Изобретение относится к фармацевтическому препарату ламотригина и его фармацевтически приемлемых солей, образованных присоединением кислоты. Данное изобретение также относится к приготовлению такого препарата.
Ламотригин представляет собой 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин. Он описан в патенте ЕР-А-0021121. Ламотригин применяют для лечения эпилепсии. Порошковые препараты ламотригина или какой-либо его соли в настоящее время отсутствуют.
Фармацевтические препараты в порошковой форме могут быть приготовлены способом жидкослойного гранулирования или распылительного гранулирования. Однако такие способы представляют собой комплексное взаимодействие технологических параметров.
К настоящему времени мы приготовили несколько порошковых препаратов ламотригина. Однако только один тип препарата оказался полностью удовлетворительным. Соответственно в настоящем изобретении предлагается фармацевтический препарат, который включает:
(а) от 0,5 до 50 вес.% ламотригина или его фармацевтически приемлемой соли, образованной присоединением кислоты,
(б) от 15 до 50 вес.% лактозы,
(в) от 15 до 50 вес.% крахмала,
(г) от 0,5 до 15 вес.% кристаллической целлюлозы, и
(д) от 5 до 15 вес.% поливинилпирролидона
и который находится в форме свободно-текущего порошка из гранул, имеющих следующие свойства:
(1) гранулы имеют размер частиц не более 850 мкм,
(2) по меньшей мере 90 вес.% гранул имеют размер частиц от 75 до 850 мкм,
(3) гранулы дезинтегрируются в течение 30 мин согласно Disintegration Test of the Pharmacopoeia of Japan, twelfth edition, 1991 (Тест на дезинтеграцию. Фармакопея Японии, 12-е издание, 1991), и
(4) по меньшей мере 90 вес.% ламотригина или соли ламотригина в гранулах растворяется в течение 30 мин согласно результатам Dissolution Test, method 2 (paddle method) of the Pharmacopoeia of Japan, twelfth edition, 1991 (Тест на растворение, метод 2 (метод перемешивания). Фармакопея Японии, 12-е издание, 1991).
Предлагаемый препарат получают способом, который включает распылительное гранулирование:
(а) от 0,5 до 50 вес.% ламотригина или соли ламотригина,
(б) от 15 до 50 вес.% лактозы,
(в) от 15 до 50 вес.% крахмала, и
(г) от 0,5 до 15 вес.% кристаллической целлюлозы в присутствиe в качестве связующего вещества,
(д) от 5 до 15 вес.% поливинилпирролидона.
Гранулы, из которых состоит предлагаемый порошок, представляют собой аггломераты. Предлагается ламотригин или соль ламотригина на частицах лактозы и крахмала, которые действуют в качестве адсорбирующего увеличивающего объем агента. Гомогенная порошковая смесь, содержащая компоненты от (а) до (г), может быть приготовлена в виде предсмеси перед началом процесса распылительного гранулирования. Присутствие лактозы способствует образованию такой предсмеси. Кристаллическая целлюлоза придает гранулам свойства дезинтегрируемости и растворимости. Поливинилпирролидон действует как связующее вещество.
Может быть использована любая подходящая соль ламотригина, которая представляет собой фармацевтически приемлемую соль, образованную присоединением кислот. Предпочтительными солями являются метансульфонатные и изотионатные соли. Эти соли могут быть получены в результате взаимодействия ламотригина в форме свободного основания с соответствующей кислотой.
Предпочтительно, чтобы до 98 вес.% предлагаемых гранул имели размер частиц от 75 до 850 мкм. По меньшей мере 92 вес.% гранул могут иметь такой размер частиц, например от 92 до 95 вес.% гранул. Предпочтительно, чтобы не более 5 вес.% гранул имели размер частицы свыше 500 мкм, например не более 3 вес.%. Желательно, чтобы размер гранул вообще не превышал более чем 500 мкм. Размер частиц определяют согласно Particle Size Distribution for Powders, The Farmacopoeia of Japan, twelfth edition, 1991 (Распределение по размерам частиц для порошков. Фармакопея Японии, 12-е издание, 1991).
