СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОТРАВЛЕНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИМИ ВЕЩЕСТВАМИ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению отравлений, вызванных фосфорорганическими веществами (ФОВ) путем введения в организм веществ, восстанавливающих нарушенные функции организма. Преимущественная область использования изобретения - лечение острых отравлений ФОВ (реанимация, токсикология, военно-полевая медицина, промышленная медицина).

Лечение отравлений ФОВ является актуальной проблемой, ввиду широкого применения ФОВ в народном хозяйстве и в военной практике.

Клиническая картина острых отравлений однотипна для различных ФОВ. Отмечаются психоневрологические, дыхательные и сердечно-сосудистые нарушения. В пероральном отравлении различают стадию возбуждения (стадия 1, 15-20 минут после отравления), стадию гиперкинеза, фибрилляции мышц и судорог с полностью развившейся картиной отравления (стадия 2) и стадию параличей, характеризующуюся глубокой комой с арефлексией и параличом всей мускулатуры (стадия 3). Нарушения дыхания во 2 стадии связаны с гипертонусом дыхательных мышц, в 3 стадии - с параличом дыхательной мускулатуры. Сердечно-сосудистые нарушения сопровождаются резким снижением ударного и минутного объемов крови, массы циркулирующей крови, неврогенной вазоплегией с перераспределением крови в венозную систему и относительной гиповолемией. Падают центральное венозное давление и общее периферическое сосудистое сопротивление. У пациентов с явлениями шока летальность составляет около 60%.

В качестве аналогов изобретения при отравлениях ФОВ, наряду со специфическими антидотами (атропин, дипироксим), применяют в качестве способа неспецифической терапии вдыхание чистого кислорода, введение кардиостимулирующих средств, дезагрегантов, витаминов, переливание донорской крови и плазмы, а также синтетических плазмозаменителей, таких как 5% раствор глюкозы, раствор Рингера-Локка, физиологический раствор. Способ лечения с применением синтетических плазмозаменителей мы считаем прототипом изобретения.

Существенные признаки прототипа следующие:
Синтетические плазмозаменители (5% раствор глюкозы, раствор Рингера-Локка, физиологический раствор) восстанавливают объем крови, уменьшающийся при отравлении из-за потери ее жидкой части. Вследствие этого уменьшаются сердечно-сосудистые нарушения, улучшаются показатели гемореологии и гемоциркуляции, восстанавливаются сниженные ударный и минутный объемы крови, масса циркулирующей крови.

Критика аналогов:
Вдыхание чистого кислорода не обеспечивает достаточное поступление его в ишемизированные органы и ткани, лишенные адекватного кровотока.

Кардиостимулирующие средства также не улучшают гемореологию и гемоциркуляцию в ишемизированных органах и тканях, так как в условиях гемоконцентрации и относительной гиповолемии усиление работы сердца не восстанавливает адекватное кровоснабжение.

Донорскую кровь используют в поздних стадиях отравления; в силу относительно больших размеров эритроцитов крови в целом, неврогенной вазоплегии и вазодилятации, наступающих при отравлении, а также гемоконцентрации и стаза крови на уровне капилляров, донорская кровь не обеспечивает адекватного транспорта кислорода в ишемизированные органы и ткани в первых стадиях острого отравления ФОВ.

В целом все способы лечения с применением аналогичных лечебных пособий в комплексе и отдельно не достигает поставленной цели изобретения: не обеспечивает полноценной и быстрой транспортировки специфического антидота с током крови в точку приложения - синапс и не создает резерв времени до введения антидота и с момента его введения до момента его действия.

Критика прототипа:
1. Известный способ лечения отравлений ФОВ, в том числе острых, предусматривают применение синтетических крово- и плазмозаменителей, не обладающих газопереносящей функцией. Вследствие этого известный способ лечения не обеспечивает ликвидацию дефицита O₂ в ишемизированных органах и тканях, не вызывает полноценное восстановление гемореологии и гемоциркуляции и не обеспечивает транспорт специфических антидотов в точку их действия - синапс, пре- и постсинаптические мембраны.

2. Вследствие вышеизложенного, данный способ лечения не позволяет обеспечить резерв времени до момента введения и начала действия специфических антидотов, а также до начала детоксикации яда силами организма и выведения его медицинскими средствами.

