одинаковы либо различны и обозначают водород, фтор, хлор, бром, иод, гидрокси- или алкоксигруппу; низшую, в случае необходимости, разветвленную и в случае необходимости замещенную, например, по меньшей мере одним галогеном алкильную группу, низшую, в случае необходимости разветвленную алкенильную группу; низшую, в случае необходимости разветвленную алкинильную группу; в случае необходимости замещенную арильную, аралкильную или арилоксиалкильную группы, алкильная цепь которой в случае необходимости разветвлена и ароматическое ядро которой в случае необходимости замещено; формил, а также незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами линейный или разветвленный алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсульфонил, аралкилсульфонил, арилсульфонил, или Y₁ и Y₂ вместе обозначают =O и где A обозначает бензольное ядро, в случае необходимости однократно или многократно замещенное по меньшей мере одной низшей, в случае необходимости разветвленной алкильной группой; по меньшей мере одной низшей, в случае необходимости разветвленной алкеновой группой; по меньшей мере одной низшей, в случае необходимости разветвленной алкиновой группой; по меньшей мере одной низшей, в случае необходимости разветвленной алкоксигруппой; фтором, хлором, бромом, иодом или несколькими одинаковыми либо различными галогенами, по меньшей мере одной замещенной одним галогеном или несколькими одинаковыми либо различными галогенами алкильной группой, например хлорметилом и трифторметилом; по меньшей мере одной, в случае необходимости замещенной аралкильной группой и/или по меньшей мере одной гидроксигруппой; первичной, вторичной или третичной аминогруппой, нитрогруппой, нитрильной группой, алкиламиногруппой, ариламиногруппой, альдегидной группой, карбоксильной группой, всеми производными карбоксильной группы, например эфирами, амидами, галогенангидридами.

Изобретение относится далее к способу получения производных 4a, 5,9,10,11,12-гексагидро-6H-бензофуро/3a, 3,2-ef//2/бензазепина общей формулы (II)

где R₂, R₄, X₁, X₂, Y₁ и Y₂, а также A имеют указанные выше в формуле (I) значения, Z^- обозначает органический анион фармацевтически приемлемой кислоты, например тартрат, лактат, цитрат, ацетат, малеинат, или неорганический анион, например фторид, хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, хлорат, R₅ обозначает водород, формил, незамещенный или замещенный по меньшей мере одним галогеном линейный или разветвленный алкил, алкенил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил или аралкилкарбонил, а также незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами линейный или разветвленный алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил.

Предпочтительными значениями заместителей R₁-R₆, X₁, X₂, Y₁, Y₂ являются
R₁, R₂, R₃, R₆: водород, незамещенный, а также замещенный одним или несколькими галогенами, линейный или разветвленный алкил, алкенил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил или любая комбинация этих остатков;
X₁, X₂: H, F, Cl, Br, J-, трет-бутил, а также любая комбинация;
Y₁, Y₂: H, O-R₆, а также Y₁ и Y₂ = О,
R₄, R₅: названные для R₁, R₂, R₃, R₄ предпочтительные значения и незамещенный, а также замещенный одним или несколькими галогенами линейный или разветвленный алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил.

Галантамин представляет собой встречающийся преимущественно в растениях типа Amaryllidaceae алкалоид с высокой фармакологической активностью. Особо следует подчеркнуть его действие как селективного ингибитора ацетилхолинэстеразы и обусловленное этим применение его при заболеваниях Альцгеймера. До настоящего времени галантамин выделяют в количестве нескольких килограмм в год по цене свыше 30000 долларов за килограмм из кавказских подснежников Galanthus Woronoyi. Синтезы галантамина в принципе известны с конца шестидесятых годов, при этом, правда, использовались длинные неэкономичные способы с низким общим выходом.

Синтез некоторых соединений вышеприведенных общих формул (I) и (II) известен и описан в литературе. Так, N-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-N-метил-4-гидроксифенилэтиламин циклизовали с помощью различных окислителей до производных нарведина (нарведин является предшественником галантамина, но уже имеет свойственную галантамину циклическую структуру (D.H.R. Barton, G.W. Kirby, Proc.Chem.Soc. 392, 1960, D.H.R.Barton, G.W.Kirby, J. Chem.Soc. 806, 1962), причем выход, как правило, ниже 1% от теоретического. Структура была доказана, однако получить галантамин в фармацевтически интересных количествах не удавалось.

Оптимальные способы (прежде всего (T.Kametani, T.Yamaki, H.Yagi, K.Fukumoto, J. Chem.Soc. 2602, 1969, и J.Chem.Soc.Chem. Comm. 25, 1969) описывают эту циклизацию на производных N-метилбензамида, соответственно фенилацетамида с выходом до 40%, однако низкий выход делает невозможным промышленное использование. Далее, в литературе описаны циклизация N,N-дизамещенных производных фенилэтиламина (J.Shewczyk, A.H.Lewin, F.I.Carroll, J.Het.Chem. 25, 1809, 1988), а также электрохимические (Edinen Zentar po Chimia Sophia, DE 2945 161 800604, CA, 94, 15945b), микробиологические, ферментативные (J. Shewczyk, A.H.Lewin, F.I.Carroll, J.Het.Chem.25,1809, 1988), а также биомиметические методы (K. Shimizu, K.Tomioka, S.Yamada, K.Koga, Heterocycles 8, 277, 2977, K. Shimizu, K. Tomioka, S.Yamada, K.Koga, Chem.Pharm. Bull 26, 3765, 1978). В литературном источнике (R.A.Holton, M.P.Sibi, W.S.Murphy, J. Am.Chem.Soc. 110, 314, (1988)) описывается получение нарведина из изованилина с 44%-ным общим выходом, однако применение эквимолярных количеств трифторацетата палладия, а также трифторацетата таллия делает этот синтез неэкономичным. Полученный этим путем (+/-) нарведин (R.A.Holton, M.P.Sibi, W.S. Murphy, J.Am.Chem. Soc. 110, 314 (1988), обогащают желаемым (-) нарведином и с помощью L-селектрида переводят с хорошим выходом в галантамин.

Предлагается синтез (J.Shewczyk, A.H.Lewin, F.I.Carroll, J.Het.Chem. 25, 1809, 1988), в котором описывается окислительная циклизация с 21%-ным выходом, однако отсутствует разделение энантиомеров. Известно также восстановление бром-нарведина с помощью LiAlH₄ в тетрагидрофуране с образованием смеси 53-31 диастереомеров (+/-) галантамина и (+/-) эпигалантамина.

Задачей изобретения является разработка способа, позволяющего воспроизводимо получать большие количества указанных в названии соединений и с улучшенными выходами как на отдельных стадиях, так и по всему процессу.

Поставленная задача решается согласно изобретению способами по п.п. 1 и 2, причем зависимые пункты формулы изобретения относятся к предпочтительным вариантам выполнения изобретения. В частности, целесообразными согласно изобретению оказались следующие приемы.

Замена галогенированных растворителей, например, хлороформа, толуолом. Галогенированные растворители в настоящее время по причине их ядовитости, трудностей по переработке отходов и экологическим риском вряд ли еще применяются в качестве технических растворителей. Толуол, напротив, не имеет этих недостатков.

Переработка путем экстракции требует органических растворителей. Изобретение позволяет так оптимизировать проведение большинства стадий, что продукт реакции большей частью может быть получен в кристаллической форме из раствора. Тем самым в значительной мере отпадает необходимость в стадии хроматографической очистки или экстракции.

Изобретение далее позволяет путем улучшения параметров воспроизводить выход в очень узком интервале, а также определять чистоту основного продукта и содержание побочных продуктов после этих реакций. Способы согласно изобретению обеспечивают улучшение и воспроизводимость выхода как на отдельных стадиях, так и общего выхода. Между прочим, изобретение предоставляет в распоряжение способ, в котором бромформилнарведин восстанавливают восстановителями. В качестве восстановителя можно применять L-селектрид, причем восстановление приводит диастереоселективно с высоким выходом (например, 85%) к получению N-деметилбромгалантамина, который путем N-метилирования по Эшвайлеру-Кларку и дебромирования может быть переведен в (+/-) галантамин. В этом способе продукт реакции (+/-) эпигалантамин не удавалось обнаружить хроматографическими методами. Галантамин и производные галантамина можно получать по способу согласно изобретению в промышленном масштабе через не описанные в литературе промежуточные продукты.

Способы согласно настоящему изобретению, которые существенно превосходят уровень техники в отношении выхода и чистоты полученных продуктов и которые могут быть осуществлены в промышленном масштабе, могут быть представлены, например, следующим образом: Для синтеза производных 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6H-бензофуро/3a,3,2-ef//2/бензазепина общей формулы (I)

или его солей, где R₂, R₄, X₁, X₂, Y₁ и Y₂ одинаковы или различны и обозначают водород, фтор, хлор, бром, иод, гидрокси- или алкоксигруппу, низшую, в случае необходимости разветвленную и в случае необходимости замещенную алкильную группу, низшую, в случае необходимости разветвленную алкеновую группу, низшую, в случае необходимости разветвленную алкиновую группу, в случае необходимости замещенную арильную, аралкильную или арилоксиалкильную группу, алкильная цепь которой в случае необходимости разветвлена и ароматическое ядро которой в случае необходимости замещено, формильную группу, а также незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами линейный или разветвленный алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсульфонил, аралкилсульфонил, арилсульфонил, а также Y₁, Y₂ вместе могут обозначать =O (кетон)
и
где A обозначает бензольное ядро, в случае необходимости однократно или многократно замещенное по меньшей мере одной низшей, в случае необходимости разветвленной алкильной группой, по меньшей мере одной низшей, в случае необходимости разветвленной алкеновой группой, по меньшей мере одной низшей, в случае необходимости разветвленной алкиновой группой, по меньшей мере одной низшей, в случае необходимости разветвленной алкоксигруппой, фтором, хлором, бромом, иодом или несколькими одинаковыми либо различными галогенами, по меньшей мере однократно замещенной алкильной группой, например хлорметилом и трифторметилом, по меньшей мере одной в случае необходимости замещенной аралкильной группой, по меньшей мере одной гидроксигруппой, первичной, вторичной или третичной аминогруппой, нитрогруппой, нитрильной группой, алкиламиногруппой или ариламиногруппой, альдегидной группой, карбоксильной группой и всеми производными карбоксильной группы, например эфирами, амидами, галогенангидридами, осуществляют способ, включающий стадию конденсации с последующим восстановлением, N-формилирование или введение N-защитной группы, бромирование (которое может быть проведено уже на стадии изованилина согласно общей схеме), окислительную циклизацию, восстановление, в зависимости от вида восстановителя также еще N-метилирование и дебромирование, а также разделение оптических изомеров. В случае необходимости, отдельные из названных стадий способа могут быть исключены.

Предметом настоящего изобретения является также получение солей, указанных в названии соединений.

Соединения общей формулы (I) могут быть переведены в соли органическими и неорганическими кислотами, например, минеральными кислотами, такими как хлористоводородная и бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, хлорная кислота, или фармацевтически приемлемыми органическими кислотами, такими как молочная кислота, замещенная и незамещенная винная кислота, уксусная кислота, салициловая кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, бета-нафтойная кислота, адипиновая кислота и т.д.

Способы согласно изобретению частично приводят к получению новых соединений. К новым соединениям относятся:
бромгалантамин формулы

эпибромгалантамин формулы

N-деметилбромгалантамин формулы

N-деметилэпибромгалантамин формулы

Предметом изобретения также является получение солей замещенных производных 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6H-бензофуро/3a,3,2-ef//2/бензазепина общей формулы (II)

в которой R₂, R₄, X₁, X₂, Y₁ и Y₂, а также A имеют указанные выше в формуле (I) значения, Z обозначает органический анион фармацевтически приемлемой кислоты, например тартрат, лактат, цитрат, ацетат, малеинат и т.д., или неорганический анион, например ион фтора, хлора, брома или иода, сульфата или фосфата или хлората, R₅ обозначает атом водорода, низший линейный или разветвленный алкильный остаток, арил или разветвленный в алкильной цепи или неразветвленный аралкильный остаток, по способу, описанному выше в виде примера.

Получаемые согласно изобретению соединения и их соли имеют по меньшей мере два асимметрических центра и поэтому существуют в нескольких стереоизомерных формах. Изобретение включает разделение получающихся диастереомеров, соответственно рацематов на оптически чистые антиподы, а также их смеси.

Вышеназванные стадии могут быть проведены совместно в качестве примера следующим образом.

1. Конденсация и восстановление.

Для получения соединений общей формулы (I) и (II) получают замещенные производные общей формулы (V), в которой R₄ обозначает H, подвергая конденсации соединение общей формулы (III), в которой R₁ и R₂ обозначают водород, низший линейный или разветвленный алкил или разветвленный в алкильной цепи либо неразветвленный арил, соответственно аралкил, а также алкилкарбонил, арилкарбонил и аралкилкарбонил или общую (R₁=R₂=- CH₂-) алкильную группу, либо комбинацию этих остатков, X₁ обозначает H, фтор, хлор, бром, иод, трет-бутил, с тирамином или замещенным тирамином (R₃ обозначает низший линейный или разветвленный алкил, арил или разветвленный в алкильной цепи либо неразветвленный аралкил, а также алкилкарбонил, арилкарбонил и аралкилкарбонил). При этом можно действовать следующим образом.

Эквимолярный раствор соединений (III) и (IV) в толуоле, ксилоле или бензоле или смеси этих растворителей с высшими спиртами, предпочтительно толуола и н-бутанолом, при соотношении от 9:1 до 1:9, предпочтительно 1:1, при концентрации от 1 до 30%, подвергают взаимодействию при температуре дефлегмации и отделяют воду. Растворитель затем отделяют перегонкой и более чем на 95% регенерируют, остаток растворяют в спирте, например, метаноле, этаноле, н-пропаноле, изопропаноле, метилгликоле, этилгликоле, воде, ледяной уксусной кислоте, или в смесях этих растворителей, главным образом в метаноле, при концентрации от 1 до 30% и восстанавливают, добавляя порциями от 0,6 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 0,65-0,7 эквивалента восстановителя, такого как боргидрид натрия, цианборгидрид натрия, LiAlH₄, а также их смесей, но преимущественно боргидрид натрия 4 в виде порошка или гранулята, при температуре от -30^oC до температуры дефлегмации. Продукт конденсации (V) отфильтровывают с выходом от 80 до 85% в виде первой фракции из спиртового раствора. Концентрирование спиртового раствора путем перегонки до 15-30% объема и фильтрация 2-й фракции повышает выход до 90-95% от теории. Альтернативно, реакционный раствор может быть вылит на воду, при этом выпадает в осадок кристаллический продукт (V), и после отделения и сушки получают продукт с выходом до 95%.

2. N-формилирование, соответственно N-защитная группа
Исходные соединения для окислительной циклизации формулы (V), в которой R₄ обозначает формил, а также незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами линейный или разветвленный аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсульфонил, аралкилсульфонил, арилсульфонил, получают взаимодействием соединений формулы (V), где R₄ обозначает H, с соответствующими кислотами, сложными эфирами, ангидридами, галогенидами, азидами, карбонатами или другими реакционноспособными производными этих защитных групп.

В частности, соединение общей формулы (V), где R₄ обозначает H, может быть подвергнуто взаимодействию в растворителях, таких как тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, толуол, ксилол, или в смесях указанных растворителей, с этилформиатом, взятым в количестве от эквимолярного до 50-кратно молярного, и каталитическими количествами муравьиной кислоты (0,001-1 эквивалент) при температуре от 0^oC до температуры дефлегмации с получением соединения общей формулы (V), где R₄ обозначает CHO. В этом способе растворители удаляют путем вакуумной отгонки, остаток после отгонки кристаллизуют путем порционного добавления воды и льда и получают продукт после фильтрации с выходом выше 90% с содержанием более 95%.

3. Бромирование
Если соединения общей формулы (V), в которой R₁, R₂ и R₃ обозначают низший линейный или разветвленный алкил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, X₁, X₂ обозначают H, R₄ обозначает формил, а также незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами линейный или разветвленный аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсульфонил, аралкилсульфонил, арилсульфонил, с содержанием от 90 до 100 % в смесях растворителей галогенированных углеводородов, таких как хлороформ или метиленхлорид, со спиртами (метанол, этанол, метилгликоль, этилгликоль, этиленгликоль, н-пропанол, изопропанол) при соотношении от 9:1 до 1:9, предпочтительно от 3:2 до 2:3, а также из чистых спиртов (метанол, этанол, метилгликоль, этилгликоль, этиленгликоль, н-пропанол, изопропанол) и их смесей друг с другом, предпочтительно этанол/метилгликоль, при соотношении от 9:1 до 1:9, предпочтительно от 3:2 до 2:3 с содержанием воды от 0 до 5%, предпочтительно от 0 до 0,2%, при температуре от -80 до +60^oC, предпочтительно от -40 до 0^oC, при концентрации от 0,5 до 20 г/100 мл растворителя подвергают взаимодействию с 1,0-3,0, предпочтительно с 1,4-1,7 эквивалентами бромирующего агента, получаемого добавлением элементарного брома в указанные растворители в концентрации от 1 до 90%, предпочтительно от 2 до 10%, время добавления бромирующего агента составляет от 10 минут до 4 часов, предпочтительно от 15 до 30 минут, по истечении времени реакции от 0,5 до 24 часов, предпочтительно от 30 до 60 минут и после обработки (концентрирования путем перегонки до 10-25% объема и выливания в 10-50-кратное количество ледяной воды, фильтрации и сушки) получают с выходом от 90 до 96% от теории соединение формулы (V), в котором X₁ обозначает Br.

