Способ получения -замещенных сложных эфиров 9,10-дигидролизергиновой кислоты Советский патент 1980 года по МПК C07D457/04 A61K31/48 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕ ПЛЕННЫХ СЛОЖНЫХ

ЭФИРОВ 9ДО-ДИГИДРОЛИЗЕРГЙНОВОЙ КИСЛОТЫ Изобретение относится к способу получения новых производных лизергиновой кислоты, конкретно Ы-замещенных сложных эфиров 9,10-дигидролизер.гиновой кислоты общей формулы I , Л eooR. где R - алкил , алкенил -Cj-Cj или циклоалкил -C -Cij-; R- - атом водорода или алкоксильвый остаток

X атом водорода или атом брома, обладающих ценными фармакологическими20 свойствами l.

Использование известного метода N-алкилирования гетероциклических соединений с помощью такого алкилирующего агента, как диметилсульфат, по- 25 зволяет получать новые производные 9,10-дигидролизергиновой кислоты формулы Г.

Цель предлагаемого изобретения получение новых производных 9,10-ди- 30

где X и Rj имеют вышеуказанные значения,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III ., где R имеет вышеуказанные значения, Y - атом галогена или сульфатный

остаток,

и процесс проводят в присутствии катализатора фазового переноса соли тетрабутиламмония такого как гидросульфат тетрабутиламмония или бромистый тетрабутиламмоний, в двухфазной системе, состоящей из инертного гидролизергиновой кислоты, .обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что 9-10-днг здролизергиновую кислоту общей формулы 1I н соон органического растворителя, не способного смешиваться с водой, и щелочной водной фазы, после чего целевые продукты вьщеляют HSBecTHEiuviH Мбтодами. Преимуществом способа является получение одновременно и нескольких известных соединений формулы Т,где R - метил или этил, а R. и X - атом водорода или R - метил, а Rg метоксигруппа, X - атом водорода, являющихся важными промежуточными продуктами, с большей селективностью. Пример 1. 2,7г(10 ммоль) 9,10-лизергиновой кислоты и 7 г (20 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония суспендируют в 200 мл 45%-но го раствора гидроокиси натрия. К при готовленной суспензии прибавляют рас вор 4,2 г (.300 ммоль) йодистого метила в 300 мл бензола и реакционную массу энергично перемешивают в течение 1 ч. Затем отделяют органическую фазу, а водную фазу еще два раза экс трагируют 150 мл бензола, в которых содержится.2Д г (15 ммоль) йодистого метила. Бензольные экстракты объединяют, промывают водой до .нейтраль ной реакции, после чего упаривают растворитель, получают 2,62 г или 88% от теоретически рассчитанного зн чения чистого кристаллического метилового эфира 1-метил-9,10-дигидро лйзергиновой кислоты, т.пл, 116-119 Й -61,1 (с О , 5, хлороформ) . Пример 2. В двухфазную систему, состоящую из 200 мл 50%-ного раствора гидроокиси натрия, 7 г (20 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония, 2,8 г (20 ммоль) йодистого метила и 300 мл бензола, вводят при энергичном перемешивании 2,84 г (10 ммоль) метилового эфира 9-10--ДИгидролизергиновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и непосредственно после этого производят разделение фаз. К водной фазе прибавляют 200 мл бензола с 2,2 г (15 ммоль) йодистого метила и в течение ЗО мин перемешивают. Затем обе фазы отделяют друг от друга и во ную фазу еще два раза экстрагируют бензолом, используя каждый раз по 150 мл последнего. Все четыре беизол ных экстракта промывают водой до ней тра.льной реакции и упаривают, получа ют 2,7 или 91%, от теоретически рас счо танного значения, чистого кристал ли еского метилового эфира 1-метил10-дигидролизергиновой кислоты. 3. 2,7 г (10 ммоль) 9,10-дигидролизергиновой кислоты и 6,44 г (20 ммоль) бромистого тетрабутиламмония суспендируют в 200 глл 45%-ного раствора гидроокиси натрия К приготовленной суспензии прибавля ют -раствор 3,78 г (30 ммоль) диметилсульфата в 300 мл бензола и ре акционную массу энергично перемешивают в течение 1 ч. Затем орган гческую фазу отделяют, а водную фазу еще два раза экстрагируют 150 мл бензола и 2,1 г (15 ммоль) йодистого метила. Бензольные экстракты объединяют, промывают водой до нейтральной реакции, после чего упаривают в вакууме, получают 2,36 г или 82,6%, от теоретически рассчитанного значения, чистого кристаллического метилового эфира 1-метил-9,10-дигидролизергин.овой кислоты. Пример 4. 2,7 г (10 мг-юль) 9,10-дигидролизергиновой кислоты и 6,44 г (20 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония суспендируют в 200 мл 45%-ного раствора гидроокиси натрия и к приготовленной суспензии прибавляют раствор 4,62 г (30 ммоль) диэтилсульфата в 300 t.ui толуола. Затем реакционную массу энергично перемейивают в течение 8 часов,после этого отделяют органическую фазу, а водную фазу экстрагируют в течение 4 ч, 300 мл толуола и 1,54 г (10 ммоль) диэтилсульфата. Толуольные экстракты объединяют, промывают водой до нейтральной реакции и затем упаривают в вакууме, получают 2,15 г или 68,7% от теоретически рассчитанного значения, чистого кристаллического этилового эфира 1-этил-9,10-дигидролизергиновой кислоты, т.пл. 80-82°С; И -70,6° (с 0,5, хлороформ). Пример 5. 2,7 г (10 ммоль) 9,10-дигидролизергиновой кислоты и 7 г (20 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония суспендируют в 200 мл 45%-ного. раствора гидроокиси натрия. К приготовленной суспензии прибавляют раствор 4,85 г (40 ммоль) бромистого аллила в 300 мл бензола и реакционную массу энергично перемешивают в течение 2 ч. Затем производят разделение фаз и водную фазу еще два раза экстрагируют при использовании каждый раз 200 мл бензола и 2,42 г (20 ммоль) бромистого аллила. Бензольные экстракты объединяют, промывают водой до нейтральной реакции и затем упаривают в вакууме, получают 2,3 г или 66%, от теоретически рассчитанного значения, аллилового эфира 1-аллил-9,10-дигидролизергиновой кислоты в форме бесц тного смолообразного продукта, оС -69, У (с 0,5, хлороформ). Пр.имер 6. 0,3 г (1 ммоль) 10-((1-метоксилюмилизергиновой кислоты и 0,7 г (2 мм9ль) гидросульфата тетрабутиламмония суспендируют в 20 мл 45%-ного раствора .гидроокиси натрия и приготовленную суспензию три раза экстрагируют при применении каждый раз 30 мл бензола и 0,42 г (3 ммоль) йодистого метила, причем каждый раз массу энергично перемешивают в течение 1 ч. Объединенные бензольные экстракты промывают водой и упаривают в вакууме, получают 0,25 г или 77%, от теоретически рассчитанного значения, метилового эфира 1-метил-Ю-оС-медоксилюмилиэергиновой кислоты в форме бесцветного смолообразного продукта, +9 (с 0,5, хлороформ).