3. Способ не позволяет ускорить и более качественно утилизировать ФОВ и не может иметь самостоятельное применение.

Целью изобретения является нормализация и улучшение кислородного баланса; улучшение гемореологии и гемоциркуляции; детоксикация организма; улучшение действия антидотов и их транспортировки в ишемизированные органы и ткани; увеличение резерва времени до момента введения специфических антидотов, до начала их действия и до момента утилизации и выведения токсинов; ускорение и более полная утилизация ФОВ; улучшение состояния больного, уменьшение летальности и времени лечения.

Сущность изобретения
Поставленная цель достигается тем, что, в отличии от способа прототипа, с момента отравления ФОВ пострадавшему, наряду с введением специфических антидотов и неспецифических лекарственных средств, но вместо синтетических кровозаменителей (прототип) и донорской крови либо плазмы (аналог) в сосудистое русло вводят препарат группы ПФОС, к примеру, перфторан, в количестве 5 - 50 (в среднем - 10) мл на 1 кг веса.

Введение препарата производят под контролем общего состояния пациента и концентрации (напряжения) кислорода в крови. Скорость введения препарата регулируется соответственно концентрации кислорода в крови; при достижении нормального уровня кислорода скорость введения (число капель в секунду) уменьшают; при снижении уровня кислорода - увеличивают до достижения нормальной концентрации кислорода.

Перфторуглеродные соединения (ПФОС) являются синтетическими переносчиками кислорода и применяются при лечении кровопотери, травмы мозга, инфаркта миокарда и других заболеваний. Исследования, направленные на изучение химических, физических и биологических свойств ПФОС, проводятся во многих лабораториях мира. В клинической практике уже применяется перфторан, один из препаратов группы ПФОС. В силу недавней разработки ПФОС спектр их применения все еще не исследован полностью и расширяется по мере апробации. В частности, не исследовалось применение ПФОС как средства коррекции патологических процессов, возникающих при остром отравлении фосфорорганическими веществами (ФОВ), широко применяющимися в промышленности и быту, что делает актуальной дальнейшую поисковую работу в этом направлении.

Отличительные признаки заявляемого изобретения от прототипа.

Сопоставительный анализ заявляемого изобретения с прототипом показывает, что заявляемый способ отличается от известного тем, что впервые в клинической практике вводится способ лечения веществами, обладающими газотранспортной функцией (группы ПФОС) острых отравлений ФОВ. Тем самым достигается качественно новый лечебный эффект, не достигаемый применением известных препаратов для лечения ФОВ.

1. Применение ПФОС без других лекарственных препаратов:
а) обеспечивает, в отличие от прототипа, транспорт кислорода к ишемизированным тканям в условиях, когда функция дыхания, вследствии токсического поражения дыхательной мускулатуры, нарушена и возникает дефицит O₂ в крови. Эта функция уникальна для данной ситуации и не может быть заменена ни собственной кровью пострадавшего, ни донорской кровью ввиду нарушения гемореологии и гемоциркуляции при острых поражениях ФОВ, с последующим развитием прогрессирующей ишемии всех органов, в том числе дыхательной мускулатуры, что приводит к возникновению circulus vitiosus;
б) обеспечивает, в отличие от прототипа, более качественную и полноценную коррекцию нарушенных параметров гемоциркуляции и гемореологии, что восстанавливает собственный газообмен между эритроцитами и тканями и разрывает образовавшийся порочный круг.

2. Применение ПФОС в комплексе с другими лечебными препаратами, использующимися при остром отравлении ФОВ (специфические антидоты, чистый кислород, кардиостимуляторов, витамины и др.) обеспечивает:
а) дальнейшее улучшение гемоциркуляции и гемореологии, вызванное как полноценным снабжением O₂ тканей и органов, так и собственными реологическими и дезагрегантными свойствами ПФОС. Это позволяет добиться эффекта синергии, в первую очередь за счет доставки специфических антидотов в точку приложения, что наиболее актуально в отношении скелетной мускулатуры и бронхов, поражение которых при острых отравлениях ФОВ является манифестирующим синдромом и ранее всего приводит к смерти;
б) следующим эффектом является ускорение утилизации ФОВ в организме за счет обеспечения адекватного количества O₂ в зоне действия обменных процессов организма, утилизирующих ФОВ. При этом возникает следующий синергический эффект, не присущий применению прототипа и связанный с окислительными превращениями. Окислительные реакции (при утилизации) ФОВ можно разделить на 6 типов: окислительная десульфурация, N-деалкилирование, O-деалкилирование, деарилирование, окисление тиофосфатов, окисление боковых групп. Все эти реакции катализируются оксидазами смешанной функции.