Получение промежуточного соединения формулы (V), в которой X₁ обозначает Br, R₄ обозначает CHO или многократно бромированных промежуточных соединений.

Путь 1 (см. общую схему): при бромировании соединение формулы (V), где X₁, X₂ обозначают H и R₄ обозначает CHO, в соответствии с указанными рабочими инструкциями получают, например, 82% продукта, 6% эдукта, 8% побочного продукта, в котором X₂ обозначает Br, и 5% высокобромированного продукта (высокоэффективная жидкостная хроматография HPLC Lichrosorb RP 18, 5 мкм, 300/4 мм в растворителе MeOH/H₂O 6:4 при 280 нм). При изменении метода бромирования изменяются также и соотношения указанных продуктов (большей частью увеличивается доля вышебромированных продуктов). После окислительной циклизации в эдукте обнаруживают, наряду с желаемым соединением общей формулы (I), где X₁ обозначает Br, R₄ обозначает CHO и Y₁, Y₂ обозначают О, в количестве, соответствующем количеству соединения общей формулы (V), в которой X₁, X₂ каждый обозначают Br, R₄ обозначает CHO (HPLC, Lichrosorb Si 60, 10 мкм, 300/4 мм, система растворителей: CHCl₃:MeOH 95:5 при 254 нм) и выделяют с помощью препаративной хроматографии (силикагель 60, CHCl₃/MeOH 1-5%). После восстановления L-селектридом или другими восстановителями высокобромированный нарведин (X₁=X₂=Br) либо восстанавливают до галантамина, либо выделяют с помощью препаративной хроматографии.

Путь 2 (см. общую схему). Исходя из вератрового альдегида через 6-бром-изованилин можно получить конденсацией и N-формилированием соединение формулы (V), в котором X₁ обозначает Br, R₄ обозначает CHO, без высокобромированных побочных продуктов.

4. Окислительная циклизация
Для окислительной циклизации соединений общей формулы (V), в которой R₂ обозначает водород, низший разветвленный или линейный алкил, арил или разветвленный в алкильной цепи либо неразветвленный аралкил, а также алкилкарбонил, арилкарбонил и аралкилкарбонил или комбинацию этих остатков, X₁ обозначает H, фтор, хлор, бром, иод, трет-бутил, R₄ обозначает формил, а также незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, линейный или разветвленный аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсульфонил, аралкилсульфонил, арилсульфонил, R₃ обозначает водород, до соединения общей формулы (I), в которой R₂, R₄, X₁ имеют вышеуказанное значение, Y₁, Y₂ каждый обозначают =O (кетон) и X₂ обозначает H, Br, вышеуказанные соединения подвергают взаимодействию в растворителях, таких как хлороформ, метиленхлорид, этилацетат, тетрагидрофуран, диоксан, ледяная уксусная кислота, вода, их смеси со спиртами (метанол, этанол, метилгликоль, этилгликоль, этиленгликоль, н-пропанол, изопропанол) при соотношении от 9:1 до 1:9, а также толуол, ксилол, бензол, преимущественно ксилол и толуол, в концентрации от 0,05 до 10 г/100 мл растворителя, с основаниями, такими как гидрокарбонат натрия, карбонат калия, NaOH, КОН, пиридин, предпочтительно карбонат калия, в концентрации от 0,1% до насыщенного раствора или суспензии, преимущественно от 5 до 20%, и с окислителями, такими как Pb(OAc)₄, KMnO₄, FeCl₃, феррицианид калия, H₂O₂, предпочтительно феррицианид калия, в количестве 4-10 эквивалентов, предпочтительно 5,5-6 эквивалентов, в случае необходимости с добавкой катализаторов фазового переноса, таких как аликвот или крон-эфир, а также аскорбиновой кислоты, CuCI₂ или трифторуксусной кислоты, при температуре от -40^oC до температуры дефлегмации, преимущественно от 50 до 80^oC, и быстрой или порционной добавкой эдукта в виде твердого вещества, раствора или суспензии в растворителе, предпочтительно в виде твердого вещества, при продолжительности реакции от 10 минут до 72 часов, преимущественно от 15 до 45 минут, при энергичном механическом перемешивании, предпочтительно мешалкой и гомогенизатором, в случае необходимости в атмосфере инертного газа, например N₂, CO₂, аргона, преимущественно в атмосфере аргона. В результате последующей обработки путем фильтрации, разделения фаз и вакуумной отгонки толуольной фазы получают сырой продукт с выходом 5-65%, из которого выделяют путем очистки продукт циклизации с выходом 5-50%.

5. Восстановление
Для восстановления соединений общей формулы (I), в которой R₂ обозначает низший линейный или разветвленный алкил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, X₁, X₂ обозначают фтор, хлор, бром, иод, трет-бутил, R₄ обозначает формил, а также незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами линейный или разветвленный аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсульфонил, аралкилсульфонил, арилсульфонил, и Y₁, Y₂ обозначают О, тип бромнарведина, можно работать с гидридными реагентами, например, такими, как DiBAL-H, DiBAL-H/ZnCl₂, Al-изопропилат, Red-Al, K-селектрид, L-селектрид, KS-селектрид, LS-селектрид, Li-три-трет-бутокси-AlH, Li-триэтокси-AlH, 9-BBN, супергидрид, NaBH₄, Zn(BH₄)₂, AlH₃, AlCl₂H или комбинацией этих восстановителей, таким образом, что восстановление проводят путем добавления восстановителя в эквимолярном количестве или в избытке к исходному продукту или, наоборот, путем добавления исходного продукта к восстановителю в инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, ксилол, бензол при температурах от -50^oC до температуры дефлегмации. После щелочной (преимущественно, NH₄OH), соответственно кислой (преимущественно, 2 н. HCl) обработки и последующей экстракции растворителями, такими как толуол, ксилол, бензол, этилацетат, эфир, хлороформ или метиленхлорид, сырой продукт очищают хроматографически и при необходимости выделяют диастереомеры, или сырые продукты непосредственно подвергают дальнейшим взаимодействиям.

В частности, восстановлением бром-N-формилнарведина (в противоположность способу, описанному W. C. Shien, J. A.Carlson, J.Org.Chem. 59, 5463-5465, (1994), где используют нарведин) L-селектридом или K-селектридом получают селективно после очистки на хроматографических колонках диастереомер N-деметилбромгалантамин с выходом 70-85% от теории. Хроматографическими методами не удавалось обнаружить эпи-N-деметилбромгалантамин.

N-деметилбромгалантамин переводят в бромгалантамин N-метилированием, например, кипячением от 10 минут до нескольких часов в 5-50- кратном избытке муравьиной кислоты и водного раствора формальдегида с выходом 80-90% от теоретического.

Бромгалантамин переводят в галантамин, например, нагревая в течение 1-10 часов при температуре дефлегмации с 5-50-кратным избытком муравьиной кислоты и триэтиламином в присутствии 0,1-15% палладиевого катализатора на активированном угле с отщеплением брома. Выход: 70-80% от теоретического.

Стадии реакции могут быть проведены без выделения и очистки промежуточных продуктов.

Восстановление эдуктов посредством Li-три-трет-бутокси-AlH позволяет получать смесь N-деметилбромгалантамина и эпидеметилбромгалантамина в соотношении 1:1.

При восстановлении посредством DiBAL-H получают 43% бромгалантамина и 41% эпибромгалантамина.

Восстановление посредством Li-AlH/безводной H₂SO₄ также дает в результате бромгалантамин и эпибромгалантамин в соотношении 1:1.

При восстановлении можно работать, как указано ниже.

Для восстановления соединения общей формулы (I), в которой R₂ обозначает алкил, X обозначает Br, R₄ обозначает CHO, X₂ обозначает H, Y₁, Y₂ обозначают = O (кетон), эдукт растворяют в растворителе, например, в тетрагидрофуране, диоксане или других эфирах, преимущественно в тетрагидрофуране, в концентрациях от 0,1 до 20 г/100 мл путем нагревания. Затем при температуре от -50^oC до температуры дефлегмации, преимущественно от 0 до 20^oC, добавляют 3-5, преимущественно 3,5 эквивалента L-селектрида, главным образом в виде 1-молярного раствора в тетрагидрофуране и, перемешивая, проводят реакцию при 0-20^oC от 20 минут до 48 часов, предпочтительно в течение 1 часа. Комплекс, образовавшийся с восстановителем, разрушают, добавляя воду и гидроксид аммония, и отгоняют избыточный органический растворитель нагреванием в вакууме максимально до 30^oC. Экстракция растворителями, такими, как эфир (например, диэтиловый эфир), этилацетат, бутилацетат, хлороформ, метиленхлорид, толуол, бензол или ксилол позволяет получать N-деметилбромгалантамин с выходами сырого продукта от 90 до 100% от теоретического.

Для монометилирования N-деметилбромгалантамина раствор N-деметилбромгалантамина в 5-30-кратном молярном избытке муравьиной кислоты и водном растворе формальдегида (37%) нагревают с органическим растворителем или без него в течение от 10 минут до 2 часов, преимущественно от 15 до 20 минут, до температуры дефлегмации.

Для дебромирования бромгалантамина или эпибромгалантамина бром-, соответственно эпибромгалантамин нагревают в 5-50-кратном молярном избытке муравьиной кислоты и триэтиламина с органическим растворителем или без него в присутствии 0,1-15% палладиевого катализатора, нанесенного на активированный уголь, в течение 1-12 часов, преимущественно в течение 2,5 часов, до температуры дефлегмации.

Для восстановления соединения общей формулы (I), в которой R₂ обозначает алкил, X₁ обозначает Br, R₄ обозначает CHO, X₂ обозначает H, Y, Y₂ обозначают = O (кетон), эдукт суспендируют в инертном органическом растворителе, например, бензоле, толуоле или ксилоле, главным образом толуоле, в концентрации от 0,1 до 20 г/100 мл и при температуре от -50^oC до температуры дефлегмации добавляют по каплям от 3 до 5 эквивалентов, преимущественно 3,5 эквивалента DiBAL-H в виде преимущественно 1,5-молярного раствора в толуоле. Затем перемешивают при этой температуре в течение от 20 минут до 12 часов, преимущественно от 30 минут до 1,5 часов, образовавшийся комплекс разрушают водой и гидроксидом аммония, экстрагируют толуолом, и сырой продукт (90-100% от теории) разделяют на хроматографической колонке (силикагель, ацетон/гексан 1:1) на 43% бромгалантамина и 41% эпибромгалантамина.

6. Разделение оптических изомеров
Для разделения хиральных 4a, 5,9,10,11,12-гексагидро-6Н-бензофуро/3а, 3,2-ef//2/бензазепина общей формулы (I), (Y₁=H, ОН; Y₂=OH; ОН), в которой A, R₂, R₄, X₁, X₂ имеют вышеуказанные значения, на энантиомерно-чистые антиподы может быть использован метод фракционированной кристаллизации солей с хиральными кислотами. Разделение (+) и (-) изомеров соединений нарвединового типа (соединения общей формулы (I), в которой Y и Y₂ обозначают вместе =O (кетон) путем фракционированной кристаллизации осуществляется таким образом, что раствор или суспензия смеси оптических изомеров в 5-50-кратном количестве растворителя, например, воды, метанола, этанола, пропанола, изопропанола, ацетона или смесей этих растворителей, преимущественно метанола, смешивают с эквимолярным количеством или избытком хиральной кислоты (незамещенной, однократно или многократно замещенной (+) или (-) винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, альфа-метоксифенилуксусной кислоты, камфосульфоновых кислот, а также их производных, предпочтительно ди-п-толил-(+) винной кислоты), растворенной в одном из вышеназванных растворителей, в раствор вводят затравку из кристаллов, полученных из природного производного (-) галантамина и хиральной органической кислоты, например, ди-п-толил-(+) винной кислоты, и выдерживают при температуре от -40 до +20^oC, предпочтительно при 0^oC, в течение 2-24 часов или дольше, отфильтровывают и сушат образовавшиеся кристаллы, затем смешивают с избытком NH₄OH и экстрагируют органическим растворителем, таким как хлороформ, метиленхлорид, этилацетат, бутилацетат, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, дибутиловый эфир, петролейный эфир, бензол, толуол и тому подобными растворителями, и выделяют отгонкой растворителя соответствующее производное (-)-галантамина.

Этим способом путем концентрирования маточного раствора, добавления в избыток NH₄OH, экстракции органическим растворителем (как указано выше) и упаривания получают последующие фракции галантамина, из которых аналогичным способом с помощью хиральных органических кислот, как например, ди-п-толил-(-) винной кислоты могут быть получены производные (+) галантамина.

Продукты, полученные согласно изобретению, могут быть очищены с помощью обычных в химии способов, например, с помощью фракционной перегонки, кристаллизации или хроматографии.

Известно /W. C. Shieh and J.A.Carlson, J. Org. Chem. 1994, 59, 5463-5465/, что (-)галантамин является селективным ингибитором ацетилхолинэстеразы и усиливает холинэргическую функцию и может рассматриваться как средство лечения лиц, страдающих болезнью Альцгеймера.

Для получения чистого энантиомера (-) галантамина предлагается смешать (+/-)нарведин в растворе с каталитическим количеством затравочных кристаллов (-) нарведина или (+) галантамина и оставить кристаллизоваться. При этом из раствора, содержащего (+/-) нарведин, выкристаллизовывается (- )нарведин в виде белых кристаллов. Для перевода (-) нарведина восстановлением в (-) галантамин предлагается диастереоселективное восстановление чистого энантиомерного нарведина. (-)-Нарведин, полученный путем диастереоселективной кристаллизации, восстанавливают стереоспецифически L-селектридом при -78^oC с почти 99%-ным выходом до (-)галантамина. Для двухступенчатого способа (кристаллизация и восстановление) известны 90%-ные общие выхода превращения рацемического нарведина в (-)галантамин. Относительно получения (+/-) нарведина известен способ (R.A.Holton, M.P.Sibi, W.S.Murphy, J. Am. Chem. Soc. 110, 314 (1988)), при котором требуются стехиометрические количества палладия и таллия.

Недостаток описанного способа состоит, среди прочего, в том, что восстановление необходимо проводить в описанных условиях при -78^oC. Кроме того, описывается лишь полумикроколичество (285 мг эдукта), которое получают в 200-кратном количестве растворителя и хроматографически очищают с применением системы CH₂Cl₂/метанол (6:1).

В конце описания приводятся схемы реакции согласно заявляемым способам.

Согласно одному варианту способа по изобретению, можно получать нарведин исходя из циклизованного соединения общей формулы (I), в которой Y₁, Y₂ обозначает = O (кетон), путем введения циклического кеталя в качестве защитной группы (Y₁, Y₂ обозначают замещенный или незамещенный циклический кеталь или тиокеталь, например, пропиленгликоль: O-CH₂-CH₂ (CH₃)-O), последующее восстановление с помощью LiAlH₄ и отщепление кетальной защитной группы. Рацемический нарведин (или соединение общей формулы (I), в которой Y₁, Y₂ обозначают = O (кетон)) может быть обогащен добавлением каталитических количеств (+)галантамина или (-)нарведина, с получением (-)нарведина с энантиомерной чистотой более 98%.

Преимущество этого способа согласно изобретению состоит в том, что нежелательный энантиомер может быть переведен в нужный энантиомер.

Таким же образом путем добавления каталитических количеств (-)галантамина или (+)нарведина рацемический нарведин может быть обогащен в (+) нарведин. Обогащенный нарведин переводят L-селектридом с хорошим выходом в чистый энантиомерный галантамин, причем путем соответствующей переработки может быть получено либо свободное основание, либо непосредственно гидробромид. Кристаллизация гидробромида позволяет получить гидробромид галантамина с содержанием энантиомера более 99%. Определение содержания проводят путем измерения угла поворота плоскости поляризации и количественного определения энантиомеров посредством микрокапиллярного электрофореза в хиральном электролите.

Вышеуказанные стадии могут быть проведены в качестве примера следующим образом.

7. Введение защитной группы
Для введения кетальной защитной группы соединение общей формулы (I), в которой Y₁, Y₂ обозначают =O (кетон), X₁ обозначает Br и R₁ обозначает CHO, в растворителях, таких как бензол, толуол, ксилол, но главным образом толуол, вместе с 1-30-кратным количеством диолов, таких как этиленгликоль, пропиленгликоль, или дитиолов, таких как 1,3-дитиопропан, в присутствии каталитических количеств п-толуолсульфокислоты или концентрированной серной кислоты или других кислот несколько часов нагревают в водоотделителе до температуры дефлегмации. Затем охлаждают, диольную фазу (дитиольную фазу) отделяют, экстрагируют толуолом и, упаривая толуолопые фазы, выделяют полученный кеталь (тиокеталь).