Как правило, по меньшей мере 90 вес.% ламотригина или соли ламотригина в гранулах растворяются в течение 15 мин согласно результатам Dissolution Test, method 2 (puddle method). Количество растворившегося ламотригина определяют с помощью соответствующего физико-химического метода, например посредством ультрафиолетового (УФ) анализа или посредством жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).
Предлагаемый порошок обычно свободен от пыли. Его цвет предпочтительно белый, хотя может варьировать от белого до не совсем белого. Может также присутствовать краситель. Порошок является свободно-текущим, что можно определить визуально. Как правило, объемная плотность порошка составляет от 0,3 до 0,6 г/см3, например от 0,35 до 0,50 г/см3 или от 0,36 до 0,40 г/см3. Значения остаточной влажности составляют обычно от 0,5 до 5 вес.%, например от 1 до 3 вес.%.
Предпочтительные препараты содержат от 0,5 до 30 вес.% ламотригина или соли ламотригина. Так, препараты могут содержать от 0,5 до 20 вес.%, например от 0,5 до 15 вес.% или от 1 до 10 вес.% ламотригина или соли ламотригина. Наиболее предпочтительными являются препараты, содержащие 1, 2, 5 или 10 вес.% ламотригина или соли ламотригина.
Количества лактозы и крахмала в препаратах превышают наличествующее меньшее количество ламотригина или соли ламотригина. Крахмал предпочтительно является кукурузным крахмалом. Приемлемые количества лактозы и крахмала могут составлять от 15 до 45 вес.%, например от 30 до 45 вес.% или от 35 до 45 вес. %, или от 40 до 45 вес.%. Предпочтительно, чтобы количество лактозы составляло от 70 до 130%, например от 90 до 110%, от количества крахмала. Обычно количества лактозы и крахмала одинаковы.
Предлагаемые порошки могут содержать от 3 до 8 вес.%, например от 3,5 до 6 вес.%, кристаллической целлюлозы. Предпочтительными являются порошки, содержащие 5 вес.% кристаллической целлюлозы.
Предпочтительно, чтобы количество присутствующего поливинилпирролидона составляло от 5 до 10 вес.%, например от 6 до 9 вес.% от препарата. Предпочтительными являются порошки, содержащие 8 вес.% поливинилпирролидона.
Предпочтительный предлагаемый препарат содержит:
(а') от 0,5 до 15 вес.% ламотригина или соли ламотригина,
(б') от 35 до 45 вес.% лактозы,
(в') от 35 до 45 вес.% крахмала,
(г') от 3,5 до 6 вес.% кристаллической целлюлозы, и
(д') от 6 до 9 вес.% поливинилпирролидона.
Наиболее предпочтительный препарат содержит 1 вес.% ламотригина, по 43 вес. % лактозы и крахмала, 5 вес.% кристаллической целлюлозы и 8 вес.% поливинилпирролидона. Другой наиболее предпочтительный препарат содержит 10 вес. % ламотригина, по 38,5 вес.% лактозы и крахмала, 5 вес.% кристаллической целлюлозы и 8 вес. % поливинилпирролидона.
Предлагаемый препарат готовят способом, который включает распылительное гранулирование ламотригина или соли ламотригина, лактозы, крахмала, кристаллической целлюлозы в присутствии поливинилпирролидона в качестве связующего вещества. Соль ламотригина, лактоза, крахмал и кристаллическая целлюлоза предлагаются каждый в виде порошка, имеющего размеры частиц, например средний размер частиц, значительно меньше 850 мкм, фактически ниже 200 мкм. Эти четыре компонента могут быть предварительно смешаны в однородную смесь перед стадией распылительного гранулирования.
