Способ получения 2- @ 5-(диметиламино)-метил-2-фуранил @ -метил @ -тио @ -этанамина Советский патент 1985 года по МПК C07D307/52 

00

ч

Изобретение кясается способа (олучения (днметиламинс)-метнл-2-фураиш13-метилЗ-тио J-aтанамина формулы

(ai3)2NCH2 о CH2SCVl2CH2NV 2

L1

(I)

Это соединение является ценным промежуточным продуктом в синтезе (диметиламино)-метил-2 фуранил -метил -тио -этил J-N-метил-2-НИТРО-1,1-этендиамина (ранитидина), который используется в качестве селективного антагониста Н, что означает, что это соединение ингибирует секрецию кислоты желудочного сока, стимулированную рецепторами гистамина-Н. Ранитидин представляет собой ценное лекарственное средство для лечения язвенных- болезней.

Цель изобретения - повышение выхода и упрощение процесса,

Пример 1. Гидрохлорид 2-СС С5-(диметш1амино)-метш1-2-фуранил -метил -тио -этанхлорида.

0,5 г (2,3 ммоль). (диметиламино)-метил-2-фуранилJ-метилJ-тиоJ-этанола растворяют в 7 мл метиленхлорида. Раствор при перемешивании при комнатной температуре по каплям смешивают с 0,5 мл SOClj, растворенными в 3 мл метиленхлорида. Через 30 мин реакционную смесь испаряют. Получают 0,42 г, сырого продукта. Выход 81%.

Пример 2.| (N,N-Диметиламино)-метил-2-фуранил}-метилJ-тио -этанхлорид.

Раствор 2,t5 г (10 ммоль) (N, N-диметиламино)-метил-2-фуранил|- метшр -тио -этанола растворяют в 18 мл метиленхлорида, при комнатной температуре и при перемешивании, по каплям смешивают с раствором 2,18 мл (30 ммоль) тионилхлорида и 9 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают следующий час при комнатной температуре. Затем растворитель вьшаривают и остающееся красное масло заливают 25 мгг метанола, который насыщен аммиаком, смешивают со 100 мг активного угля и спустя 1 ч фильтруют. Растворитель вьпьэривают, полученный сырой продукт 3-)-чнвают этилацетатом, фильтруют.

этилацетат выпаривают. Получают 1,84 г (79%) целевого продукта,

Rf 0,58(СНС1з:СНОН 5:1).

Масс-спектр: м/е 233 (М).

1ц ЯМР-спектр (CDClj), С :7,75 (синглет, -Т(СНз)2, 7,05-7,35 и 6,45-6,7 (два триплета, ), 6,6 и 6,25 (два синглета, -СН-), 3,9 (синглет, Hj).

f 7,5 Гц,

Пример 3. (N,N-flHMeтиламино)-метил-2-фуранил -метш1|-тиоJ-этанхлоридоксалат.

Раствор 540 мг дигидрата щавелевой кислоты в 30 мл эталацетата по каплям смепшвают с раствором 1 г 2- 5- ( N, N-диметиламино) -метил-2-фуранилЗ-метил -тио -этанхлоридав этилацетате, Осадившийся продукт отсасывают. Получают 0,94 г соответствующего оксалата ст. пл. 87-9lc

IH ЯМР-спектр (DMCO-o), 7,35 (синглет - Ы(СНз)2), 7,2 и 6,3 (два триплета, -CHj-CHj-), 6,15 и 5,85 (два синглета, ), 3,7 и 3,5 (дублет, Hj), 1,0 (уширенная, ОН).

3 Гц, fCHj 7,5 Гц.

fH

ЗЛ

Найдено, %: С 45,41, Н 5,30, N 4,76.

C j H jClNO

Вычислено, %: С 44,51, Н 5,60, N 4,33.