8. Восстановление, отщепление защитной группы
Очищенный или сырой кеталь (тиокеталь) общей формулы (I) (преимущественно такой, в которой X₁ обозначает Br и R₄ обозначает CHO), восстановлением с помощью LiAlH₄ и последующим отщеплением кетальной группы переводят в нарведин. Например, пропиленгликолькеталь соединения общей формулы (I) растворяют в тетрагидрофуране, смешивают с 3-5-кратным стехиометрическим количеством LiAlH₄ и нагревают в течение 12 часов при температуре дефлегмации. Это позволяет также в случае необходимости произвести замену X₁=Br на X₁=H и R₄=CHO на R₄=CH₃. Разлагая избыточный LiAlH₄ с помощью H₄ОН, фильтруя и экстрагируя этилацетатом, получают кетальзащищенное соединение общей формулы (I) нарвединового типа. Нагревая сырой продукт в кислоте, главным образом в 2 н. соляной кислоте, и подщелачивая посредством NH₄OH, получают соединение общей формулы (I) нарвединового типа с хорошим выходом (прибл. 80%). Если перемешивать с LiAlH₄ при температуре от -10 до 0^oC в течение 2 часов, затем гидролизовать NH₄OH и экстрагировать этилацетатом, можно получить кетальзащищенный N-деметилбромнарведин. По сравнению с восстановлением L-селектридом образуется промежуточное соединение общей формулы (I), в которой R₄ обозначает CH₂-ОН, которое при гидролизе разлагается и дает N-деметиловое соединение. Обрабатывая его в 2 н. HCl, можно удалить кетальную группу и получить соединение типа деметилбромнарведина. Алкилирование О-защищенных или незащищенных соединений типа деметилбромнарведина или введение N-защитной группы и отщепление О-защитной группы, в случае наличия, дает различно замещенные нарведины общей формулы (I), в которой Y₁ и Y₂ обозначают =O (кетон), R₄ обозначает замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, соответственно любую защитную группу, соответственно квартенизованные соединения общей формулы (II). При дебромировании, например, с помощью Zn/CaCl₂, получаются N-замещенные соединения типа нарведина.

Если соединение общей формулы (I), в которой Y₁ и Y₂ обозначают этиленгликолькеталь, нагревать с LiAlH₄ в тетрагидрофуране 12 часов при температуре дефлегмации, то образуется соответственно кетальзащищенный нарведин. Если эдукт нагревать 24 часа при температуре дефлегмации (65-68^oC), то циклическая структура кеталя раскрывается и получается продукт, в котором Y₁ обозначает -CH₂-CH₂-ОН и Y₂ обозначает H, который, однако, также может быть переведен кратким нагреванием в кислоте, главным образом 2 н. HCl, в соединение типа нарведина.

Интересно, что восстановление с помощью LiAlH₄ при 0^oC приводит к образованию деметилбромнарведина, при 45^oC - к образованию нарвединкеталя, при 70^oC и за 48 часов - к образованию гидроксиэтилового эфира галантамина и при 45-75^oC и последующей обработке соляной кислотой (расщепляет кеталь) - к образованию нарведина.

Восстановление кетальзащищенного соединения общей формулы (I), в которой X₁ обозначает Br, R₄ обозначает CHO, с помощью Zn/CaCl₂ приводит к восстановлению брома, к отщеплению кетальной группы, но к сохранению значения R₄= CHO.

9. Обогащение
Рацемическое соединение общей формулы (I), в которой Y₁, Y₂ обозначают = O (кетон), R₄ обозначает CH₃, нагревают в растворителе, таком как вода, метанол, этанол, н-пропанол, бутанол, метиленгликоль, этиленгликоль или смеси этих растворителей с 1-30% триэтиламином или аналогичными основаниями, до температуры дефлегмации, смешивают с оптически чистыми соединениями, например, (+)галантамином или (-)нарведином. Для (-) нарведина применяют, например, либо (+)галантамин, либо (-)нарведин, для (+) нарведина применяют, например, (-)галантамин или (+)нарведин и медленно ступенчато охлаждают.

Предпочтительно перемешивают в течение от одного до 14 дней при 40^oC, затем охлаждают до 0-20^oC, отделяют выпавшие оптически обогащенные кристаллы и определяют посредством микрокапиллярного электрофореза содержание энантиомера, которое составляет более 98%. При этом, например, для нарведина угол поворота плоскости поляризации света достигает значений 405-407^o (20^oC, с= 1/CHCl₃). Определение посредством микрокапиллярного электрофореза в хиральном электролите дает величину содержания более 98% энантиомера.

10. Восстановление
Чистое энантиомерное соединение нарвединового типа (Y₁, Y₂ обозначают =O (кетон)) может быть переведено L-селектридом аналогично вышеуказанной методике диастереоселективно в чистое энантиомерное соединение галантаминового типа (Y₁ или Y₂ обозначают ОН). Обработка водной HBr позволяет получить соответствующий гидробромид галантамина с содержанием энантиомера выше 99%, при выходе 87-95% от теории.

11. Отщепление брома
Соединение общей формулы (I), в котором X₁ обозначает Br, растворяют в 5-50-кратном количестве растворителя, такого как вода, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол бутанол или их смеси, преимущественно 70% этанол, добавляют 1-5-кратное количество порошкообразного цинка и 1-10-кратное количество CaCl₂ и перемешивают. Спустя в среднем прибл. 1-2 часа твердое вещество отфильтровывают, раствор упаривают и хроматографируют (силикагель 60, растворитель, например, ацетон), получая на 80-85% дебромированный продукт.

В отличие от описанного W.C.Shieh J.Org.Chem. 1994, 59, 5463-5465 способа удалось усовершенствовать способ настолько, что он может быть осуществлен в промышленном масштабе. Например, эдукт в порошкообразной форме добавляют в предпочтительно 1-молярный раствор L-селектрида в тетрагидрофуране при комнатной температуре, перемешивают один час, смешивают с метанолом и упаривают. Выделяют в этанол (например, 5-30-кратное количество) и, подкисляя водной HBr, получают гидробромид галантамина с выходом от 90 до 95% при содержании энантиомера выше 99%.

Описанный вариант способа частично приводит к получению новых соединений, соответственно образуются новые соединения в качестве промежуточных продуктов.

Присвоенные этим соединениям номера используются также и в схемах реакций, которые даны в конце описания.

Другой вариант способа получения рацемических соединений нарвединового типа, согласно изобретению, заключается в том, что соединение общей формулы (Ia)

в которой R₂, R₄, X₁, X₂ имеют значения, указанные в общей формуле (I), Z₁ и Z₂ обозначают О, S, N и Y₁, Y₂ обозначают =O (кетон), получают путем окислительной циклизации соединения общей формулы (Va)

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, X₁, X₂ имеют значения, указанные в общей формуле (V), Z₁ и Z₂ обозначают О, S, N.

Затем переводят аналогично вышеописанной стадии 7 в кеталь, или тиокеталь, или циклический кеталь, или циклический тиокеталь, восстанавливают восстановителем, таким как LiAlH₄, аналогично вышеописанной стадии 8), выделяют в виде кеталя или тиокеталя или переводят предпочтительно кислым гидролизом в соответствующее соединение нарвединового типа. Схема реакций показана в обзоре "Synthese von Narwedin uber Benzazepinon-Typ" (для Z₂=H₂).

В качестве побочного продукта может образовываться в различных концентрациях в результате алкоголиза соединение формулы (VI)

в которой R₂, R₄, X₁, X₂, Z₁ и Z₂ имеют значения, указанные в общей формуле (Ia) и R₇ соответствует примененному для получения кеталя спирту или тиолу, например, -O-CH₂CH(CH₃)-ОН (пропиленгликолевый остаток).

При восстановлении соединения общей формулы (Ia), в которой R₂, R₄, X₁, X₂ имеют указанные в общей формуле (I) значения, Z₁, Z₂ обозначают О, S, N и Y₁, Y₂ обозначают = O (кетон), L-селектридом получают соединение формулы (Ia), в которой Y₁ обозначает ОН, а Y₂ обозначает H.

Восстановление соединения формулы (Ia), в котором Y₁, Y₂ обозначают =O, с помощью LiAlH₄ дает смесь галантаминового типа (Y₁ = ОН, Y₂ = Н) и эпилагантаминового типа (Y₁ = H, Y₂ = ОН) в соотношении приблизительно 5:3, причем X₁, X₂ = Br восстанавливают до X₁, X₂ = H и Z = О восстанавливают до Z = H₂.

Описанный вариант способа частично приводит к получению новых соединений:



Ниже приводятся примеры реализации способов согласно изобретению.

Пример 1
N-(4-гидроксифенэтил)-(3-гидрокси-4-метокси)бензиламин (общая формула (V), в которой R₁=R₃=R₄=X₁=X₂=H, R₁=Me)
В стеклянном 5-литровом сосуде с двойными стенками суспендируют 217,5 г (1,43 моля) изованилина и 200 г (1,45 моля) тирамина в 2,5 л толуол/н-бутанол (1:1) и нагревают с отделением воды до температуры дефлегмации. Через 4 часа растворитель отгоняют в вакууме, остаток собирают в 2,5 л метанола и прозрачный раствор смешивают с 25 г NaBH₄ (0,66 моля). Реакционную смесь перемешивают при 0^oC, выпавший осадок отфильтровывают, промывают метанолом и сушат.

Выход: 332,3 г (85,1%)
Температура плавления: 176-178^oC
Молекулярный вес: C₁₆H₁₉NO₃: 273,32.

Пример 2
N-(4-гидроксифенэтил)-(6-бром-3,4-диметокси)бензиламин (общая формула (V), в которой R₃=R₄= X₂=H, R₁=R₂=Me, X₁=Br)
В 100-мл круглодонной колбе суспендируют 2,45 г (10 ммолей) 6-бром-3,4-диметоксибензальдегида и 1,37 (10 ммолей) тирамина в 50 мл толуол/н-бутанол (1:1) и нагревают с отделением воды до температуры дефлегмации. Через 3 часа растворитель отгоняют в вакууме, остаток собирают в 50 мл метанола и прозрачный раствор смешивают с 0,8 г NaBH₄. Реакционную смесь перемешивают 4 часа при 0^oC, растворители отгоняют в вакууме, остаток собирают в 100 мл CH₂Cl₂ и органическую фазу дважды промывают водой (2 х 10 мл воды). Органическую фазу сушат над Na₂SO₄, фильтруют и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток хроматографируют на 150 г силикагеля в смеси гексан:этилацетат (2:8).

Выход: 2,95 г (80,6%) вязкого масла.

Молекулярный вес: C₁₇H₂₀BrNO₃: 333,23.

Пример 3
N-(4-гидроксифенэтил)-(4-метокси-3-метоксиметокси)бензиламин (общая формула (V), в которой R₁=MeOCH₂O, R₂=Me, X₁, X₁=X₂=X₃=X₄=R₃=R₄=X₂=H)
В 100-мл круглодонной колбе суспендируют 0,83 г (4,2 ммоля) 4-метокси-3-метоксиметоксибензальдегида /16-17/ и 0,55 г (4,0 ммоля) тирамина в 50 мл смеси толуол/н-бутанол (1: 1) и нагревают с отделением воды до температуры дефлегмации. Через 4 часа растворитель отгоняют в вакууме, остаток собирают в 50 мл метанола и прозрачный раствор смешивают с 0,35 г NaBH₄. Реакционную смесь перемешивают 4 часа при 0^oC, растворители отгоняют в вакууме, остаток собирают в 100 мл CH₂Cl₂ и органическую фазу дважды промывают водой (2 х 10 мл воды). Органическую фазу сушат над Na₂SO₄, фильтруют и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток хроматографируют на 65 г силикагеля в смеси гексан:этилацетат (7:3).

Выход: 1,12 г (83,4 %) вязкого масла
Молекулярный вес: C₁₈H₂₃NO₄: 317,37.

Пример 4
N-(4-гидроксифенэтил)-(6-бром-3-гидрокси-4-метокси)бензиламин (общая формула (V), в которой R₁=R₃=R₄=H, X₂=H, R₂=Me, X₁=Br)
Метод 1:
В 50-мл круглодонной колбе суспендируют 1,0 г (4,3 ммоля) 6-бром-4-метокси-3-гидроксибензальдегида /18/ и 0,6 г (4,3 ммоля) тирамина в 20 мл смеси толуол/н-бутанол (1:1) и нагревают с отделением воды до температуры дефлегмации. Через 90 минут растворитель отгоняют в вакууме, остаток собирают в 20 мл метанола и прозрачный раствор смешивают с 0,33 г NaBH₄. Реакционную смесь перемешивают 4 часа при 0^oC, растворители отгоняют в вакууме, остаток собирают в 50 мл CH₂Cl₂ и органическую фазу дважды промывают водой (2 х 10 мл воды). Органическую фазу сушат над Na₂SO₄, фильтруют и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток хроматографируют на 60 г силикагеля в смеси этилацетат:метанол в соотношении (97:3) - (95:5).

Выход: 1,43 г (93,8%).

Метод 2:
В 1-литровой круглодонной колбе суспендируют 53,38 г (231 ммоль) 6-бром-4-метокси-3-гидроксибензальдегида /18/ и 31,7 г (231 ммоль) тирамина в 530 мл смеси толуол/н-бутанол (1:1) и нагревают с отделением воды до температуры дефлегмации. Через 90 минут растворитель отгоняют в вакууме, остаток собирают в 350 мл метанола и суспензию смешивают с 12 г NaBH₄. Реакционную смесь перемешивают 1 час при 0^oC и прикапывают в 3 л ледяной воды. После 30-минутного перемешивания выпавший продукт фильтруют, дважды промывают водой (2 х 10 мл воды) и сушат в сушильном шкафу при 60^oC.

Выход: 70,2 г (86,3%)
Температура плавления: 122-125^oC.

Молекулярный вес: Cl₁₆H₁₈BrNO₃: 352,21.

ИК(KBr): 655,76w; 800,45m; 824,97m; 1022,56m; 1165,88m; 1245,88s; 1409,83s; 1448,40s; 1510,79s; 1554,48s; 3200-3370 br.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): 7,0-6,60 (m, 6H), 6,73 (m, 2H); 3,77 (s, 3H), 2,75-2,58 (m, 4H), 2,88 (s, 20H).

¹³-ЯМР (CDCl₃+ДМСО-d₆): 155,46s, 147,28s, 145,95s, 130,56s, 129,68s, 129,12 2d, 116,93d, 115,61d, 114,99 2d, 110,95s, 55,85q, 51,76t, 50,16t, 34,50t.

Пример 5
N-(4-гидроксифенэтил)-(4-метокси-3-трет-бутилкарбонилокси)бензиламин (общая формула (V), в которой R₁=Me₃CCO,
R₂=Me, X₁=X₂=R₃-R₄H)
В 50-мл круглодонной колбе суспендируют 3,63 г (16,5 ммоля) (4-метокси-3-трет-бутилкарбонилокси) (бензальдегида и 2,06 г (15 ммолей) тирамина в 32 мл смеси толуол/н-бутанол (1:1) и нагревают с отделением воды до температуры дефлегмации. Через 3 часа растворитель отгоняют в вакууме, остаток собирают в 32 мл метанола и прозрачный раствор смешивают с 1,32 г NaBH₄. Реакционную смесь перемешивают 4 часа при 0^oC, растворители отгоняют в вакууме, остаток собирают в 50 мл CH₂Cl₂ и органическую фазу дважды промывают водой (2 х 10 мл воды). Органическую фазу сушат над Na₂SO₄, фильтруют и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток хроматографируют на 140 г силикагеля в смеси этилацетат:метанол в соотношении (9:1) - (8:2).

Выход: 1,7 г (28,8%) вязкого масла.

Молекулярный вес: C₂₁H₂₇NO₄: 357,43.

Пример 6
N-формил-N-(4-гидроксифенэтил)-(3-гидрокси-4-метокси)-бензиламин (общая формула (V), в которой R₁=R₃=X₁=X₂=H, R₂=Me, R₄=CHO)
В 10-литровую 3-горлую колбу (капельная воронка, обратный холодильник, счетчик пузырьков, газоотводная трубка) загружают 370 г (1,35 ммоля) соединения V (R₁=R₃=R₄=X₁=X₂=H, R₂=Me), 5 л технического диоксана и 370 мл технического диметилформамида. Капельную воронку наполняют смесью 1100 мл (13,66 моля) HCOOEt и 10 мл HCOOH, суспензию перемешивают в атмосфере аргона магнитной мешалкой и нагревают до кипения. Температура внутри колбы поднимается со 100 до 103^oC, причем суспензия становится однородной. К этому раствору в течение 20-30 минут добавляют раствор из капельной воронки. Внутренняя температура при этом снижается до 87-89^oC. Помутневшую реакционную смесь перемешивают 4 часа при температуре дефлегмации. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток порциями смешивают с 8 л ледяной воды. Выпавшие кристаллы фильтруют, трижды промывают водой (3 х 2л воды) и сушат в вакууме 12 часов.