Примеры конкретного выполнения
С целью апробации эффективности перфторуглеродных соединений при острых отравлениях ФОВ был выполнен сопоставительный анализ гемодинамических и гемореологических изменений в двух вариантах при плеторическом введении кровозаменителя (физиологического раствора) и перфторана на фоне острого отравления ФОВ в экспериментах in vivo.

В качестве контрольного ФОВ нами выбран метафос (ЛД < 50 мг/кг), наиболее частый агент бытовых отравлений ФОВ. Для экспериментов использовались: 2% водный раствор метафоса, эмульсия перфторана, 30 беспородных собак обоего пола весом 7 - 30 кг. Использовались также вискозиметр ВК-4, лазерный измеритель скорости кровотока ЛАКК-01, индикатор объема и дефицита циркулирующей крови ДЦК-1, пульсоксиметр ОУГ-211.

Выполнено 30 экспериментов в 2 сериях, по 15 в каждой. Данные 1 серии служили контролем. Эксперименты выполнялись под тиопенталовым вводным наркозом. В обеих сериях создавалась модель острого отравления ФОВ второй стадии, для чего в желудок через зонд вводился метафос в дозе ЛД₅₀ (47 мг/кг). Через 30 минут после этого в 1 серии в/в вводился физиологический раствор (15 мл/кг); в основной серии - эмульсия перфторана (10 мл/кг). В обеих сериях перед затравкой и через 30 и 90 минут после нее регистрировались: частота дыхания (ЧДД в 1 мин) и сердцебиения (пульс, уд/мин); объем циркулирующей крови (ОЦК, мл), дефицит циркулирующей крови (ДЦК, мл), скорость кровотока (мл/сек), вязкость крови (ед.), насыщение крови кислородом (pO₂, %); выполнялся общеклинический анализ крови. Данные основной серии сравнивались с контролем.

Результаты.

После введения метафоса у животных обеих групп через 20 - 30 минут появлялись клинические признаки отравления 2 стадии (тахипное, парадоксальное дыхание, тахикардия, саливация, фибриллярные сокращения мышц конечностей, цианоз слизистых).

В контрольной группе на фоне физиологического раствора состояние животных прогрессивно ухудшалось. В течение первых 30 минут после инфузии погибло 6, в течение 60 - 5 и в течение 90 минут - 3 животных соответственно; смерть наступала при признаках прогрессирующей легочно-сердечной недостаточности. Клинические данные коррелировали с лабораторными и инструментальными показателями (табл. 1).

Как видно из таблицы, в контрольной группе при отравлении метафосом достоверно отмечены: снижение гематокрита на 8,24%, увеличение вязкости крови на 10,3% и ДЦК на 3,6% с уменьшением ОЦК на 53,11%; увеличение скорость кровотока на 4,04% и существенное снижение pO₂ (на 21,27%). При последующем введении физиологического раствора достоверной коррекции не подвергся ни один из регистрировавшихся показателей гомеостаза.

В основной группе в течение 30 минут после инфузии погибло 2, в течение 60 - 0 и в течение 90 минут - 1 собака. У выживших животных на фоне введения эмульсии перфторана отмечалось существенное улучшение состояния. Так, сразу после введения первых 10 - 15 мл эмульсии уменьшался цианоз языка, дыхание становилось более глубоким, исчезали либо уменьшались, становясь более мелкими, фибриллярные сокращения мышц. Подобные положительные сдвиги сохранялись на протяжении всего периода введения перфторана (от 40 до 90 минут). После, завершения инфузии состояние животных оставалось стабильным. Следует отметить, что у 3 погибших собак к моменту введения перфторана отмечались симптомы острого отравления стадии 3 - поверхностное, диафрагмальное дыхание, резкий цианоз слизистых, тахиаритмия, отсутствие корнеальных рефлексов. Несмотря на некоторое улучшение состояния на фоне струйной инфузии перфторана (уменьшение цианоза, нормализация сердечного ритма), сразу после завершения инфузии или замедления ее наступала смерть при признаках дыхательно-сердечной недостаточности. При аутопсии у всех погибших животных в обеих группах выявлены кровоизлияния в перикард и гемоперикард 10 - 20 мл.