В качестве связующего раствора готовят раствор поливинилпирролидона. Этот раствор может представлять собой водный или водно-этанольный раствор. Весовая часть поливинилпирролидона, например от 30 до 60 вес.%, или более конкретно 50 вес.%, может быть предварительно смешана с ламотригином или солью ламотригина, лактозой, крахмалом и кристаллической целлюлозой.
Для получения предлагаемого порошка применяют способ жидкослойного гранулирования. Обычно используют жидкостный гранулятор роторного типа. Ламотригин или соль ламотригина, лактозу, крахмал и кристаллическую целлюлозу вводят в гранулятор в порошковой форме, например в виде предварительно смешанной смеси. На текущий порошок напыляют связующий раствор. Частицы текущего порошка прилипают одна к другой. Образуются искомые гранулы. Условия, в которых осуществляют гранулирование, можно регулировать соответствующим образом.
Полученные таким образом гранулы можно просеять для того, чтобы убедиться в том, что удовлетворены требования соответствующего размера частиц. Так, для того, чтобы удостовериться, что отсутствуют гранулы, размер частиц которых превышает 850 мкм, гранулы могут быть просеяны через сито с размером отверстий 850 мкм. Затем гранулы могут быть просеяны через сито с размером отверстий 500 мкм, для того чтобы убедиться, что не более 5 вес.% гранул имеют размер частиц, превышающий 500 мкм. После этого гранулы могут быть просеяны через сито с размером отверстий 75 мкм. Практически гранулы, полученные из гранулятора, могут быть пропущены через набор сит на 850, 500 и 75 мкм. Материал большего и меньшего размера отбрасывают.
Ламотригин или соль ламотригина, используемые в качестве исходного материала, обычно имеют размер частиц 125 мкм или меньше. Исходная лактоза имеет обычно размер частиц меньше 250 мкм, как правило, 200 мкм или менее, например от 50 до 200 мкм. Лактоза может представлять собой безводную лактозу, например лактозу прямого прессования, такую как лактоза DCL21, или моногидрат лактозы.
Лактоза DCL21 и лактоза другой марки, пригодной для применения, лактоза DMV200, имеют размеры частиц, представленные в табл. А.
Крахмал может быть рисовым, пшеничным или кукурузным. Кукурузный крахмал иначе называют маисовым, и он является предпочтительным. Обычно в качестве исходного материала применяют порошковый крахмал с размером частиц от 30 до 150 мкм. Крахмал может представлять собой частично прежелатинизированный крахмал, такой как крахмал 1500, выпускаемый Colorcon, Indianapolis, Indiana 46218, US, или полностью желатинизированный крахмал, такой как National 1551.
Кристаллическая целлюлоза обычно представляет собой порошок, например со средним размером частиц от 40 до 100 мкм, в частности от 50 до 90 мкм. Подходящей кристаллической целлюлозой является Avicel PH102, имеющая средний размер частиц 90 мкм. Кристаллическую целлюлозу иначе называют микрокристаллической целлюлозой.
Может быть использован любой подходящий поливинилпирролидон, способный действовать в качестве связующего вещества. Поливинилпирролидон может представлять собой линейный полимер 1-винил-2-пирролидона, имеющий среднюю молекулярную массу около 40000, например повидон K30. С другой стороны, может быть использован линейный полимер 1-винил-2-пирролидона, имеющий среднюю молекулярную массу около 1200000, такой как повидон K90.
Порошок, который получают в результате распылительного гранулирования и, если необходимо, последующего просеивания, затем помещают в контейнер, который после этого закрывают. Контейнер может быть загерметизирован. Это может быть контейнер для разовой дозы или многодозовый контейнер. Контейнер может представлять собой банку, баллон или пакет. Наиболее удобны пакеты, в частности пакеты из фольги.
Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение.