Выход: 360,5 (88,6%)
Температура плавления: 144-148^oC
Молекулярный вес: C₁₇H₁₉NO₄: 301,33.

Пример 7
N-формил-N-(4-гидроксифенэтил)-(6-бром-3,4-диметокси)-бензиламин (общая формула (V), в которой R₃=X₂=H, X₁=Br, R₁=R₂=Me, R₄=CHO)
В 250-мл 3-горлой колбе (капельная воронка, обратный холодильник, счетчик пузырьков, газоотводная трубка) кипятят смесь 4,53 г (12,2 ммоля) соединения V (R₃= R₄=X₂=H, X₁=Br, R₁=R₂=Me), 100 мл технического диоксана, 10,0 мл (122,0 ммоля) HCOOEt и 0,1 мл HCOOH с обратным холодильником. Через 68 часов растворитель удаляют в вакууме и остаток кристаллизуют из 40 мл MeOH.

Выход: 3,61 г (75%)
Температура плавления: 160-162^oC.

Молекулярный вес: C₁₈H₂₀BrNO₄: 394,24.

Пример 8
N-формил-N-(4-гидроксифенэтил)-(4-метокси-3-трет-бу-тилкарбонилокси) бензиламин (общая формула (V), в которой R₁=Me₃CCO, R₂=Me, X₁=X₂=R₃=H, R₄=CHO)
В 500-мл 3-горлой колбе кипятят смесь 1,7 г (4,7 ммоля) соединения формулы V (R₁Me₃CCO, R₂=Me, X₁=X₂=R₃=R₄=H), 7,5 мл технического диоксана, 7,5 мл HCOOEt и одной капли HCOOH с обратным холодильником. Через 15 часов растворитель удаляют в вакууме, а остаток хроматографируют на 30 г SiO₂ с помощью AcOEt.

Выход: 1,5 г (81,8%) масла
Молекулярный вес: C₂₂H₂₇NO₅: 385,44.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,20 и 7,80 (2s, 1H), 7,16-6,80 (m, 7H), 4,30 (d, 2Н), 3,78 (s, 3H), 3,35 (m, 2Н), 2,70 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).

¹³C-ЯМР (CDCl₃): 176,69 s; 163,24 и 162,90 d; 155,36 и 154,99 s; 150,99 и 150,70 s; 140,35 и 140,18 s; 129,67-112,30 m; 55,85 q; 50,94 и 48,46 t; 44,60 и 43,61 t; 38,94 s; 33,60 и 32,24 t; 27,05 3q.

Пример 9
N-формил-N-(4-гидроксифенэтил)-(6-бром-3-гидрокси-4-метокси) бензиламин (общая формула (V), в которой R₁=R₃=X₂=H, X₁=Br, R₂=Me, R₄=CHO)
Метод 1:
В 500-мл 3-горлой колбе (капельная воронка, обратный холодильник, счетчик пузырьков, газоотводная трубка) кипятят смесь 27 г (76,6 ммоля) соединения (V) (R₁= R₃=R₄=X₂=H, X₁=Br, R₂=Me), 300 мл технического диоксана, 30,0 мл (37,2 ммоля) HCOOEt и 0,1 мл HCOOH с обратным холодильником. Через 72 часа растворитель удаляют в вакууме и остаток кристаллизуют из 50 мл хлороформа.

Выход: 23,95 г (82,3%)
Метод 2:
300 г соединения (V) (R₁=R₃=X₁=X₂=H, R₂=Me, R₄=CHO) растворяют в 2000 мл безводного этанола и 2000 мл метилгликоля (воды менее 0,1%) путем нагревания до 40^oC, затем охлаждают до -20^oC и в течение 15 минут прикапывают 14 мл брома в 1000 мл смеси этанол/метилгликоль (1:1), так что температура не превышает -20^oC. Затем перемешивают 30 минут при -20^oC, после чего раствор концентрируют до прибл. 1000 мл и при энергичном перемешивании выливают на 30 л воды со льдом. 4 часа перемешивают при 0^oC, выделяют и сушат бесцветное кристаллическое вещество в вакууме (60^oC).

Выход: 370,2 г (96% от теории); содержание 82% (HPLC)
Температура плавления: 162-164^oC
Молекулярный вес: C₁₇H₁₈BrNO₄: 380,22.

Пример 10
N-формил-N-(4-гидроксифенэтил)-(4-метокси-3-метокси-метокси) бензиламин (общая формула (V), в которой
R₁=MeOCH₂O, R₂=Me, X₁=X₂=R₃=H, R₄=CHO)
В 50-мл 3-горлой колбе (капельная воронка, обратный холодильник, счетчик пузырьков, газоотводная трубка) кипятят смесь 4,9 г (15,4 ммоля) соединения (V) (R₁= MeOCH₂O, R₁=Me, X₁=X₂=R₃=R₄=H), 60 мл HCOOEt, одной капли HCOOH с обратным холодильником. Через 18 часов растворитель удаляют в вакууме и остаток кристаллизуют из AcOEt/гексана.

Выход: 3,95 г (74%)
Температура плавления: 102-104^oC.

Молекулярный вес: C₁₉H₂₃NO₅: 345,38.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,23 и 7,83 (2s, 1Н), 7,05-6,70 (m, 7Н), 5,20 (s, 2H), 4,46 и 4,28 (2s, 2Н), 3,87 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,38 (m, 2Н), 2,70 (m, 2H).

¹³C-ЯМР (CDCl₃): 163,20 и 162,86 d; 155,41 и 155,05 s; 149,53 и 149,30 s; 146,53 и 146,33 s; 129,66 и 129,59 s; 129,52 d; 128,56 и 128,02 s; 122,40 d; 121,64 d; 118,71 d; 115,88 d; 115,60 и 115,33 d; 111,75 d; 95,39 t; 56,13 q; 55,79 q; 51,44 и 48,62 t; 45,10 и 43,71 t; 33,72 и 32,27 t.

Пример 11
4а, 5,9,10,11,12-гексагидро-1-бром-3-метокси-11-формил-6H-бензoфуpo /3a, 3,2-ef//2/бензaзепин-6-oн (общая формула (I), в которой R₂=Me, R₄=CHO, X₁= Br, X₂=H, Y₁, Y₂=О)
К суспензии из 16 л толуола, 600 г K₃/Fe(Cn)₆/ и 2 л 10%-ного раствора K₂CO₃ добавляют при 70^oC сразу 120 г (0,316 моля) измельченного в тонкий порошок соединения (V) (R₁=R₃=X₂=H, X₁=Br, R₂=Me, R₄=CHO). Затем реакционную смесь интенсивно перемешивают при той же температуре 30 минут с подключением гомогенизатора, причем выпадает в осадок нерастворимый продукт. Реакционную смесь фильтруют, органическую фазу сушат над Na₂SO₄, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме.

Выход: 59,6 г (49,9%)
Если для циклизации применяют эдукт, полученный согласно примеру 9, метод 2, то после разделения посредством колоночной хроматографии (силикагель 60, CHCl₃/MeOH (1-5%)) получают побочный продукт общей формулы (I), в котором R₂=CH₃, X₁=X₂=Br, R₄=CHO, Y₁,Y₂=O с 6%-ным выходом.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,23 (d, 1Н), 7,30 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,85-3,95 (m, 3H), 4,70 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,15 (m, 2H).

¹³C-ЯМР (CDCl₃ + ДМСОd₆): 185,31 + 185,25 s, 162,43 и 161,43 d; 147,12 и 146,84 s; 144,61 и 144,37 s; 142,33 и 141,97 d; 129,27 и 129,13 s; 126,62 и 126,40 s; 123,40 и 123,25 s; 116,67 и 116,46 d; 114,27 и 112,74 s; 87,00 и 86,86 d; 56,01 q; 52,38 и 51,55 s; 46,18 и 45,80 t; 40,58 t; 37,68 и 36,86 t; 34,26 t.

Пример 12
(4α,6β)-4а, 5,9,10,11,12-гексагидро-3-метокси-11-метил-6Н-бензофуро /3а, 3,2-ef//2/бензазепин-6-ол (галантамин) (общая формула (I), в которой R₂=R₄= Me, X₁=X₂=Y₂=H, Y₁=ОН)
Метод 1:
В 1-литровую 3-горлую колбу загружают 4,6 г (121,21 ммоля) LiAlH₄ в 80 мл абсолютного тетрагидрофурана и охлаждают до 0^oC. К этой суспензии в течение 5 минут добавляют по каплям при энергичном перемешивании 7,36 г (19,47 ммоля) соединения (V) (R₁=H, R₄=CHO, X₁=Br, Y₁,Y₂=0) в 460 мл абсолютного тетрагидрофурана, перемешивают 1 час и кипятят 21 час с обратным холодильником. Реакционную смесь затем переносят в 1-литровую одногорлую колбу и удаляют растворитель в вакууме. Остаток смешивают с водой и с помощью 2 н. раствора HCl доводят pH до 1. Реакционный раствор встряхивают и нагревают до тех пор, пока не растворится осадок. Затем с помощью 2 н. NaOH доводят pH до 9, мутный раствор смешивают с этилацетатом, хорошо встряхивают и выпавший осадок отфильтровывают. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток хроматографически очищают (300 г SiO₂, CHCl₃:MeOH от 97:3 до 95:5), получая бесцветные кристаллы.

Выход: 2,23 г (40,03%)
Метод 2:
К суспензии 240 мг (6,3 ммоля) LiAlH₄ в 4 мл абсолютного тетрагидрофурана добавляют по каплям при 0^oC раствор 365 мг (1,0 ммоля) соединения (I) (R₂=R₄=Me, X₁=Br, X₂=Y₂=H, Y₁=ОН) в 4 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивают 1 час при комнатной температуре и затем 23 часа при температуре дефлегмации. Реакционную смесь затем охлаждают до 0^oC, избыток восстановителя разлагают водой, разбавляют в 50 мл этилацетата и 50 мл (куб.см) NH₄OH. После встряхивания выпавший осадок фильтруют, органическую фазу отделяют, а водную фазу промывают этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток хроматографически очищают (25 г SiO₂, CHCl₃:MeOH от 99:1 до 96:4), получая 140 мг (49%) соединения (I) (R₂=R₄=Me, X₁=X₂=Y₂=H, Y₁=ОН).

Метод 3:
К суспензии 100 мг (0,27 ммоля) соединения (I) (R₂=R₄=Me, X₁=Br, X₂=H= Y₂= H, Y₁= OH) и 10 мг 10%-ного Pd/C в 3 мл Et₃N добавляют по каплям 1,0 мл HCOOH. После 2,5-часового перемешивания при температуре дефлегмации Pd/C отфильтровывают через целит, растворитель удаляют в вакууме и остаток собирают в CH₂Cl₂. Органический раствор дважды промывают насыщенным раствором NH₄Cl, один раз - водой, сушат над Na₂SO₄ и растворитель упаривают в вакууме. Остаток отделяют на хроматографической колонке (9 г SiO₂, CHCl₃:MeOH=95: 5).

Выход: 62 мг (79%) соединения (I) (R₂=R₄=Me, X₁=X₂=Y₂=H, Y₁=ОН).

Температура плавления: 119-121^oC.

Молекулярный вес: C₁₇H₂₁NO₃: 287,34.

Пример 13
(4α,6β)- 4а,5,9,10,11,12-гексагидро-1-бром-3-метокси-11-метил-6Н- бензофуро/3а, 3,2-ef//2/бензазепин-6-ол (бромгалантамин) (общая формула (I), в которой R₂=R₄=Me, X₁=Br, X₂=Y₂=H, Y₁=ОН) и
(4α,6β)- 4а, 5,9,10,11,12-гексагидро-1-бром-3- метокси-11-метил-6Н-бензофуро/3а, 3,2-ef//2/бензазепин-6-ол (эпибромгалантамин) (общая формула (I), в которой R₂=R₄=Me, X₁=Br, X₂=Y₁=H, Y₂=OH)
К суспензии 8,0 г (21 ммоль) соединения (V) (R₂=Me, R₄=CHO, X₁=Br, X₂=H, Y₁, Y₂= O) в 150 мл толуола добавляют по каплям 10 мл (36 ммолей) 1,5 М раствора DIBAL-H в толуоле при 0^oC. Реакционную смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре, остаток восстановителя разлагают водой и затем добавляют 12 мл концентрированного NH₄OH. После 20-минутного перемешивания при комнатной температуре выпавший осадок отфильтровывают. Органическую фазу отделяют и водную фазу промывают 50 мл толуола. Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток (7,7 г) отделяют на хроматографической колонке.

Выход: 3,2 г (45,1%) соединения (I) (в котором: R₂=R₄=Me, X₁=Br, X₂=Y₂= H, Y₁=OH) и 0,8 г (20,7 %) соединения (I) (R₂=R₄=Me, X₁=Br, X₂=Y₁=H, Y₂=ОН).

Данные по бромгалантамину (соединение (I), в котором:
R₂=R₄=Me, X₁=Br, X₂=Y₂=H, Y₁=ОН):
Молекулярный вес: C₁₇H₁₉BrNO₃: 365,23.

ИК (KBr): 689,03 m; 778,57 m; 839,86 m; 989,86 m; 1050,66 s; 1212,43 s; 1279,87 s; 1434,08 s; 14,72 s; 1613,99 s; 2667,39 m; 3370-3778 br.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,9 (s, 1H), 6,06 (m, 2H), 4,6 (d, 1H), 4,15 (t, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,98 (dt, 1H), 2,68 (dd, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,60 (dt, 1H).

¹³C-ЯМР (CDCl₃): 145,32 s; 144,00 s; 133,96 s; 127,95 d; 127,68 s; 126,51 d; 126,51 d; 114,22 s; 88,56 d; 61,58 d; 58,56 t; 55,95 q; 53,26 t; 48,56 s; 42,06 q; 33,47 t; 29,69 t.

Данные по эпибромгалантамину (соединение (I), в котором: R₂=R₄=Me, X₁= Br, X₂=Y₁=H, Y₂=ОН):
Молекулярный вес: C₁₇H₁₉BrNO₃: 365,23.

ИК (KBr): 667,95 w; 752 m; 836,68 m; 1040,31 s; 1208,39 s; 12,82 m; 1435,25 m; 1485,72 m; 1512,94 w; 1558,27 w; 1615,19 m; 1667,14 w.; 2943,24 w; 3360-3575 br.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,65 (s, 1H), 5,96 (AB, 2Н), 4,69 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,85 (dt, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,15 (td, 1H), 1,69 (m, 2Н).

¹³C-ЯМР (CDCl₃ + ДМСО-d₆): 145,84 s; 143,49 s; 133,89 s; 133,14 d; 126,12 s; 124,35 d; 115,04 s; 113,01 s; 88,26 d; 61,10 d; 57,44 t; 55,58 q; 52,84 t; 47,86 s; 41,20 q; 33,35 t; 31,43 t.

Пример 14
(4α,6β)- 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-3-метокси-11-метил- 6Н-бензофуро/3а, 3,2-ef//2/бензазепин-6-ол (эпигалантамин) (общая формула (I), в которой R₂= R₄=Me, X₁=X₂=Y₁=H, Y₂=ОН)
К суспензии 240 мг (6,3 ммоля) LiAlH₄ в 4 мл абсолютного тетрагидрофурана прикапывают при 0^oC раствор 365 мг (1,0 ммоля) соединения (I) (R₂=R₄= Me, X₁=Br, X₂=Y₁=OH, Y₂=OH) в 4 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивают 1 час при комнатной температуре и затем 23 часа при температуре дефлегмации. Реакционную смесь затем охлаждают до 0^oC, избыток восстановителя разлагают водой, разбавляют в 50 мл этилацетата и 50 мл концентрированного NH₄OH. После встряхивания выпавший осадок фильтруют, органическую фазу отделяют, а водную фазу промывают этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток очищают посредством колоночной хроматографии (25 г SiO₂, СHCl₃:MeOH от 99:1 до 96:4).

Выход: 140 мг (49%) соединения (I) R₂=R₄=Me, X₁=X₂=Y₁=H, Y₂=OH).

Температура плавления: 199-201^oC.

Молекулярный вес: C₁₇H₂₁NO₃: 287,34.

Пример 15
(4α,6β)- 4а, 5,9,10,11,12-гексагидро-1-бром-3-метокси-6Н-бензофуро /3а, 3,2-ef//2/бензазепин-6-ол (N-деметил бромгалантамин) (общая формула (I), в которой R₂=Me, X₁=Br, R₄=X₂=Y₂=H, Y₁=ОН)
К суспензии 10 г (26,4 ммоля) соединения (I) (R₂=Me, R₄=CHO, X₁=Br, X₂= H, Y₁=Y₂=O) в 200 мл тетрагидрофурана по каплям в течение 30 минут добавляют 100 мл (100 ммолей) 1М раствора L-селектрида при 0^oC. После 60-минутного перемешивания при 0^oC образовавшийся комплекс разлагают водой и реакционную смесь смешивают со 100 мл 25%-ного раствора NH₄OH. После 30-минутного перемешивания при комнатной температуре растворитель концентрируют до половины объема в вакууме, переносят в воронку для встряхивания, смешивают со 100 мл 25%-ного раствора NH₄OH и трижды экстрагируют метиленхлоридом (2 х 200 мл CH₂Cl₂). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток хроматографически очищают (650 г SiO₂ силикагель, растворители CCHCl₃:MeOH 95:5 - 9:1), получая бесцветную пену.