Клинические данные в этой группе соответствовали лабораторным и инструментальным (табл. 1). Как видно из таблицы, отравление метафосом вызвало изменение показателей, достоверно сходное с контрольными. При регистрации показателей через 30 минут после введения перфторана достоверно отмечены: нормализация пульса, увеличение вязкости крови на 10,27%, увеличение pO₂ на 18%. В сравнении с первичными показателями, мало изменившимися после введения метафоса, отмечено снижение количества лейкоцитов в крови на 49,35% и замедление СОЭ на 39,8%. Через 90 минут после введения перфторана количество лейкоцитов, СОЭ, вязкость крови и pO₂ достоверно возвратились к исходному уровню, остальные показатели не изменились.

Перечень графических изображений.

Табл. 1, описывающая результаты применения перфторана при отравлении метафосом в эксперименте.

Характеристика медико-экономической эффективности.

Полученные результаты свидетельствуют о патогенетической обоснованности и приоритетности, в сравнении с донорской кровью, применения ПФОС при остром отравлении ФОВ. Известно, что перфторан, в силу субмикронных размеров частиц эмульсии, замещает газотранспортную функцию крови в капиллярном русле в том случае, когда последний непроходим для эритроцитов. Своевременная коррекция дефицита O₂, вызванного как нарушением гемореологии и гемоциркуляции, так и нарушением функции дыхательной мускулатуры и проходимости бронхов, позволяет создать резерв времени для действия специфических антидотов ФОВ. Одновременно при этом улучшается работа сердца, появляются условия для доставки антидотов к ишемизированным тканям. В силу обратной связи улучшается работа дыхательной мускулатуры, улучшается гемоциркуляция, что разрывает порочный круг, вызванный антихолинэстеразным действием ФОВ и способствует лучшему действию антидота и неспецифических средств лечения.

Применение ПФОС позволяет устранить из комплексного лечения отравлений ФОВ введение донорской крови, упростив и ускорив тем самым оказание экстренной медицинской помощи.

Показанием к применению способа является острое отравление ФОВ 1 - 2 стадии; способ применяется до- либо на фоне применения специфических и не специфических средств лечения ФОВ, а также вместо них при их отсутствии.

Таким образом, инфузия перфторана (10 мг/кг) при остром отравлении метафосом в 1-2 стадии приводит к существенному улучшению общего состояния животных, нормализации pO₂, гемореологических и гемоциркуляторных показателей и позволяет снизить летальность в среднем с 93% до 20%.

Результаты, полученные в ходе экспериментов, позволяют рекомендовать применение заявляемого способа лечения в комплексном лечении острых отравлений ФОВ.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения острых отравлений фосфорорганическими веществами. Для этого одновременно с введением специфических антидотов внутривенно вводят кровезаменитель с газотранспортной функцией (перфторан), причем скорость его введения регулируют соответственно концентрации кислорода в крови - при достижении физиологического уровня кислорода скорость введения уменьшают, при снижении уровня кислорода - увеличивают. Способ позволяет существенно улучшить общее состояние животных, усилить действие антидота и снизить летальность и повысить эффективность лечения. 1 табл.

Способ лечения отравлений фосфорорганическими веществами, включающий введение синтетических кровезаменителей в кровеносное русло, отличающийся тем, что с момента отравления пострадавшему наряду с введением специфических антидотов вводят кровезаменитель с газотранспортной функцией, причем скорость его введения регулируют соответственно концентрации кислорода в крови - по достижении физиологического уровня кислорода скорость введения уменьшают, при снижении уровня кислорода - увеличивают до достижения физиологического уровня кислорода.