Пример 1
Посредством распылительного гранулирования было приготовлено по 1 кг каждого из пяти порошков. Состав каждого из порошков следующий, вес.%:
Состав A (сравнение)
Ламотригин 125 мкм - 1,0
Лактоза Fastflo - 91,0
Повидон K30 British Pharmacopoeia (BP) - 8,0
Ламотригин 125 мкм представляет собой ламотригин, имеющий размер частиц до 125 мкм. Лактоза Fastflo представляет собой безводную высушенную распылением лактозу производства Wisconsin Dairies, Baraboo, Wisconsin 53913, U.S.
Состав B (сравнение)
Ламотригин 125 мкм - 1,0
Лактоза Fastflo - 43,0
Лактоза DCL21 - 43,0
Повидон K30 BP - 8,0
Гидроксипропилцеллюлоза низкой степени замещения (LHPC-11) - 5,0
Состав C (предлагаемый)
Ламотригин 125 мкм - 1,0
Лактоза DCL21 - 43,0
Прежелатинизированный маисовый (кукурузный) крахмал BP/USNF (крахмал 1500) - 43,0
Микрокристаллическая целлюлоза BP (Avicel PH102) - 5,0
Повидон K30 BP - 8,0
Состав D (сравнение)
Ламотригин 125 мкм - 1,0
Прежелатинизированный маисовый (кукурузный) крахмал BP/USNF (крахмал 1500) - 86,0
Гидроксипропилцеллюлоза низкой степени замещения (LHPC-11) - 5,0
Повидон K30 BP - 8,0
Состав E (сравнение)
Ламотригин 125 мкм - 1,0
Прежелатинизированный маисовый крахмал - 91,0
BP/USNF (крахмал 1500) - 91,0
Повидон K30 BP - 8,0
Состав C был подвергнут распылительному гранулированию в виде подпартий 2 х 5 кг следующим образом.
1. Готовили связующий раствор повидона и хранили его при комнатной температуре.
2. Прежелатинизированный крахмал пропускали через 250 мкм сито для удаления больших агломератов.
3. Ламотригин, лактозу, крахмал и Avicel PH102 подвергали предварительному смешиванию в смесителе Colette в виде меры предосторожности для облегчения однородного распределения ламотригина.
4. Порошок подвергали распылительному гранулированию в грануляторе Glatt GPCG5, используя Schlick распылитель с отверстием форсунки 1,2 мм, применяя распыляющий воздух под давлением 2 бара. Скорость подачи связующего раствора составляла приблизительно 90 мл в 1 мин. Температуру воздуха на входе поддерживали равной 72oC, и для обеспечения текучести, достаточной для одновременного осуществления сушки и гранулирования, поддерживали расход воздуха между 150-250 см3 в 1 ч. Сушильные емкости встряхивали для удаления тонкого порошка в течение 6 с с интервалами 1,5 мин.
5. В ходе гранулирования регистрировали температуру продукта. Эта температура составляла обычно 32-34oC, но вскоре после завершения распыления она возрастала до 45-50oC, что свидетельствовало о завершении сушки. Время всего процесса составляло порядка 1 ч на одну субпорцию.
6. Две субпорции гранул затем смешивали в большом полиэтиленовом мешке и проводили завершающее просеивание через сито Russel Finex, применяя грохот на 710 мкм и 100 мкм для удаления компонентов гранул чрезмерно больших и чрезмерно маленьких размеров.
Составы A, B, D и E были подвергнуты распылительному гранулированию аналогичным способом. В случае составов от A до C и E были получены порошки из свободно-текущих белых гранул. Состав D давал порошок, который сильно комковался. Значительная доля частиц превышала допустимый размер. Поэтому этот порошок был признан неудовлетворительным и в дальнейшем не испытывался. Свойства порошков, полученных из составов от A до C и E, представлены в табл. Б.
Первоначально 9,8 вес.% порошка, полученного из состава B, не проходило через сито 500 мкм. Затем порошок еще раз просеивали через сито 500 мкм. Последующий ситовый анализ показал, что только 1,2% порошка в этом случае не проходило через сито 500 мкм. Для повторного просеивания и последующего анализа применяли различные сита на 500 мкм, что позволило установить, почему часть порошка так и не прошла через опытное сито на 500 мкм.