Пример 7. Смесь, состоящую из 4,5 г (13,22 ммоль) метилового эфира lO-d-метоксилюмилизергинокой кислоты, 8,67 г (26,44 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония, 200 мл 45%-ного раствора гидроокиси натрия, 300 мл толуола и 3,33 г (26,44 ммоль диметилсульфата, интенсивно перемешивают в течение 20 мин при температуре . Затем толуольную фазу отделяют от водной фазы и водную фазу еще три раза экстрагируют, используя каждый раз по 200мл толуола и 1,66 ;(13,22 ммоль) диметилсульфата, приче kaждый раз смесь интенсивно перемеши вают в течение 20 мин при . Объединенные толуольные экстракты промывают водой и упаривают в вакууме, получают 3,8 г метилового эфира 1-ме тил 10-4-метоксилюмилизергиновой кис:лоты в форме бесцветного смолообразного продукта, +8,7 (с 0,5, хлороформ).

Пример 8.К суспензии, содержащей 140 мл 45%-ного раствора гидроокиси натрия, 4,87 г (14,3 ммол гидросульфата тетрабутиламмония, 250 мл бензола и 3 г (21,5 ммоль) йодис того метила, при температуре 35®С прибавляют при энергичном перемешивании 2,6 г (7,16 ммоль) метилового эфира 2-бром-9,10-дигидролизегиновой кислоты в 65 мл бензола.Раствор перемешивают в течение 30 мин и непосредственно после этого органическую фазу отделяют от водной фазы. Водную фазу еще два раза экстрагируют, используя каждый раз по 150 мл бензола и 1,5 г (10,7 ммоль) йодистого метила. Объединенные бензольные экстракты про1Лываютводой и упаривают в вакууме. Сухой остаток перекристаллизовывают из метилового спирта, получают 2,42 г или 90%, от теоретически рассчитанного значения, кристаллического метилового эфира 1-метил-2-бром-9,10-дигидролизергиноврй кислоты, т.пл. 1G7-168 C, А -94,2 ° (с 0,5, метиловый спирт).

