Изобретение относится к улучшенному способу получения гемигептагидрата динатриевой соли цефтриаксона формулы I
Цефтриаксон это родовое обозначение 7-(2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-syn-метоксиимино/ацетамидо} -3-//2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-as-триазин-3-ил/тио/метил} -3-цефем-4-карбоновой кислоты. Соединение является полусинтетическим цефалоспориновым антибиотиком третьего поколения и используется в форме гемигептагидрата динатриевой соли цефтриаксона для парентерального применения при лечении тяжелых инфекционных заболеваний таких, как острые и хронические инфекционные заболевания мочевого тракта, респираторных заболеваний, эндокардита, менингита и т.п.
В европейской патентной заявке EP-B-0005830 описаны и заявленные новые производные 7-/2-/2-амино-4-тиазолил/-2-/метоксиимино/-ацетамидо/-цефалоспоранкислоты общей формулы
где X обозначает 2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-as-триазин-3-ил-группу, соответственно ее соответствующую таутомерную форму, которая обозначает 1,2,5,6-тетрагидро-2-метил-5,6-диоксо-as-триазин-3-ил-группу согласно следующей структуре
а также сложный эфир/эфир и соли этого соединения и его гидраты, при этом имеются налицо соединения вышеуказанной формулы в syn-изомерной или а anti-изомерной форме и в виде смесей этих обеих форм.
Как предпочтительные продукты заявлены (6R,7R)-7- [2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(Z-метоксиимино)ацетамидо] -3-{ [(2,5-дигидро -6-гидрокси-2-метил-5-оксо-as-триазин-3-ил)тио] -метил} -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.O]окт-2-ен-2-карбоновая кислота и ее соли, а также соответствующие гидраты и гидраты солей.
Это соединение теперь известно под родовым обозначением цефтриаксон. Цефтриаксон является ценным цефалоспориновым антибиотиком с широким спектром действия против как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов, включающая стафилококков, образующих β-лактамазы, и различных грамотрицательных бактерий, образующих b-лактамазы, как, например, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marascens, Proteus-u-Klebsiella- -родов.
Способ получения основывается на известных методах получения соединений похожих структур, описанных в патенте ФРГ DE 25 27 291 и в эквивалентном патенте США 4 091 211.
Синтез цефтриаксона, согласно способу, описанному в EP-B-0005830, основывается на отщеплении защитной группы из его предшественника, то есть из соединения формулы
где X имеет вышеназванное значение /кето-енольная таутомерия), R обозначает легко отщепляемую защитную группу как, например, тритил- или хлорацетилгруппу, и карбоксигруппа при необходимости может быть также защищена, и последующем превращении цефтриаксона в его соли или гидраты, также гидраты его солей.
Можно получить одно- или двухзамещенные соли центриаксона, при этом может происходить образование двухзамещенной соли в гидроксигруппе енольной формы, то есть 2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-as-триазин-3-ил-группы.
Описывается возможность получения солей щелочных и щелочноземельных металлов, а также солей с органическими основаниями как моноамины и диамины. Получение гидратов осуществляют в большинстве случае автоматически в процессе получения или как результата гигроскопичности первоначально безводного продукта.
Для парентеральных продуктов может быть получена лиофилизированная форма динатриевой соли цефтриаксона, которая заполняется в ампулы. Перед употреблением лиофилизированная форма смешивается с 2%-ным водным раствором лидокаингидрохлорида.
Согласно способу, описанному в патентной заявке ЕР-В-0005830, получения syn/anti смесь требуемого соединения может быть разделена обычным способом путем перекристаллизации и при помощи хроматографических методов при применении подходящего растворителя и смеси растворителя.
В соответствующей литературе описано еще несколько улучшенных способов синтеза цефтриаксона (как карбоновой кислоты), которые основаны на выборе новых и улучшенных ацилирующих средств, то есть производных 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-syn-метокси-иминоуксусной кислоты, которые представлены в syn-изомерной форме с большой чистотой, при этом syn-конфигурация сохраняется во всех стадиях обмена, также в стадии ацилирования.
В ранее известных реакционноспособных производных, особенно в активированных сложных эфирах, во время реакции обмена из-за в некоторой стадии нестабильности syn-конфигурации это может привести к более высокому содержанию anti-изомеров и тем самым к снижению выхода требуемого syn-изомера.