Выход: 7,3 г (75,8%)
Молекулярный вес: C₁₆H₁₈BrNO₃: 352,21
ИК(KBr): 748,19 m; 793,11 m; 828,59 m; 927,62 w; 991,65 w; 1058,8 s; 1214,79 s; 1281,61 s; 14,29 s; 1488,49 s; 1571, 11 w; 1616,51 s; 2912,36 s; 3280-3420 br.

УФ(MeOH): λ_макс 225,0 и 297,5 нм.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,85 (s, 1H), 6,02 (AB, 2Н), 4,53 (s, 1H), 4,81 и 4,48 (AB, 2Н), 4,10 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,22 (m, 2Н), 2,63 (dd, 1H), 2,29 (s, br, 2Н), 2,00 (m, 1H), 1,78 (m, 2Н).

¹³C-ЯМР (CDCl₃): 145,79 s; 143,96 s; 134,06 s; 131,64 s; 127,87 d; 126,83 d; 115,46 d; 113,02 s; 88,44 d; 61,67 d; 56,04 q; 52,65 t; 49,23 s; 46,59 t; 39,81 tt; 29,71 t.

Пример 16
(4α,6β)- 4a, 5,9,10,11,12-гексагидро-1-бром-3-метокси-6Н-бензофуро /3а, 3,2-ef//2/бензазепин-6-ол (N-деметилбромгалантамин (общая формула (I), в которой R₂=Me, X₁=Br, R₄=X₂=Y_y=H, Y₁=OH)
(4α,6β)- 4a, 5,9,10,11,12-гексагидро-1-бром-3-метокси-6Н-бензофуро /3а, 3,2-ef//2/бензазепин-6-ол (N-деметилэпибромгалантамин) (общая формула (I), в которой R₂=Me, X₁=Br, R₄=X₂=Y₁=H, Y₂=ОН)
К суспензии 1,0 г (2,6 ммоля) соединения (I) (R₂=Me, R₄=CHO, X₁=Br, X₂= H, Y₁= Y₂=O) в 5 мл тетрагидрофурана по каплям в течение 30 минут добавляют 3,0 г (11,8 ммоля) LiAlH (трет-В₄O)₃ в 15 мл тетрагидрофурана при 0^oC. После 30-минутного перемешивания при 0^oC реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. Образовавшийся после 22-часового кипячения комплекс разлагают водой и реакционную смесь смешивают со 10 мл 25%-ного раствора NH₄OH. После 30-минутного перемешивания при комнатной температуре растворитель концентрируют до половины объема в вакууме, переводят в воронку для встряхивания, смешивают со 10 мл 25%-ного раствора NH₄OH и трижды экстрагируют метиленхлоридом (2 х 200 мл CH₂Cl₂). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют и растворитель упаривают в вакууме. Остаток хроматографически очищают (60 г SiO₂ силикагель, растворители CHCl₃:MeOH от 95:5 до 9: 1 до 8:2), получая два продукта:
300,0 мг (32,2%) N-деметилбромгалантамина (общая формула (I), в которой R₂=Me, X₁=Br, R₄=X₂=Y₂=H, Y₁=ОН) в виде бесцветной пены и
270 мг (29,0%) N-деметилбромгалантамина (общая формула (I), в которой R₂=Me, X₁=Br, R₄=X₂=Y₁=OH, Y₂=ОН) в виде бесцветной пены.

Данные по N-деметилэпибромгалантамину:
Молекулярный вес: C₁₆H₁₈BrNO₃: 352,21.

ИК(KBr): 781,60 w; 834,28 w; 976,63 w; 1050,28 m, 1179,73 m; 1211,87 m; 1280,07 m; 1435,24 m; 1486,10 m; 1616, 37 m; 2923,54 w; 3700-2900 mbr.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,86 (s, 1H), 5,92 (AB, 2Н), 4,56 (m, 2Н), 4,50 и 3,82 (AB, 2Н), 3,80 (s, 3H), 3,28 (m, 2Н), 2,52 (m, 1H), 2,20-1,70 (m, 3H).

¹³C-ЯМР (CDCl₃): 146,73 s; 143,91 s; 134,10 s; 132,17 s; 132,17 d; 131,48 d; 126,34 d; 115,34 d; 112,44 s; 88,51 d; 62,81 d; 56,10 q; 52,34 t; 49,25 s; 46,82 t; 40:52 t; 32,07 t.

Пример 17
(4α,6β)- 4a, 5,9,10,11,12-гексагидро-1-бром-3-метокси-11-метил-6Н-бензофуро /3а, 3,2-ef//2/бензазепин-6-ол (N-деметилбромгалантамин) (общая формула (I), в которой R₂=R₄=Me, X₁=Br, X₂=Y₂=H, Y₁=ОН)
Метод 1:
К раствору 2,0 г (5,6 ммоля) соединения (I) (R₂=Me, X₁=Br, R₄=X₂=Y₂=H, Y₁= OH) в 20 мл H₂O добавляют 5 мл 89%-ной HCOOH, 5 мл 37%-ного CH₂O и кипятят с обратным холодильником. После 15-минутного кипячения реакционную смесь разбавляют водой, доводят pH до 9 25%-ным NH₄OH и экстрагируют трижды метиленхлоридом (3 х 20 мл CH₂Cl₂). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют и растворитель упаривают в вакууме. Остаток хроматографически очищают (150 г SiO₂ силикагеля, CHCl₃:MeOH от 97:3 до 95:5), получая бесцветную пену.

Выход: 2,0 г (96,4%).

Метод 2:
К суспензии 10 г (26,4 ммоля) соединения (I) (₂=Me, R₅=CHO, X₁=Br, X₂=H, Y₁= Y₂= O) в 200 мл тетрагидрофурана по каплям в течение 30 минут добавляют 100 мл (100 ммолей) 1 М раствора L-селектрида при 0^oC. После 60-минутного перемешивания при 0^oC образовавшийся комплекс разлагают водой и реакционную смесь смешивают со 100 мл 25%-ного раствора NH₄OH. После 30-минутного перемешивания при комнатной температуре растворитель концентрируют до половины объема в вакууме, переносят в воронку для встряхивания, смешивают со 100 мл 25%-ного раствора NH₄OH и трижды экстрагируют метиленхлоридом (2 х 200 мл CH₂Cl₂). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют и растворитель упаривают в вакууме. К остатку добавляют 50 мл H₂О, 30 мл 98%-ной HCOOH, 30 мл 37%-ного раствора CH₂O и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. После 15-минутного кипячения реакционную смесь нейтрализуют с помощью NH₄OH и трижды экстрагируют метиленхлоридом (3 х 200 мл CH₂Cl₂). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют и растворитель упаривают в вакууме. Остаток хроматографически очищают (600 г SiO₂ силикагеля, CHCl₃:MeoH от 9:1 до 8:2), получая бесцветную пену.

Выход: 6,4 г (66,2%).

Пример 18
Оптическое разделение (+/-)галантамина
Раствор 500 мг (+/-)галантамина (1,74 ммоля) соединения (I) (R₂=R₄=Me, X₁= X₂= Y₂= H, Y₁= ОН) в 1,0 мл MeOH смешивают при комнатной температуре с раствором 672,2 мг (1,74 ммоля) (+)ди-п-толуил-D-винной кислоты в 4 мл MeOH. После 24-часового выдерживания в холодильнике выпавший кристаллический осадок отфильтровывают и промывают с помощью MeOH. Маточный раствор сохраняют для другого изомера. При перекристаллизации из EtOH получают 450 мг (-)галантамин-(+)ди-п-толуоилтартрата (соединение (II, R₂=R₄=Me, R₅=X₁=X₂= Y₂= H, Y₁= OH, Z=(+)ди-п-толуолтартрат), температура плавления: 182-184^oC. Свободное основание выделяют из соли с помощью CHCl₃/NH₄OH. (α)_D= 101,80^o.

Метанольный маточный раствор упаривают, основание выделяют с помощью CHCl₃/NH₄OH, растворяют в 0,5 мл MeOH и смешивают с раствором 215 мг (0,55 ммоля) (-)ди-п-толуил-L-винной кислоты. После 24-часового выдерживания в холодильнике выпавший осадок отфильтровывают и промывают с помощью MeOH. При перекристаллизации из EtOH получают 242 мг (+)галантамин-(-)ди-п-толуоилтартрата (соединение (II), в котором R₂=R₄=Me, R₅=X₁=X₂=Y₂=H, Y₁=OH, z=(-)ди-п-толуоилтартрат), температура плавления: 144-148^oC. Соль переводят в свободное основание с помощью CHCl₃/NH₄OH. (α)_D= +98,9^o.

Пример 19
4а, 5,9,10,11,12-гексагидро-1-бром-3-метокси-11-формил-6Н-бензофуро /3а, 3,2-ef//2/бензазепин-6-этиленкеталь (общая формула (I), в которой R₂=Me, R₄= CHO, X₁=Br, X₂=H, Y₁,Y₂=-O-(CH₂)₂2-O-)
5,0 г соединения (I), в котором R₂=Me, R₄=CHO, Z₁=Br, X₂=H, Y₁,Y₂=O, 10,0 г этиленгликоля и 0,05 г п-толуолсульфокислоты нагревают в 100 мл толуола (при комнатной температуре смесь двухфазна) при энергичном перемешивании до температуры дефлегмации (начиная прибл. с 90^oC смесь однородна) и кипятят 2 часа с отделением воды. После охлаждения фазы разделяют (причем толуольная фаза является верхней фазой), этиленгликолевую фазу дважды экстрагируют толуолом (2 х 200 мл толуола), объединенные толуольные фазы встряхивают дважды с раствором NaHCO₃ (2 х 50 мл), сушат над Na₂SO₃ и упаривают.

Выход: 5,40 г желтоватой пены (96,7% от теории, сырой продукт), которая за ночь кристаллизуется. При хроматографировании на колонке 1,0 г (60 г силикагеля 60, CHCl₃/1-2% MeOH) получают: 0,62 г бесцветной пены, которая кристаллизуется из этилацетата.

Температура плавления: 212-214^oC.

Молекулярный вес: C₁₉H₂₀BrNO₅: 422,28.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,12 (d, Н), 6,87 (s, H), 6,06 (t, Н), 5,72 (d, H), 5,64 (d, H/2), 5,11 (d, H/2), 4,54 (b, Н), 4,48 (d, H/2), 4,31 (d, H/2), 3,50-4,10 (m, 6H), 3,82 (s, 3H), 2,65 (d, H), 2,27 (d, H), 1,74-2,10 (m, 2H).

¹C-ЯМР (CDCl₃з): 162,40; 161,65; 147,08; 144,81; 144, 55; 132,14; 131,96; 127,68; 127,48; 115,68; 115,43; 126,71; 126,44; 113,12;m, 111,59; 102,04; 87,07; 86,90; 65,14; 64,23; 55,88; 51,43; 46,11; 48,41; 40,67; 39,27; 35,96; 32,94.

Пример 20
4a, 5,9,10,11,12-гексагидро-1-бром-3-метокси-11-формил-6Н-бензофуро /3а, 3,2-ef//2/бензазепин-6-пропиленкеталь (общая формула (I), в которой R₂=Me, R₄=CHO, X₁=Br, X₂=H, Y₁,Y₂= -O-CH₂-CH(C₃)-O-)
100 г соединения (I), в котором R₂=Me, R₄=CHO, X₁=Br, X₂=H, Y₁,Y₂=O, 100 г пропиленгликоля и 0,5 г H₂SO₄ нагревают в 800 мл толуола (при комнатной температуре смесь двухфазна) при энергичном перемешивании до температуры дефлегмации (начиная прибл. с 90^oC смесь однородна) и кипятят 14 часов с отделением воды. После охлаждения фазы разделяют (причем толуольная фаза является верхней фазой), пропиленгликолевую фазу дважды экстрагируют толуолом (2 х 100 мл толуола), объединенные толуольные фазы встряхивают дважды с раствором NaHCO₃ (2 х 50 мл), сушат над Na₂SO₄ и упаривают.

Выход: 115,3 г желтоватой пены (100% от теории, считая на сырой продукт), которая за ночь кристаллизуется. При хроматографировании на колонке 1,0 г (60 г силикагеля 60, CHCl₃ 1-2% MeOH) получают: 0,80 г бесцветной пены, которая кристаллизуется из этилацетата.

Температура плавления: 170-171^oC.

Молекулярный вес: C₂₀Q₂₂BrNO₅: 436,28.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,12 (d, Н), 6,88 (s, H), 5,96-6,17 (m, H), 5,75 (dd, Н), 5,68 (d, H/2), 5,10 (d, H/2), 4,53 (b, H), 4,48 (d, H/2), 4,31 (d, H/2), 3,12-4,38 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 2,56-2,80 (m, H), 2,05-2,35 (dd, H), 1,83-2,05 (m, 2H), 1,22-1,47 (m, 3H).

¹C-ЯМР (CDCl₃): 162,48; 161,72; 147,17; 144,89; 144, 64; 132,16; 129,04; 128,51; 128,57; 127,82; 127,70; 127,61; 115,70; 115,48; 127,09; 126,77; 126,5; 113,20; 111,66; 102, 38; 102,22; 87,25; 87,07; 73,38; 72,46; 71,67; 71,41; 71,23; 70,55; 70,28; 55,92; 51,52; 46,18; 48,43; 40,77; 39:29; 36,07; 35,97; 34,58; 33,68; 33,44; 33,13; 18,68; 17,59; 17,45.

Примечание (ЯМР₁ диастереомеры): В результате дополнительного введения с (+/-) пропиленовой группой хирального центра происходит образование диастереомеров, которые вызывают расщепление сигнала в дополнение к расщеплению, обусловленному формильной группой.

Пример 21
4а, 5,9,10,11,12-гексагидро-3-метокси-11-метил-6Н-бензофуро-/3а, 3, 2-ef//2/бензазепин-6-этиленкеталь (общая формула (I), в которой R₂=Me, R₄=CH₃, X₁=X₂=H, Y₁,Y₂-O-CH₂-CH₂-О-)
2,0 г соединения (I), в котором R₂=Me, R₄=CHO, X₁=Br, X₂=H, Y₁,Y₂=O-(CH₂)₂-O-, суспендируют в 50 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждают до 0^oC, в течение 5 минут добавляют по каплям 20 мл LiAlH₄/диэтилового эфира (1М) и нагревают до комнатной температуры. Перемешивают 12 часов при температуре дефлегмации (45-52^oC), охлаждают, добавляют по каплям 3 мл смеси тетрагидрофурана с водой (2:1), подщелачивают 50 миллилитрами NH₄OH (25%) и четырежды экстрагируют этилацетатом (4 х 50 мл EtOAc). Органические фазы сушат над Na₂SO₄ и упаривают.

Выход: 1,52 г желтоватого масла (92,9% от теории).

При хроматографировании на колонке (80 г силикагеля 60, EtOAc/MeOH 8:2) получают 0,82 г бесцветных кристаллов.

Молекулярный вес: C₁₂H₂₃NO₄: 329,40.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,65 (ddd, 1H), 2,10 (ddd, 1H), 2,15 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,65 (dd, 1H), 3,05 (ddd, 1H), 3,20 (ddd, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,90-4,05 (m, 4H), 4,10 (d, 1H), 4,55 (dd, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,55, 6,60 (2xd, 2H).

¹³C-ЯМР (CDCl₃): 33,2 (t), 33,8 (t), 41,7 (q), 47,8 (t), 53,8 (s), 55,5 (q), 60,2 (t), 64,0, 65,0 (2x t), 87,1 (d), 102,5 (s), 110,9 (d), 121,1 (d), 125,9 (d), 128,7 (s), 128,9 (s), 131,8 (d), 143,8 (s), 146,5 (s).

Пример 22
4a, 5,9,10,11,12-гексагидро-3-метокси-11-метил-6Н-бензофуро/3а, 3,2-ef//2/бензазепин-6-(2-гидроксиэтил) эфир (общая формула (I), в которой R₂= Me, R₄=CH₃, X₁=X₂=H, Y₁= -O-CH₂-CH₂-OH, Y₂=Н)
1,0 г соединения (I), в котором R₂=Me, R₄=CHO, X₁=Br, X₂=H, Y₁,Y₂= O-(CH₂)₂-O-, растворяют в 25 мл тетрагидрофурана, охлаждают до 0^oC, в течение 5 минут добавляют по каплям 9 мл LiAlH₄/тетрагидрофурана (1М) и 30 минут перемешивают при 0^oC. Затем в течение 48 часов нагревают до температуры дефлегмации, охлаждают, добавляют по каплям 25 мл NH₄OH (25%), четырежды экстрагируют этилацетатом (4 х 20 мл EtOAc). Органические фазы сушат над Na₂SO₄ и упаривают.