Пример 2
Общая часть
Было изучено действие температуры, влажности и искусственного освещения на стабильность порошков, полученных в примере 1 согласно составам от A до C и E. Порошки хранили в течение двух месяцев при 40oC и 75%-ной относительной влажности (R.H.) как в закрытых пластиковыми крышками, так и в открытых стеклянных бутылях янтарного цвета. Также порошки хранили при 50 и 60oC в течение двух месяцев в закрытых пластиковыми крышками стеклянных бутылях янтарного цвета. Кроме того, порошки хранили при 25oC в условиях искусственного освещения (1000 лк) до 1,2 млн лк/ч общего облучения.
Тестируемые показатели
Для оценки стабильности препаратов регистрировали следующие параметры.
1. Внешний вид
2. Потери при сушке
Условия для составов A и B были следующие: 60oC в вакууме в течение 3 ч. Условия для составов C и E: 60oC в вакууме в течение 6 ч. Эти опытные условия были выбраны в соответствии с опытными условиями для лактозы и крахмала (Pharmacopoeia of Japan, twelfth edition, 1991).
3. (Количественный) анализ и родственные вещества
(Количественный) анализ ламотригина и тест на чистоту проводили с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (hplc).
4. Тест на растворение
Растворение порошков изучали, применяя Dissolution Test, method 2 (paddle method) of The Pharmacopoeia of Japan, twelfth edition, 1991. Временные точки отбора проб составляли 15, 30 и 45 мин, а в качестве тест-раствора применяли 0,1 N раствор соляной кислоты. Ламотригин определяли по ультрафиолетовому поглощению.
Результаты
1. Внешний вид
При 40oC и 75% R.H. все порошки в открытых стеклянных бутылях в условиях высокой влажности образовывали комки и приобретали бледный желтовато-белый цвет. В частности, цвет порошка состава B легко менялся в жестких условиях по сравнению с цветом других частиц. Результаты представлены в табл. 1-5.
2. Потери при сушке
Состав E представлял собой наиболее гигроскопичный порошок. Результаты представлены в табл. 1-5.
3. (Количественный) анализ и родственные вещества
С точки зрения деградации в условиях высокой влажности, при 40oC и 75% R.H., в открытой стеклянной бутыли наиболее стабильным был порошок из состава E, а наиболее нестабильным - порошок из состава A.
4. Тест на растворение
Все составы показали быстрое растворение. Свыше 90% ламотригина в каждом порошке растворялось в течение 15 мин.
Заключение
Состав A (сравнение)
Порошок этого препарата был стабилен в условиях высокой температуры в отсутствие влажности. Однако в условиях высокой влажности он в незначительной степени терял стабильность.
Состав B (сравнение)
Порошок этого препарата был стабилен в условиях высокой температуры в отсутствие влажности. Однако он легче всех менял цвет. В условиях высокой влажности он в незначительной степени терял стабильность.
Состав C (предлагаемый)
Порошок этого препарата был стабилен в условиях высокой температуры в отсутствие влажности. Он также был стабилен в условиях высокой влажности.
Состав E (сравнение)
Порошок этого препарата был стабилен в условиях высокой температуры в отсутствие влажности. Он также был стабилен в условиях высокой влажности. Однако в условиях высокой влажности он поглощал наибольшее количество влаги.
Пример 3
Порошки готовили посредством распылительного гранулирования каждого из составов, представленныx в табл. 6.
50 г ламотригина 125 мкм и по 2150 г лактозы DMV с зернистостью 200 и крахмала 1500 (cостав 1) или 500 г ламотригина 125 мкм и по 1925 г лактозы DMV с зернистостью 200 и крахмала 1500 (cостав 2) смешивали с 250 г Avicel PH102 и 200 г повидона K30 в смесителе Colette Planetary в течение 3 мин. Таким образом, получали практически однородные предсмеси порошков.