Пример 4, (Ы,Н-Диметиламино)-метил-2-фуранил}-метил}-тио -этанамин,

640 мг (2,7 ммоль) (N,N-диметиламино)-метил-2-фуранил -ме,тилЗ-тио -этанхлорида сливают g 50 мл водного раствора аммиака и перемешивают 12ч при комнатной температуре. Водный раствор Затем экстрагируют этилацетатом (4x30 мл). Объединенные экстракты сушат йад NajSOy и растворитель выпаривают. Получают 440 мг (75%) целевого соединения, ЯМР-, ИК- и масс-спектр которого совпадают с характеристиками аутентичного соединения,

Пример 5. (Ы,Н-Диметиламино)-метил-2-фуранил -мeтилJ-тио -этанаминдиоксалат.

Раствор 518 мг щавелевой кислоты в 26 мл эталацетата по каплям смешивают с раствором 440 мг (2,1 ммоль) (N,N-диметиламино)-метил -2-фуранил -метилJ-тиoJ-этaнaминa в этилацетате. Осадившийся продукт отсасывают. Получают 690 мг (85%) соответств тощего диоксалата с т. 160-163°С. с 42,55, Н 5,76, Найдено, %: N 7,24. ,,N,0, С 42,53, Н 5,61, Вычислено, N 7,08. Пример 6. (Диметиламино)-метил-2-фуранил -метил -тио -этанол.. Суспензия из 1 г (6,45 мг моль) 5-(К,Ы-диметиламино)-метил-2-гидрок симетилф5фана, 1,6 г (7,.77 мг моль) N,N-дицикяогексилкарбодиимида и 50 мг CuClj пер.емешивается в течени часа при 55-65С. Прсле этого в нее добавляются 10 мл петролейного эфир и далее при перемепмвании в ледяной бане каплями вводится раствор из 0,45 мл 2-меркаптоэтонола в 5 мл пе релейного эфира. Затем раствор еще в течение 2 ч мешается при комнатно температуре. Петролейный эфир отдел ,ется от маслянистых продуктов, содержащих N,N-циклогексилмочевину. Остаток суспендируют в 30 мл хлороформа и мочевину отфильтровывают. Фильтрат сушится при помощи Na 80ц и выпаривается. В результате получа ется 1,06 г (76,8%) целевого продукт Кд 0,41 (СНС1з:СНзОН 5:1). NMR (CI)Clj):7,75 (S, -N (Clj)), 7,2-7,45 и 6,3-6,5 (t, -CHj-CH, 6,6 S -CHj-), 6,2 (S, -CHjj-), 3,95 (S, Нз,). 194 Масс-спектр:м/е 215 (М ). /Для осуществления элементарного анализа продукт преобразовывают в оксалат и выкристаллизовывают из этанола. Точка плавления оксалата 82-85с. Найдено, %: С 47,34, Н 6,34, N 4,74. . С 47,20, Н 6,27, Вычислено, N 4,59. Пример 7. (Диметш1амино)-метил-2-фуранил -метилJ-THoJ-этанол. 1 г (6,45 мг моль) 5-(Н,К-диметиламино)-метил-2-гидроксиметилфурана и 0,45 мл 2-меркаптоэтанола при температуре от О до в течение 20 ч мешались в 4 мп концентрированной НС1. После этого раствор нейтрилизовывается 50%-ным водным раствором NaOH и экстрагирует метиленхлоридом (2x10 мл). Экстракт сушится при помощи Na2S04 и упаривается. Получают 0,98 г (71%) целевого продукта. Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевого продукта до 60% и упростить процесс за счет исключения дорогостоящего гидрохлорида цистеамина, который в известном способе используется в качестве исходного соединения и который получают из азиридина (чрезвычайно токсичного и опасного в работе), вызывающего в виду низкой точки кипения бурную экзотермическую реа:кцию.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (,ДИ METIfflAMHHO)-МЕТИЛ-2-4 УРАНИП -МЕТИЛ ТИО -ЭТАНАМИНА, отличающийс я тем,, что, с целью повышения выхода и упрощения процесса, 2-ССС5-(диметиламино)-метил-2-фуранил -метил -тио}-э1ганол подвергают взаимодействию с хлористым тионилом в среде метиленхлорида при комнатной температуре, и лолученный 2-1С D (диметиламино)-метш1-2тфуранил J-метил J-тио J-. этанхлорнд: аминируют водным раствдром аммиака при комнатной температуре.