Выход: 0,76 г желтоватого масла (92,9% от теории).

При хроматографировании на колонке (40 г силикагеля 60, CHCl₃/2-7% MeOH) получают 0,62 г бесцветной пены.

Молекулярный вес: (C₁₉H₂₄NO₄): 330,40.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,52 (dd, Н), 1,85 (td, H), 2,10 (dt, H), 2,35 (s, 3H), 2,82 (d, H), 3,02 (d, H), 3,20 (d, H, D20-oбменный), 3,24 (d, H), 3,53-3,72 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 3,94 (t, H), 4,10 (d, H), 4,54 (b, H), 5,94 (d, H), 6,22 (d, H), 6,33 (d, H), 6,61 (d, H).

¹³C-ЯМР (CDCl₃): 26,50; 34,35; 41,57; 48,01; 53,57; 55,72; 60,17; 61,78; 68,42; 49,48; 86,85; 111,06; 121,22; 124,60; 128,95; 129,21; 131,86; 143,88; 146,15.

Пример 23
4a, 5,9,10,11,12-гексагидро-1-бром-3-метокси-11-диметил-6Н-бензофуро/3а, 3,2-ef//2/бензазепин-6-этиленкеталь (общая формула (I), в которой R₂=Me, R₄= H, X₁=Br, X₂=H, Y₁,Y₂= -O-CH₂-CH₂-ОН)
0,11 г соединения (I), в котором R₂=Me, R₄=CHO, X₁=Br, X₂=H, Y₁,Y₂= О-(CH₂)₂-O-, растворяют в 10 мл тетрагидрофурана, охлаждают до 0^oC, в течение 5 минут добавляют по каплям 0,3 мл LiAlH₄/тетрагидрофурана (1М) и 30 минут перемешивают при 0^oC. Избыток тетрагидрофурана выпаривают, остаток собирают в 10 мл NH₄OH (25%) и трижды экстрагируют этилацетатом (3 х 10 мл EtOAc). Органические фазы сушат над Na₂SO₄ и упаривают.

Выход: 0,13 г маслянистого продукта-сырца.

При хроматографировании на колонке (5 г силикагеля 60, CHCl₃/2-7% MeOH) получают 80 мг бесцветной пены (77,9 % от теории).

Молекулярный вес: (C₁₈H₂₀BrNO₄): 394,27.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,82 (s, Н), 6,16 (d, H), 5,67 (d, Н), 4,55 (b, H), 4,48 (d, Н), 3,84-4,08 (m, 5H), 3,78 (s, 3Н), 3,04-3,37 (m, 2H), 2,62 (bd, Н), 2,15 (dd, H), 1,70-1,95 (m, 3Н).

¹³C-ЯМР (CDCl₃): 146,69; 144,00; 133,07; 131,29; 129,00; 112,16; 126,30; 115,25; 102,37; 87,28; 65,11; 64,17; 55,78; 52,46; 49,02; 40,13; 33,06.

Пример 24
4a, 5,9,10,11,12-гексагидро-1-бром-3-метокси-11-бензил-6Н-бензофуро /3а, 3,2-ef//2/бензазепин-6-этиленкеталь (общая формула (I), в которой R₂=Me, R₄= CH₂-Ph, X₁=Br, X₂=Н, Y₁,Y₂= -O-CH₂-CH₂-ОН)
250 мг (0,63 ммоля) соединения (I), в котором R₂=Me, R₄=H, X₁=Br, X₂=H, Y₁, Y₂= О-(CH₂)₂-O-, (N-деметилбромнарведин-этиленкеталь) и 63 мг (0,63 ммоля) триэтиламина загружают в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана, добавляют 108 мг (0,63 ммоля) бензилбромида при комнатной температуре и затем 24 часа перемешивают. Реакционную смесь смешивают с 50 мл воды и водную фазу трижды экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты (3 х 20 мл EtOAc). Объединенные органические фазы промывают один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат (над Na₂SO₄) и упаривают.

Выход: 260 мг (84,7 % от теории) бесцветных кристаллов.

Температура плавления: 118-119^oC.

Тонкослойная хроматография (DC): EtOAc:MeOH = 9:1.

Молекулярный вес: (C₂₅H₂₆BrNO₄): 484,39.

¹H-ЯМР (CDCl₃; d(ppm)): 1,65 (ddd, 1H), 2,05-2,30 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H), 3,00-3,30 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,90-4,20 (m, 5H), 4,35 (dd, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 5H).

¹³C-ЯМР (CDCl₃, d(ppm)): 33,1 (d), 33,4 (t), 48,5 (s), 50,7 (t), 55,8 (q), 56,4 (t), 56,9 (t), 64,2, 65,1 (2t), 87,4 (d), 102,3 (s), 113,6 (s), 115,6 (d), 126,6, 128,2, 128,9 (3 d), 127,1 (d), 3,1 (s), 137,9 (s), 144,2 (s), 146,3 (s).

Пример 25
4a,5,9,10,11,12-гексагидро-1-бром-3-метокси-11-диметил-6Н-бензофуро /3а, 3,2-ef//2/бензазепин-6-он (общая формула (I), в которой R₂=Me, R₄=H, X₁=Br, X₂=H, Y₁,Y₂=О) (=N-деметилбромнарведин)
250 мг (0,63 ммоля) соединения (I), в котором R₂=Me, R₄=H, X₁=Br, X₂=H, Y₁,Y₂= О-(CH₂)₂-O-, (=N-деметилбромнарведин-этиленкеталь) растворяют в 20 мл 2н. соляной кислоты и в течение 15 минут нагревают до 100^oC. Затем добавляют 20 мл концентрированного аммиака, непродолжительно нагревают, реакционную смесь охлаждают и получают осадок, который выделяют и при 50^oC (20 мм) сушат.

Выход: 130 мг (58,6% от теории) бесцветных кристаллов.

Температура плавления: 173-174^oC.

Тонкослойная хроматография (DC): EtOAc:MeOH = 8:2.

Молекулярный вес: (C₁₆H₁₆BrNO₃): 350,21.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, d(ppm)): 1,90-2,15 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 3,10-3,35 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,90 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,55 (dd, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,05 (d, 1H).

¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆, d(ppm)): 36,3 (d), 37,0 (t), 45,6 (s), 49,5 (t), 51,3 (t), 55,9 (q), 87,6 (d), 112,5 (s), 116,0 (d), 126,6 (d), 129,6 (s), 132,0 (s), 143,7 (s), 144,8 (d), 146,6 (s), 194,0 (s).

Пример 26
4a, 5,9,10,11,12-гексагидро-3-метокси-11-диметил-6Н-бензофуро /За,3,2-ef//2/бензазепин-6-он (общая формула (I), в которой R₂=Me, R₄=H, X₁=X₂=H, Y₁,Y₂=O)
Пример 27
4a, 5,9,10,11,12-гексагидро-3-метокси-11-бензил-6Н-бензофуро /3а, 3,2-ef//2/бензазепин-6-он (общая формула (I), в которой R₂=Me, R₄=CH₂-Ph, X₁=X₂= H, Y₁,Y₂=O)
Пример 28
4a, 5,9,10,11,12-гексагидро-3-метокси-11-метил-6Н-бензофуро /3а, 3,2-ef//2/ бензазепин-6-пропиленкеталь (общая формула (I), в которой R₂=Me, R₄= CH₃, X₁=X₂=H, Y₁,Y₂= -O-CH₂-CH₂-(CH₃)-O-)
37,5 г LiAlH₄ загружают в атмосфере аргона в предварительно высушенную 4-литровую многогорлую колбу и через капельную воронку добавляют 800 мл тетрагидрофурана, причем температура повышается при бурном пенообразовании примерно до 45^oC (зависит от содержания воды в тетрагидрофуране и реакционной колбе). После этого в течение 15 минут по каплям добавляют суспензию 114 г соединения (I), в котором R₂=Me, R₄=CHO, X₁=бром, X₂=H, Y₁,Y₂= -P-CH₂-CH(CH₃)-O- (сырец) в 400 мл тетрагидрофурана, причем температура поднимается до температуры дефлегмации (прибл. 65-68^oC). Затем в течение 10 часов нагревают при механическом перемешивании при температуре дефлегмации, охлаждают и по каплям, при охлаждении, добавляют 100 мл воды в 100 мл тетрагидрофурана.

Отбирают 10 мл, подщелачивают с помощью NH₄OH, экстрагируют этилацетатом (3 х 20 мл) и получают после упаривания маслянистый продукт.

При хроматографировании 0,17 г на колонке (5 г силикагеля 60, CHCl₃/3-5%-ный MeOH) получают 0,1 г бесцветной пены.

Молекулярный вес: (C₂₀H₂₅NO₄): 343,42.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,60 (dd, 2Н), 6,16 (dt, H), 5,68 (dd, Н), 4,55 (m, H), 4,38-4,00 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,68-2,95 (m, 4H), 2,78-2,60 (m, H), 2,35 (s, 3H), 2,24-2,02 (m, 2H), 1,62 (bd, H), 1,28 (t, 3H).

¹³C-ЯМР (CDCl₃): 146,59; 143,92; 132,04; 131,90; 129, 57; 129,16; 128,86; 128,76; 128,39; 127,44; 126,92; 126,12; 126,02; 121,16; 111,05; 110,90; 110,77; 102,87; 102,73; 87,23; 73,15; 72,24; 71,43; 71,12; 70,44; 70,17; 60,28; 55,59; 55,53; 55,45; 53,83; 47,87; 47,80; 47,75; 41,80; 41,70; 34,84; 33,95; 33,66; 33,37; 18,66; 17,62; 17,43.

Примечание (ЯМР, диастереомеры): В результате дополнительного введения с (+/-)пропиленовой группой хирального центра происходит образование диастереомеров, которые вызывают расщепление сигнала в дополнение к расщеплению, обусловленному формильной группой.

Пример 29
4а, 5,9,10,11,12-гексагидро-3-метокси-11-метил-6Н-бензофуро /3а, 3,2-ef//2/ бензазепин-6-он, нарведин (общая формула (I), в которой R₂=Me, R₄Я= CH₃, X₁=X₂=H, Y₁,Y₂=O)
37,5 г LiAlH₄ загружают в атмосфере аргона в предварительно высушенную 4-литровую многогорлую колбу и через капельную воронку вводят 800 мл тетрагидрофурана, причем температура повышается при бурном пенообразовании примерно до 45^oC (зависит от водосодержания тетрагидрофурана и реакционной колбы). После этого в течение 15 минут по каплям добавляют суспензию 114 г соединения (I), в котором R₂=Me, R₄=CHO, X₁=бром, X₂=H, Y₁,Y₂= -O-CH₂-CH(CH₃)-O- (сырец) в 400 мл тетрагидрофурана, причем температура поднимается до температуры дефлегмации (прибл. 65-68^oC). Затем в течение 10 часов нагревают при механическом перемешивании при температуре дефлегмации, охлаждают и по каплям, при охлаждении, добавляют 100 мл воды в 100 мл тетрагидрофурана.

Затем pH доводят до значения 0-1 с помощью 1,25 л 2 н. НС1 и 60 мл концентрированной HCl и перемешивают 30 минут при 60^oC, после чего содержимое переносят в 5-литровую делительную воронку, покрывают 1-литровым слоем этилацетата (EtOAc) и доводят до pH 10 с помощью NH₄OH (прибл. 250 мл) и экстрагируют. Водную фазу еще раз экстрагируют одним литром этилацетата + 300 мл тетрагидрофурана, затем осадок отфильтровывают через целит и экстрагируют дважды этилацетатом (2 х 500 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и упаривают.

Выход: 64,8 г (86,9 % от теории, считая на сырой продукт) желтых кристаллов.

Молекулярный вес: 285,32 (C₁₇H₁₉NO₃).

Тонкослойная хроматография (DC): CHCl₃/MeOH (5%).

Температура плавления: 189-192^oC.

Пример 30
(-) Нарведин
122,4 г (+/-)нарведина нагревают в смеси из 1,9 л EtOH (96%) и триэтиламина (9:1) при температуре дефлегмации, пока не образуется однородный раствор. Затем медленно охлаждают и добавляют при 68^oC 4,0 г (-)нарведина и в течение 7 суток перемешивают при 40^oC. Затем охлаждают до комнатной температуры, выделяют и сушат кристаллический осадок, получая (-) нарведин (фракция 1). Маточный раствор упаривают досуха, нагревают со смесью 200 мл этанола (96%) и триэтиламина (9:1) до температуры дефлегмации и вышеуказанным способом смешивают с 0,4 г (-)нарведина и в течение 7 суток перемешивают при 40^oC. Охлаждают, отсасывают и сушат, получая (-) нарведин (фракция II).

Выход:
фракция I: 98,6 г бесцветных кристаллов (80,5 % от теории).

фракция II: 7,4 г (6,0 % от теории).

Угол поворота плоскости поляризации:
фракция I: (α)¹⁸= -407^o (с=1,5/CHCl₃)
фракция II: (α)¹⁸= -401^o (с=1,5/CHCl₃).

Молекулярный вес: C₁₇H₁₉NO₃ (285,32)
Температура плавления: 189-192^oC
Пример 31
(-) Галантамин
98,6 г (-)нарведина добавляют при комнатной температуре порциями к 1 л L-селектрида в тетрагидрофуране (1 М) и перемешивают 1 час. Медленно по каплям прибавляют 100 мл MeOH, мутный раствор упаривают досуха и добавляют к 3 литрам этанола (96 %). Водным 60%-ным раствором HBr в EtOH (1:1) по каплям подкисляют до pH 1 и выдерживают в течение ночи при 0^oC. Выпавшие кристаллы отделяют и сушат.

Выход: 120,1 г (94,5% от теории).

Угол поворота плоскости поляризации: (α)¹⁸= -88^o (с=1,5/H₂O)
Молекулярный вес: C₁₇H₂₁NO₃ • HBr (368,25)
Температура плавления: 244-247^oC.

Пример 32
3-бензоилокси-N-4-(бензилоксифенэтил)-6-бром-4-метокси-N-метилбензамид (общая формула (Va), в которой R₁,R₃-бензил, R₂=R₄=CH₃, X₁=Br, X₂=H, Z₁=O, Z₂=H)
20,0 г 3-бензилокси-6-бром-4-метоксибензойной кислоты растворяют в 250 мл хлороформа (ч. д.а.), добавляют 21,6 мл тионилхлорила (35,29 мг = 0,297 моля = 5 экв.) и кипятят 3 часа при температуре дефлегмации, затем отгоняют избыточный CHCl₃ + SOCl₂. Полученный хлорингидрид кислоты помещают в 150 мл CHCl₃.

14,24 г О-бензил-N-метилтирамина растворяют в 60 мл CHCl₃, затем добавляют 100 мл 2 н. NaOH. К двухфазной смеси при энергичном перемешивании при комнатной температуре добавляют растворенный хлорангидрид кислоты и перемешивают в течение ночи. Затем фазы разделяют. Органическую фазу промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и упаривают. Полученное масло перекристаллизовывают из 250 мл этанола.

Выход: 27,76 г (83% от теории) бесцветных кристаллов.

Тонкослойная хроматография (DC): петролейный эфир/EtOAc (25:75).

¹H-ЯМР (CDCl₃): Из-за амидов появляются два конформера (ротамера) 2,69+3,12 (2s, по 1,5Н), 2,95+3,21 (2t, по 1Н), 3,75 (t, 1Н), 3,9 (s, 3H), 4,96-5,14 (m, 4Н), 7,1-7,48 (m, 16H).

¹³C-ЯМР (CDCl₃): 32,26; 36,55; 32,48; 33,39; 48,75; 52,34; 56,14; 70,92; 71,10; 112,82; 113,05; 114,77; 115,69; 127,23; 128,47; 129,73; 129,78.

Пример 33
6-Бром-3-гидрокси-N-(4-гидроксифенэтил)-4-метокси-N-метилбензамид (общая формула (Va), в которой R₁=R₃=H, R₂=R₄=CH₃, X₁=Br, X₂=H, Z₁=O, Z₂=H₂)
5,0 г 3-бензилокси-N-4-(бензилоксифенэтил)-6-бром-4-метокси-N-метилбегзамида (общая формула (Va), в которой R₁, R₃=бензил, R₂=R₄=CH₃, X₁=Br, X₂= H, Z₁=O, Z₂=H₂) нагревают с 50 мл этанола и 21,6 мл HBr до 60^oC и перемешивают 9 часов. Раствор медленно выливают на 1 л ледяной воды и для перекристаллизации 9 часов перемешивают. Осадок отделяют, промывают водой и сушат.

Выход: 3,23 г (95,22 % от теории) бесцветных кристаллов.

Тонкослойная хроматография (DC): CHCl₃:MeOH = 9:1.

Температура плавления: 162-166^oC.