Отдельно в 600 мл деминерализованной воды растворяли 200 г повидона K30, вторую половину повидона K30. Затем раствор доводили до 1000 мл с получением 20%-ного раствора твердого вещества. Его применяли в качестве гранулирующего раствора.
Предсмеси порошков вводили в роторный гранулятор Freund SFC. Он представляет собой тип жидкослойного гранулятора, который оказывает на порошки псевдоожижающее воздействие вращательного типа с целью достижения приемлемого распределения гранул. Гранулирующий раствор разбрызгивали на текущие порошки в виде мелкого тумана с помощью распылительной системы, работающей на сжатом воздухе. Такой способ введения гранулирующего раствора приводит к слипанию порошков с образованием гранулированных частиц подходящего размера. Этот процесс продолжали до тех пор, пока не был введен весь гранулирующий раствор и гранулы не приобрели подходящий размер.
Конкретнее на грануляторе Freund SFC применяли следующие параметры.
1. Температура воздуха на входе 80oC.
2. Скорость ротора 300 об/мин.
3. Скорость мешалки 450 об/мин.
4. Скорость чоппера 1500 об/мин.
5. Объем воздуха на входе 2,9 м3/ч.
6. Давление распыляющего воздуха 4 кг/см2.
7. Размер распыляющей форсунки 1,8 мм.
8. Скорость распыления 45 г/мин.
Требуемые гранулы получали, применяя вышеперечисленные, а также нижеследующие параметры.
1. Температура воздуха на входе 75-80oC.
2. Температура воздуха на выходе 28-32oC.
3. Температура продкета 28-35oC.
4. Объем воздуха 2,9-3,0 м3/ч.
5. Скорость разбрызгивания 40-43 г/мин.
6. Продолжительность гранулирования порошков 22 мин.
7. Продолжительность сушки гранул 11 мин.
Полученные гранулы затем пропускали через грохот, снабженный ситами с отверстиями 850, 500 и 75 мкм. Гранулы просеивали в соответствии с требованиями к желаемому размеру частиц. В частности, размер частиц гранул не превышал 850 мкм. По меньшей мере 90 вес.% гранул имели размер частиц от 75 до 850 мкм. Не более 5 вес.% гранул имели размер частиц, превышающий 500 мкм. Использовали гранулы надгрохотной и подгрохотной фракции.
Каждый порошок имел следующие свойства:
(1) гранулы дезинтегрируются в течение 30 мин согласно Disintegration Test of The Pharmacopoeia of Japan, twelfth edition, 1991, и
(2) по меньшей мере 90 вес.% ламотригина растворяется в течение 30 мин согласно Dissolution Test, method 2 (paddle method) of The Pharmacopoeia of Japan, twelfth edition, 1991.
Сущность изобретения: фармацевтический состав содержит, вес.%: 0,5-50 ламотригина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, 15-50 лактозы, 15-50 крахмала, 0,5-15 кристаллической целлюлозы и 5-15 поливинилпирролидона. Состав находится в форме свободно-текущего порошка в виде гранул. Гранулы имеют размер частиц не более 850 мкм. По меньшей мере 90 вес.% гранул имеют размер частиц 75-850 мкм. Способ приготовления указанного фармацевтического состава заключается в том, что ламотригин, лактозу, кукурузный крахмал и кристаллическую целлюлозу подвергают распылительному гранулированию в присутствии поливинилпирролидона в качестве связующего вещества. Гранулы дезинтегрируются в течение 30 мин. По меньшей мере 90 вес.% ламотригина в гранулах растворяется в течение 30 мин. Новый состав с ламотригином является стабильным в условиях высокой температуры и высокой влажности. 2 с. и 6 з.п. ф-лы, 8 табл.
| Устройство для передачи подкладных под торфяные кирпичи досок с нижней ветви канатного транспортера на верхнюю его ветвь | 1929 |
|
SU21121A1 |
| RU 94046273 A1, 10.11.96. | |||