Пример 9. К суспензии, состоящей из ВО мл 45%-ного раствора гидроокиси натрия, 3,5 г (10 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония, 200 мл циклогексана и 3,51 г (22,5 ммоль) йодистого этила, прибавляют при энергичном перемешивании 1,45 г (5 ммоль) этилового эфира 9,10-дигидролизергиновой кислоты. Реакционную массу .энергично перемешивают в течение 18 ч при . После разделения двух фаз, водную фазу еще один раз экстрагируют 150 мл циклогексана и 1,56 г (10 ммоль) йодистого этила, циклогексанозые фракции объединяют, промывают водой и упаривают, получают 1,22 г или 80%, от теоретически рассчитанного значения, этилового эфира 1-этил-9,10-дигидролизергиновой кислоты, т.пл. 80-83 с, -70° (с 0,5, хлороформ).

TIpHMep 10. В двухфазную систему, состоящую из 200 мл 45%-ного раствора гидроокиси натрия, 7 г (200 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония, 200 мл толуола и 2,52 г (20 ммоль) диметилсульфата, при энергичном перемешивании прибавляют раст вор 3,16 г (10 ммоль) 2-фторэтилового эфира 9,10-дигидролизёргиновой -кислоты в 100 мл толуола и реакционную массу перемешивают в течение 2 ч. Толуольный экстракт отделяют от водного раствора и затем водный раствор еще два раза экстрагируют, используя каждый раз 200 мл толуола и 0,63 г (5 ммоль) диметилсульфата. Объединенные толуольные экстракты промывают водой и упаривают в вакууме досуха, получают 2,14 г или 71,8% от теоретически рассчитанного значения, кристаллического метилового эфира 1-метил-9,10-дйгидрОлизергиновой кислоты

Пример 11. По описанному в примере 1 способу алкилируют 2,7 г (10 ммоль) 9,10-дигидролизергиновой кислоты с 4,53 г (30 ммоль) 2-пентилбромида. После вьщеления и кристаллизации из 80%-ного этанола получают 2,81 г (82,6% от теории) 2-пентиловы эфир 1- (2 -пентил )-9,10-дигидролизергиновой кислоты, т.пл. 98-200°С, tilT -52° (с 0,5, хлороформ).

Пример 12. -По описанному в примере 1 способу алкилируют 2,7 г (10 ммоль) 9,10-дигидролизергиновой кислоты с 5,36 г (36 ммоль) циклопентилбромида.

После вь1деления и кристаллизации из метанола получают 2,65 г (78,4% от теории) циклопентилового эфира 1-циклопентил-9,Ю-дигидрюлизергиновой кислоты, т.пл, 112-116 с и удельным вращением Qitf 81 (с 0,5 хлороформ).

Пример 13. По описанному в примере 1 способу 3,12 г (10 ммоль 10-пропилокси-9,10-дигидролизергиновой кислоты алкилируют 6,675 г (50 ммоль) 4-бром-1-бутена, получают 4-бутен-1 -улэфир 1-(4-бутен-1 -ил)-10- (н-пропилокси) -9,10-дигидролизергиновой кислоты в виде некристаллизующейся чистой смолы с удельным вращением -11, (с 0,5, хлороформ) .

Формула изобретения Способ получения N-замещенных сложных эфиров 9,10-дигидролизергиновой кислоты общей фор мулы т,м--к где - aлkил , алкенил С,,С . или циклоалкил R/ атом водорода или алкоксил ный остаток , X - атом водорода или атом бро отличающийся тем, что, 9,10-дигидролизергиновую кислоту об щей формулы ;, , где X и R имеют вышеуказанные экачения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R имеет вышеуказанные значения, У - атом галогена или сульфатный остаток, и процесс проводят в присутствии катализатора для фазового переноса соли тетрабутиламмония, инертного органического растворителя, не способного смешиваться с водой, и щелочной водной фазы, после чего целевые продукты выделяют. Источники информации. принятые во внимание при экспертизе 1. Физер Л., Физер. М. Реагенты для органического синтеза. М., Мир, т. 1, с. 315-317.