¹H-ЯМР (CDCl₃/ДМСО): Из-за амида появляются два изомера. 2,49+2,81 (2s, по 1,5Н), 3,08+3,42 (2t, по 1Н), 3,65 (s, 3Н), 6,43-6,6 (m, 4Н), 6,72 (s, IH), 6,88 (s, IH), 8,31-8,59 (b, 2H).

¹³C-ЯМР (CDCl₃/ДМСО): 32,08+33,52, 32,36+54, 48,91+ 52,49, 55,92, 113,97, 114,39, 115,43+115,28, 129,44+129,30, 168,61+168,97.

Пример 34
4a, 5,9,10,11,12-гексагидро-1-бром-3-метокси-11-метил-12-оксо-6Н-бензофуро /3а, 3,2-ef//2/ бензазепин-6-он (общая формула (Ia), в которой R₂=R₄= CH₃, X₁=Br, X₂=H, Y₁,Y₂=O, Z₁=O, Z₂=H₂)
40,5 г гексацианоферрата калия (III) (123 моля) и 18 г K₂CO₃ (0,13 моля) растворяют в 2,7 л толуола и 180 мл воды и нагревают до 60^oC. Затем добавляют 9,0 г 6-бром-3-гидрокси-N-(4-гидроксифенэтил)-4-метокси-N-метилбензамида (общая формула (Va), в которой R₁,R₃=H, R₂=R₄=CH₃, X₁=Br, X₂=H, Z₁=O, Z₂=H) (0,024 моля). Реакционную смесь сильно механически перемешивают. Образовавшийся полимер отфильтровывают через целит. Водную фазу отделяют, толуольную фазу промывают насыщенным NaCl, сушат над Na₂SO₄ и упаривают.

Выход сырого продукта: 5,39 г (60,22 % от теории) желтоватого масла.

1,8 г хроматографируют (100 г силикагеля, система растворителей: CHCl₃: MeOH = 98:2).

Выход: 1,13 г (37,8% от теории) бесцветных кристаллов.

Тонкослойная хроматография (DC): CHCl₃:MeOH = 95:5
Температура плавления: 218-222^oC.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,92+2,48 (dd, 2Н), 2,75+3,1 (dd, 2Н), 3,34+3,82 (dd, 2Н), 3,91 (s, 3H), 4,83 (t, 1H), 5,9-6,0+6,3-6,39 (dd, 2Н), 7,11 (s, 1H).

¹³C-ЯМР (CDCl₃/ДМСО): 34,00, 36,44+36,58, 48,44, 48,55, 56,31, 89,15, 113,88, 118,55, 122,84, 125,84, 129,35, 145,60, 146,02, 146,61, 164,57, 192,93.

Пример 35
4a, 5,9,10,11,12-гексагидро-1-бром-3-метокси-11- метил-12-оксо-6Н-бензофуро/3а, 3,2-ef//2/ бензазепин-6,6- пропиленгликолькеталь (общая формула (Ia), в которой R₂=R₄=CH₃, X₁=B, X₂=H, Y₁,Y₂= O-CH₂CH(CH₃)O-, Z₁=O, Z₂=H₂)
1 г эдукта (12) (0,0026 моля), 50 мл толуола, 2 мл пропиленгликоля и 0,1 г п-толуолсульфокислоты кипятят 4 часа с обратным холодильником с ловушкой для воды. После охлаждения раствор экстрагируют NaHCO₃ и водой, сушат над Na₂SO₄ и упаривают на ротационном испарителе.

Выход: 0,92 г 79,75 % от теории.

0,9 г продукта хроматографируют через 50 г силикагеля в системе растворителей CH₂Cl₂:MeOH = 99:1.

фракция 1: 0,34 г бесцветной пены (30,1 % от теории).

фракция 2: 0,19 г бесцветной пены,
фракция 3: 0,17 г бесцветной пены.

Тонкослойная хроматография (DC): CHCl₃:MeOH = 95:5.

Фракция 1:
¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,95 (s, 1H), 5,38-5,60 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,35-4,10 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,00 (dd, H), 2,85 (dd, H), 2,15-2,35 (m, 2H), 1,70-1,95 (m, 2H), 1,12-1,25 (m, 3H).

Фракция 2:
¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,96-1,1 (m, 3H), 1,18-1,32 (m, 3Н), 1,40-1,71 (m, 2H), 1,85 (b, H), 1,90-2,20 (m, 2H), 2,35-2,66 (m, 2H), 2,70-2,82 (m, H), 3,10 (s, 3H), 3,20 (b, H), 3,42-3,81 (m, 6Н), 3,85 (s, 3H), 4,02 (m, H), 4,20 (m, H), 4,50 (bd, H), 7,05 (s, H).

Фракция 3:
¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,95-1,1 (m, 3H), 1,20-1,35 (m, 3Н), 1,51-1,72 (m, H), 1,82 (b, H), 1,80-2,12 (m, 3H), 2,30-2,68 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,20-3,75 (m, 7H), 3,83 (s, 3H), 3,96- 4,15 (m, H), 4,22 (m, H), 4,52 (bd, H), 7,07 (s, H).

Пример 36
Нарведин (общая формула (Ia), в которой R₂=R₄=CH₃, X₁=X₂=H, Y₁,Y₂=O, Z₁= Z₂=H₂)
0,35 г 4а,5,9,10,11,12-гексагидро-1-бром-3-метокси-11-метил- 12-оксо-6Н-бензофуро/3а, 3,2-ef//2/бензазепин-6,6- пропиленгликолькеталя (общая формула (Ia), в которой R₂=R₄=CH₃, X₁=Br, X₂=H, Y₁,Y₂=O-CH₂CH(CH₃)O-, Z₁=O, Z₂= H₂) добавляют при охлаждении к раствору 0,2 г LiAlH₄ в 20 мл безводного тетрагидрофурана и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смешивают с 20 мл 2 н. HCl, 30 минут перемешивают при 40^oC, подщелачивают концентрированным NH₄OH и экстрагируют этилацетатом (4 х 30 мл). После сушки над Na₂SO₄₀ и упаривания органической фазы получают 0,21 г желтоватого масла, которое хроматографируют (15 г силикагеля, CHCl₃/MeOH 98:2), получая 0,14 г (61,2% от теории нарведина в виде бесцветных кристаллов.

Тонкослойная хроматография (DC): CHCl₃/MeOH (95:5).

Пример 37
Восстановление соединения (12) L-селектридом до соединения общей формулы (Ia), в котором R₂=R₄=CH₃, X₁=Br, X₂=H, Y₁=ОН, Y₂=H, Z₁=O, Z₂=H₂
1 г эдукта (12) (0,0026 моля) растворяют в 50 мл безводного тетрагидрофурана, затем добавляют 7,93 мл L-селектрида (0,0079 моля = 3 эквивалента) и перемешивают три часа при комнатной температуре. Раствор подкисляют 10 миллилитрами 2 н. HCl, нейтрализуют 5 миллилитрами NH₄OH и трижды экстрагируют этилацетатом, сушат над Na₂SO₄ и упаривают (на роторном испарителе).

Выход: 1,07 г (106,47% от теории).

Продукт хроматографируют (50 мл силикагеля, система растворителей: CHCl₃/MeOH 98:2).

Выход фр. 34-49: 0,31 г
Тонкослойная хроматография (DC): CDCl₃:MeOH = 95:5
Температура плавления: 75,2- 80^oC.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,65-1,80 (m, Н), 1,95-2,17 (m, Н), 2,19-2,38 (dt, Н), 2,65 (dm, Н), 3,13-3,22 (m, H), 3,15 (s, 3H), 3,70-3,88 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,12 (m, H), 4,70 (b, Н), 5,50 (d, H), 5,88 (dd, H), 7,08 (s, H).

¹³C-ЯМР (CDCl₃): 29,64, 33,91, 38,01, 48,13, 48,63, 56,12, 60,59, 89,68, 113,47, 117,78, 123,08, 126,20, 130,64, 131,90, 144,61, 146,02, 164,94.

Объяснение сокращений, использованных в настоящем описании
DIBAL-H: диизобутилалюминийгидрид
Red-Al^R: натрий-бис-(2-метоксиэтокси)-алюминий-гидрид
Superhydride^R: литий-триэтилборгидрид
9-BBN: 9-борабицикло(3.3.1)нонан
L-Selektride: литий-три-втор-бутилборгидрид (Aldrich)
K-Selektride: калий-три-втор-бутилборгидрид (Aldrich)
LS-Selektride: литий-трисамилборгидрид (Aldrich)
KS-Selektride: калий-трисамилборгидрид (Aldrich):
Aliquat: 3-метилтриоктиламмонийхлорид
THF: тетрагидрофуран
DMF: диметилформамид
EtOAc: этилацетат
Пример 38
(4aα,8aα)- 4а, 5,9,10,11,12)-гексагидро-1-бром-3-метоксиспиро(6Н)- бензофуро-[3а, 3,2-ef] [2] бензазепин-6,2-1,3-диоксолан-11- карбоксальдегид (st10):

10,0 г (26,5 ммоля) st8 вместе с 20 г этиленгликоля и 2000 мл толуола в присутствии 0,1 мл концентрированной серной кислоты нагревали на водоотделителе с обратным холодильником. Через 24 часа толуольную фазу декантируют и кипятят с толуолом этиленгликолевую фазу. Объединенные толуольные фазы дважды промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, высушивают над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают и получают при этом 11,1 г (99% от теор.) бесцветных кристаллов с температурой плавления 192-193^oC соединения st10.

Тонкослойная хроматография (DC): этилацетат:метанол= 99:1
¹H-ЯМР (CDCl₃; δ (ppm)) 1,75 - 2,10 (m, 2H, Н-9/9'); 2,15 (dd, 1H, Н-5, J_(5,5')= 16,5 Hz); 2,65 (dd, 1H, Н-5', J_(5,5')=16,5 Hz); 3,60 (ddd, 1H, H-10), 3,80 (s, 3Н, OCH₃); 3,90 - 4,10 (m, 5H, H-10', O-CH₂-CH₂-O), 4,30 (d, 1H, H-12_Konf.A, J_(12,12')=17,8 Hz), 4,50 (d, 1H, Н-12_Konf.B), 4,55 (b, 1H, H-4a), 5,10 (d, 1H, H-12'_Konf.A, J_(12,12') = 17,8 Hz); 5,65 (d, 1H, Н-12'_Konf.B); 5,70 (d, 1H, H-8); 6,10 (t, 1H, H-7), 6,85 (s, 1H, H-2); 8,10, 8,15 (2^* s, 1H, CHO_Konf.AB)
¹³C-ЯМР (CDCl₃; δ (ppm)): 32,9 (t, C-5); 36,0 (t, C-9); 39,3, 40,7 (2^* t, C-10_Konf.A/B); 48,4 (s, C-8a); 46,1, 51,4 (2^* t, 0,12_Konf.A/B); 55,9 (q, OCH₃); 64,2, 65,1 (2^* t, O-CH₂-CH₂-O); 86,9, 87,1 (2^* s, C-4a_Konf.A/B); 102,0 (s, c-6), 111,6 (d, C-2); 115,4, 115,7 (2^* d, C-8_Konf.A/B); 126,4 (s, C-12a); 126,7 (s, C-1); 127,5, 127,7 (2^* t, C-7_Konf.A/B); 132,0, 132,1 (2^* s, C-12b_Konf.A/B); 144,6, 144,8 (2^* s, C-3a_Konf.A/B); 147,1 (s, C-3), 161,6, 162,4 (2^* s, CHO_Konf.A/B)
C₁₉H₂₀BrNO₅ (JOS 1520) 422,28 г/моль
теор. C 54,04 H 4,77 N 3,32
практ. C 54,26 H 4,94 N 3,12
Пример 39
(4aα,8aα)- 4a, 5,9,10,11,12-гексагидро-1-бром-3-метоксиспиро[(6Н)-бензофуро- [3а,3,2-ef][2]бензазепин-6,2-1,3-диоксолан] (st11a)

9,0 г (21,3 ммоля) соединения st10 суспендируют в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана, при температуре от -15 до максимально -10^oC прибавляют 28,4 мл (25,6 ммоля) 0,9 н. раствора литийалюминийгидрида в диэтиловом эфире и перемешивают при этой температуре. Через 20 минут прикапывают следующие 10 мл 0,9 н. раствора литийалюминийгидрида в диэтиловом эфире и перемешивают далее 20 минут при температуре от -15 до -10^oC. Затем гидролизуют с помощью 15 мл смеси тетрагидрофуран:вода при их соотношении 2:1, раствор концентрируют и остаток помещают в 200 мл воды, после чего трижды экстрагируют каждый раз по 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над Na₂SO₄, фильтруют, выпаривают и получают при этом 6,53 г (78% от теор.) бесцветных кристаллов с температурой плавления 81-84^oC соединения st11a.

Тонкослойная хроматография (DC): CHCl₃:MeOH = 95:5 этилацетат:метанол= 9:1
¹H-ЯМР (CDCl₃;δ (ppm)): 1,70 - 1,85 (b, 1H tauscht D₂O, NH); 1,80 - 2,00 (m, 2Н, Н-9/9'); 2,15 (dd, 1H, H-5, J_(5,5') = 15,4 Hz); 2,65 (dd, 1H, H-5', J_(5,5') = 15,4 Hz); 3,15 (ddd, 1H, H-10); 3,30 (ddd, 1H, H-10'); 3,80 (s, 3H, OCH₃); 3,85 - 4,10 (m, 5H, H-10'/12, OCH₂CH₂O); 4,50 (d, 1H, H-12', J_(12,12') = 16,1 Hz); 4,60 (dd, 1H, Н-4а), 5,65 (dd, 1H, H-8, J_(7,8) = 9,8 Hz); 6,15 (dd, 1H, H-7, J_(7,8) = 9,8 Hz); 6,85 (s, 1H, H-2)
Пример 40
(4aα,8aα)- 4a, 5,9,10,11,12-гексагидро-1-бром-3-метокси-6Н-бензофуро- [3а,3,2-ef][2]бензазепин-6-он, N-деметил-8-бpoмнapведин (st19)

Метод A:
Осуществляют общие стадии отщепления этиленгликолевых защитных групп. 5,0 г эдукта (соединение st11a, R¹=Br, R²=H) растворяют в 100 мл 2 н. соляной кислоты и нагревают в течение 30 минут при 100^oC. После охлаждения подщелачивают концентрированным водным аммиаком, продукт отсасывают и сушат при 50^oC и 20 мбар, и/или водную фазу трижды экстрагируют каждый раз по 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над Na₂SO₄, фильтруют, выпаривают. Путем тонкослойной хроматографии (DC): CDCl₃:MeOH = 9:1 и этилацетат:метанол= 8:2 получают при этом соединение st19 с выходом 91% от теоретического в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 173-174^oC.

Метод B
9,0 г (21,3 ммоля) соединения st10 суспендируют в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана, при температуре от -25 до максимально -20^oC прибавляют 28,4 мл (25,6 ммоля) 0,9 н. раствора литийалюминийгидрида в диэтиловом эфире и перемешивают при этой температуре. Через 20 минут прикапывают следующие 10 мл (9,0 ммоля) 0,9 н. раствора литийалюминийгидрида в диэтиловом эфире и перемешивают далее 20 минут при температуре от -25 до -20^oC. Затем гидролизуют с помощью 15 мл смеси тетрагидрофуран:вода при их соотношении 2:1, раствор концентрируют, остаток помещают в 200 мл 2Н соляной кислоты и перемешивают в течение 15 минут. К водной фазе добавляют 5,71 г (38,1 ммоля) L-(+)-винной кислоты, подщелачивают концентрированным водным аммиаком и трижды экстрагируют каждый раз по 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над Na₂SO₄, фильтруют, выпаривают и получают при этом 6,53 г (78% от теор.) бесцветных кристаллов с температурой плавления 173-174^oC соединения st19.

Тонкослойная хроматография (DC): CHCl₃:MeOH = 95:5 этилацетат:метанол= 9:1
¹H-ЯМР (CDCl₃; δ(ppm)): (ppm)): 1,90 - 2,15 (m, 2Н, H-9/9'), 2,75, 2,95 (AB, 2H, H-5/5', J_(5,5') = 16,0 Hz); 3,10 - 3,35 (m, 2H, H-10/10'); 3,75 (s, 3Н, O-CH₃); 3,90 (d, 1H, H-12, J_(12,12') = 16,4 Hz); 4,40 (d, 1H, H-12', J_(12,12') = 16,4 Hz); 455 (dd, 1H, H-4a), 5,90 (d, 1H, H-8, J_(7,8) = 10,7 Hz); 6,90 (s, 1H, H-2); 7,05 (d, 1H, H-7, J_(7,8) = 10,7 Hz)
¹C-ЯМР (CDCl₃; δ(ppm)): (ppm)):) 36,3 (t, C-5); 37,0 (t, C-9); 45,6 (s, C-8a); 49,5 (t, C-10); 51,3 (t, C-12); 55,9 (q, OCH₃); 87,9 (d, C-4a); 112,5 (s, C-1); 116,0 (d, C-8), 126,6 (d, C-7); 129,6 (s, C-12a), 132,0 (s, C-12b); 143,7 (s, C-3a); 144,8 (d, C-2); 146,6 (s, C-З)
C₁₆H₁₆BrNO₃ • 0,4 H₂O (JOS1522) 357,43 г/моль
теор. C 53,77 H 4,74 N 3,92
практ. C 53,63 H 4,86 N 4,17.

Описывается способ получения новых производных 4а, 5, 9, 10, 11, 12 - гексагидро-6Н-бензофуро(3а, 3, 2-еf) (2) бензазепина общей формулы, выбранной из группы, состоящей из (I) и (II) или их солей, где значения заместителей указаны в п. 1 формулы. Способ заключается во взаимодействии (R₂O)₂C₆H₂(CHO)(X₁) (III) с соединением (IV), полученный при этом продукт конденсации восстанавливают, циклизуют, подвергая его взаимодействию с основанием и окислителем. Полученное таким образом соединение общей формулы (I), в котором Y₁ и Y₂ вместе обозначают = O (кетон), восстанавливают L - селектридом, K - селектридом, KS - селектридом и LS - селектридом до соединения общей формулы (I), в котором Y обозначает гидрокси, и рацемическое соединение общей формулы (I), в котором R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила или аралкила, разделяют кристаллизацией с помощью хиральной кислоты на соответствующие энантиомеры. Технический результат - разработка способа, позволяющего воспроизводить большие количества указанных в названии соединений и с улучшенными выходами как на отдельных стадиях, так и по всему процессу, а также упрощение процесса. 7 с. и 24 з.п. ф-лы.

1. Способ получения производных 4а, 5, 9, 10, 11, 12-гексагидро -6Н-бензофуро (3а, 3, 2-еf) (2) бензазепина общей формулы, выбранной из группы, состоящей из

и

или их солей,
где R₂, R₄, X₁ и X₂ одинаковы или различны и выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, иода, низшего алкила, аралкила, формила, алкилкарбонила или алкилоксикарбонила;
Y₁ и Y₂ одинаковы или различны и выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, алкоксигруппы, или совместно обозначают =О (кетон);
А обозначает бензольное ядро, замещенное в случае необходимости по меньшей мере однократно алкоксигруппой, фтором, хлором, бромом или иодом;
Z является анионом фармацевтически приемлемой органической кислоты или неорганическим анионом;
R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, формила, алкила, аралкила, алкилкарбонила или алкилоксикарбонила,
отличающийся тем, что
(А) соединение формулы III

где R₁ и R₄ выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, аралкила, алкилкарбонила;
X₁ выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, иода и третичного бутила;
(В) конденсируют с соединением общей формулы IV

где R₃ выбраны из группы, состоящей из водорода, аралкила или алкилкарбонила,
до соединения общей формулы V

полученный продукт конденсации (основание Шиффа) восстанавливают, причем, если R₄ является водородом, в соединение общей формулы V, в случае необходимости, вводят N-защитную группу;
(С) полученное соединение общей формулы V циклизуют, подвергая его взаимодействию с основанием и окислителем;
(D) полученное таким образом соединение общей формулы I, в котором Y₁ и Y₂ вместе обозначают =O (кетон), восстанавливают L-селектридом, K-селектридом, KS-селектридом или LS-селектридом до соединения общей формулы I, в котором Y₁ обозначает гидрокси, и рацемическое соединение общей формулы I, в котором R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, или аралкила, разделяют кристаллизацией с помощью хиральной кислоты на соответствующие энантиомеры. 2. Способ получения производных 4а, 5, 9, 10, 11, 12-гексагидро-6Н-бензофуро (3а, 3,2-ef) (2) бензазепина общей формулы, выбранной из группы, состоящей из

и

или их солей,
где R₂, R₄, X₁ и X₂ одинаковы или различны и выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, иода, низшего алкила, аралкила, формила, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила;
Y₁ и Y₂ одинаковы или различны и выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, алкоксигруппы, или вместе обозначают =O (кетон);
А обозначает бензольное ядро, замещенное в случае необходимости по меньшей мере однократно алкоксигруппой, фтором, хлором, бромом или иодом;
Z является анионом фармацевтически приемлемой органической кислоты или неорганическим анионом;
R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, формила, алкила, аралкила, алкилкарбонила или алкилоксикарбонила,
отличающийся тем, что
(А) соединение формулы III

где R₁ и R₂ выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, аралкила или алкилкарбонила,
X₁ выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, иода и третичного бутила;
(В) конденсируют с соединением общей формулы IV

где R₃ выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, аралкила, до соединения общей формулы V

полученный продукт конденсации (основание Шиффа) восстанавливают, причем, если R₄ является водородом, в соединение общей формулы V, в случае необходимости, вводят N-защитную группу;
(С) полученное таким образом соединение общей формулы V циклизуют, подвергая его взаимодействию с основанием и окислителем,
(D) полученное таким образом соединение общей формулы I, в котором Y₁ и Y₂ вместе обозначают = O (кетон), восстанавливают DIBAL, REDAL или супергидридом до соединения общей формулы I, образующая диастереомеры соединения общей формулы I, в которых либо Y₁, либо Y₂ обозначает гидрокси, разделяют хроматографическим способом, рацемическое соединение общей формулы I, в которой R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, или аралкила, разделяют кристаллизацией с помощью хиральной кислоты на соответствующие энантиомеры. 3. Способ получения производных 4а, 5, 9, 10, 11, -гексагидро-6Н-бензофуро (3а,3,2-ef) (2) бензазепина общей формулы, выбранной из группы, состоящей из

и

или их солей,
где R₂, R₄, X₁ и X₂ одинаковы или различны и выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, алкокси, низшего алкила, аралкила, формила, алкилкарбонила или алкилоксикарбонила;
Y₁ и Y₂ одинаковы или различны и выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома или иода, или вместе обозначают =O (кетон);
А обозначает бензольное ядро, замещенное в случае необходимости, по меньшей мере, однократно алкоксигруппой, фтором, хлором, бромом, иодом;
Z является анионом фармацевтически приемлемой органической кислоты или неорганическим анионом;
R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, формила, алкила, аралкила, алкилкарбонила или алкилоксикарбонила, отличающийся тем, что
(A) соединение общей формулы III

где R₁ и R₂ выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, арила или алкилкарбонила;
X₁ выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, иода и третичного бутила;
(В) конденсируют с соединением общей формулы IV

где R₃ выбран их группы, состоящей из водорода или аралкила,
до соединения общей формулы V

полученный продукт конденсации (основание Шиффа) восстанавливают, причем, если R₄ является водородом, в соединение общей формулы V в случае необходимости вводят N-защитную группу;
(С) полученное таким образом соединение формулы V циклизуют, подвергая его взаимодействию с основанием и окислителем;
(D) полученное таким образом соединение общей формулы I, в котором Y₁ и Y₂ вместе обозначают = O (кетон), переводят в кеталь или тиокеталь, полученный таким образом кеталь или тиокеталь восстанавливают, в образовавшемся соединении типа нарвединкеталя кетальную или тиокетальную группу расщепляют, рацемическое соединение общей формулы I, в котором R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, или аралкила, переводят путем хирально инициированной кристаллизации в соответствующие энантиомеры и полученные таким образом энантиомеры восстанавливают L-селектридом, K-селектридом, KS-селектридом или LS-селектридом до соединения общей формулы I. 4. Способ получения производных 4а, 5, 9, 10, 11, 12-гексагидро-6Н-бензофуро (3а, 3,2-ef) (2) бензазепина общей формулы, выбранной из группы, состоящей из

и

или их солей,
где R₂, R₄, X₁ и X₂ одинаковы или различны и выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, иода, гидрокси, алкокси, низшего алкила, формила, алкилкарбонила или алкилоксикарбонила;
Y₁ и Y₂ одинаковы или различны и выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, алкоксигруппы, или вместе обозначают =O (кетон);
А обозначает бензольное ядро, замещенное в случае необходимости по меньшей мере однократно низшим алкилом, низшим алкеном, низшим алкином, алкоксигруппой, фтором, хлором, бромом или иодом;
Z является анионом фармацевтически приемлемой органической кислоты или неорганическим анионом;
R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, формила или алкила, аралкила, алкилкарбонила, арилкарбонила, алкилоксикарбонила,
отличающийся тем, что соединение общей формулы Va

где R₁, R₂, R₃, R₄, X₁, X₂ имеют указанные в п.1 значения и где Z₁ и Z₂ обозначают =O, S, N, причем, если R₄ является водородом, в соединение общей формулы Va в случае необходимости вводят N-защитную группу, циклизуют до соединения общей формулы Ia, подвергая его взаимодействию с основанием и окислителем,

(D) полученное таким образом соединение общей формулы I, в котором Y₁ и Y₂ вместе обозначают = O (кетон), переводят в кеталь или тиокеталь, полученный таким образом кеталь или тиокеталь восстанавливают, в образовавшемся соединении типа нарвединкеталя кетальную или тиокетальную группу расщепляют, рацемическое соединение общей формулы I, в которой R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, или аралкила, переводят путем хирально инициированной кристаллизации в соответствующие энантиомеры и полученные таким образом энантиомеры восстанавливают L-селектридом, K-селектридом, KS-селектридом или LS-селектридом до соединения общей формулы I. 5. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что реакцию конденсации (стадия В) проводят при температуре дефлегмации и в случае необходимости отделяют образующуюся воду. 6. Способ по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что восстановление полученного на стадии В продукта конденсации (основания Шиффа) проводят восстановителем, выбранным из группы, состоящей из боргидрида натрия, боргидрида калия, цианоборгидрида натрия, Li Al H₄ и их смесей. 7. Способ по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что на стадии С соединение общей формулы Y или Ya подвергают взаимодействию с основанием, выбранным из группы, состоящей из гидрокарбоната натрия, карбоната калия, NaOH, KOH и пиридина. 8. Способ по одному из пп.1-7, отличающийся тем, что на стадии С соединение общей формулы V или Va подвергают взаимодействию с окислителем, выбранным из группы, состоящей из Pb(OAc)₄, KMnO₄, хлорида железа, феррицианида калия и H₂O₂. 9. Способ по одному из пп.1-8, отличающийся тем, что взаимодействие на стадии С проводят в растворителе, выбранном из группы, состоящей из толуола и ксилола. 10. Способ по одному из пп.3-9, отличающийся тем, что на стадии D соединение общей формулы I или Ia, в которой Y₁ и Y₂ вместе обозначают =O (кетон), переводят в кеталь или тиокеталь, подвергая соединение общей формулы I или Ia взаимодействию с соединением, выбранным из группы, состоящей из спирта R₆ - OH и тиола R₆ - SH, где R₆ выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, арила, аралкила, алкилкарбонила, арилкарбонила и аралкилкарбонила, причем R₆ в случае необходимости замещен по меньшей мере одним галогеном. 11. Способ по одному из пп.3-9, отличающийся тем, что на стадии D соединение формулы I или Ia, в которой Y₁ и Y₂ вместе обозначают =O (кетон), переводят в кеталь или тиокеталь, подвергая соединение общей формулы I взаимодействию с диолом R₆(OH)₂ или дитиолом R₆(SH)₂, причем R₆ имеет указанные в п.10 значения. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что на стадии D для образования кеталя взаимодействие проводят с пропиленгликолем. 13. Способ по одному из пп.3-12, отличающийся тем, что кеталь или тиокеталь восстанавливают восстановителем, выбранным из группы, состоящей из боргидрида натрия, боргидрида калия, цианоборгидрида натрия, LiAlH₄, L-селектрида, DIBAL, REDAL, К-селектрида, KS-селектрида, LS-селектрида, супергидрида, 9-DBH, Zn/CaCl₂ и их смесей. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что восстановителем является LiAlH₄. 15. Способ по одному из пп.1-14, отличающийся тем, что полученное соединение является четвертичной солью аммония общей формулы II. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что Z выбран из группы, состоящей из тартрата, лактата, цитрата, ацетата, малеината, фторида, хлорида, бромида, иодида, сульфата, фосфата и хлората. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что R₁, R₂ и R₃ выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, или алкилкарбонила. 18. Способ по одному из пп.1-16, отличающийся тем, что R₄ и R₅ выбраны из группы, состоящей из водорода, формила, алкила, арила, аралкила или алкилкарбонила. 19. Способ по одному из пп.1-16, отличающийся тем, что X₁ и X₂ выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, иода и трет-бутила. 20. Способ по одному из пп.1-19, отличающийся тем, что азот в соединении общей формулы (V) или (Va) перед окислением защищают введением соединения, выбранного из группы, состоящей из формила, аралкила или алкилкарбонила. 21. Способ по п.20, отличающийся тем, что вводят формильную группу, подвергая соединение общей формулы (V) или (Va) взаимодействию с 1-50-кратным молярным количеством этилформиата в присутствии каталитических количеств муравьиной кислоты. 22. Способ по одному из пп.1-21, отличающийся тем, что получают соединение общей формулы (V), где R₁, R₂ и R₃ выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, аралкила, алкилкарбонила; X₁ обозначает бром; X₂ обозначает водород и R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, формила, аралкила, алкилкарбонила или алкилоксикарбонила, подвергают соединение общей формулы V

где R₄ обозначает CHO, а X₁ обозначает водород, взаимодействию с бромирующим агентом. 23. Способ по одному из пп.1-22, отличающийся тем, что циклизуют соединение общей формулы V

где R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, аралкила или алкилкарбонила;
X₁ выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, иода и трет-бутила;
R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, формила, аралкила, алкилкарбонила или алкоксикарбонила;
R₃ обозначает водород,
до соединения общей формулы I, где R₂, R₄ и X₁ имеют вышеназванные значения, X₂ обозначает водород или бром, Y₁ и Y₂ вместе обозначают =O (кетон), подвергая взаимодействию с основанием и окислителем. 24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что окислительную циклизацию проводят в присутствии тетраалкиламмонийхлорида, такого, как аликват, кронен-эфира, аскорбиновой кислоты, хлорида меди или трифторуксусной кислоты или их смесей. 25. Способ дебромирования соединения общей формулы I, отличающийся тем, что соединение общей формулы I

где X₁ обозначает бром,
R₂, R₄ и X₂ одинаковы или различны и выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома или иода, низшего алкила, аралкила, формила, алкилкарбонила или алкилоксикарбонила;
Y₁ и Y₂ одинаковы или различны и выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, алкокси или вместе обозначают =O (кетон);
А обозначает бензольное ядро, замещенное в случае необходимости по меньшей мере однократно алкоксигруппой, фтором, хлором, бромом или иодом,
для дебромирования подвергают взаимодействию со смесью, состоящей из а) муравьиной кислоты, триэтиламина и палладия на активированном угле, или б) металлического порошкообразного цинка и CaCl₂ в спирте. 26. Способ получения соединений типа N-деметилбромгалантамина и N-деметилэпибромгалантамина, отличающийся тем, что восстанавливают соединение общей формулы I

где R₂ - алкил;
X₁ - бром;
R₄ - СНО;
X₂ - водород;
Y₁ и Y₂ обозначают =O (кетон),
А - бензольное ядро, замещенное в случае необходимости по меньшей мере однократно алкоксигруппой, фтором, хлором, бромом или иодом. 27. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве восстановителя применяют DIBAL-H, REDAL или супергидрид, L-селектрид, К-селектрид, KS-селектрид или LS-селектрид. 28. Способ по одному из пп.1-24, отличающийся тем, что хиральная кислота выбрана из группы, состоящей из дибензоилвинной кислоты, ди-п-толуолилвинной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, камфарной кислоты, камфановой кислоты, камфарсульфоновой кислоты или миндальной кислоты. 29. Способ по п.30, отличающийся тем, что хиральная кислота выбрана из группы, состоящей из (+) ди-п-толуоил- D-винной кислоты и (-) ди-п-толуол-L-винной кислоты. 30. Способ по одному из пп.3-29, где Y₁-Y₂ выбраны из группы, состоящей из OR₆ и OR₆-O, X₁ обозначает бром, а R₄ обозначает CHO. 31. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
а) бромгалантамина формулы

б) эпибромгалантамина формулы

в) N-деметилбромгалантамина формулы

г) N-деметилэпибромгалантамина формулы

Д) бром-N-формил-нарведин-пропиленгликолькеталя формулы

е) нарведин-пропиленгликолькеталя формулы

ж) бром-N-формил-нарведин-этиленгликолькеталя формулы

з) нарведин-этиленгликолькеталя формулы

и) 0-(2-гидроксиэтил)галантамина формулы

к) бром-N-деметил-нарведин-этиленгликолькеталя формулы

л) бром-N-бензил-нарведин-этиленгликолькеталя формулы

м) бром-N-деметил-нарведина формулы

н)

о)

Приоритет по пунктам:
21.10.94. - по пп.1, 2, 5, 6, 7, 8, 9,15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 25а, 26, 27 (все кроме REDAL), 28, 29, (+ ди...), 31а, б, в, г;
07.06.95. - по пп.3, 4, 10, 11, 12, 13, 14, 27 (REDAL), 29 (-ди...), 30, 31-д-м.

по дате подачи заявки по пп.27б, 31н,о.