При применении улучшенных ацилирующих средств с syn-конфигурацией она сохраняется в ходе обмена, и требуемая субстанция (цефтриаксон) получается высокой чистоты и с большим выходом, кроме этого нет необходимости в защите аминозамещенных групп в тиазолиловом кольце боковой цепи, как описано в ЕР-А-0175814, DE 37 20 681 или в ЕР-А-0037380 и его эквиваленте US 4 767 582. Согласно вышеупомянутому способу 7-амино-3 (2,5-дигидро-2-метил-6-гидрокси-5-оксо-as-триазин-3-ил/тиометил-3-цефем -4-карбоновая кислота, где карбоксигруппа защищена триметилсилилгруппой, ацилируется с новым активированным сложным эфиром; то есть 2-/2-аминотиазол-4-ил) 2-syn-метоксииминоуксусная кислота -2-бензтиазолил-тиоэфиром.
Путем защиты карбоксигруппы с помощью силилирующего средства увеличивается растворимость самого по себе трудно растворимого исходного компонента, и, кроме того, из-за гигроскопичности силилирующего средства (соединения) происходит ацилирование в безводной среде и в инертной атмосфере.
После осуществленного ацилирования и выделения цефтриаксона в чистой форме и при большом выходе (85%) могла быть получена динатриевая соль цефтриаксона путем реакции обмена цефтриаксона (в форме несвязанной) свободной /кислоты/ с натрий -2-этилгексаноатом способом, отличающим относительно много времени, как это описано в ЕР-В-0005830.
В ЕР-А-0399094 описывается улучшенный способ получения гемигептагидрата динатриевой соли цефтриаксона, согласно которому произошла реакция обмена 7-амино-3-{//2,5-дигидро-2-метил-6- гидрокси-5-оксо-as-триазин-3-ил/тио/метил} -3-цефем-4-карбоновой кислоты в водном растворе в подходящем растворителе в присутствии амина, выбранного из группы, состоящей из триметиламина, триэтиламина, 1,4-диметил-пиперазина, N-этилпиперидина, пиридина и диметиламинопиридина с 2-/2-аминотиазол-4-ил/-syn-метокси-иминоуксусная кислота -2-бензотиазолил-тиоэфиром. Полученный водный раствор образованной соли обрабатывают затем без выделения с подходящей солью основания, выбранного из группы, состоящей из дициклогексиламина, дифениламина, диизопропиламина, N-трет. -бутилциклогексиламина и N,N-дибензилэтилендиамина, и образованный осадок вступает в реакцию обмена в подходящем растворителе с натрий-2-этилгексаноатом для получения требуемого соединения. Указывается выход примерно 85%
При этом способе растворимость труднорастворимого исходного компонента увеличивается за счет того, что были образованы его амин- и треэтиламинсоли, что одновременно имело последствием защиту карбоксигруппы. Конечно, при реакции обмена является неблагоприятным, что некоторые вторичные амины и их соли, как, например, N, N-дибензилэтилендиамин-диацетат, должны быть для дальнейшего применения, получены отдельно. Благодаря такому требующему много времени получения реагентов обмена снижается в остальном очень высокий общий выход.
В основу изобретения положена задача получить гемигептагидрат динатриевой соли цефтриаксона при помощи нового, улучшенного и технологически легко осуществляемого способа, при котором можно было бы получить требуемую субстанцию с высоким общим выходом и высокой частотой, и стадии реакции протекали бы в водной среде при температуре, близкой к комнатной температуре, и в течение короткого промежутка времени.
Эта задача решается тем, что вначале просто путем количественной нейтрализации 7-амино-3-{ /2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-as -триазин-3-ил/тио/метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты в форме свободной кислоты с водным раствором гидрокарбоната натрия получают динатриевую соль этой кислоты формулы II.
которая является новым и еще не описанным в литературе соединением.
Полученная динатриевая соль ацилируется без выделения из водного раствора, затем с реакционноспособным производным 2-/2- аминотиазол-4-ил/-2-syn-метокси-иминоуксусная кислота как 2-/2 - аминотиазол-4-ил/-2-syn-метокси-иминоуксусная кислота-2- бензотиазолил-тиоэфир в подходящем инертном органическом растворителе таком как ацетон, при температуре между 0 и 40oC, преимущественно при температуре, близкой к комнатной, и соединение, стоящее в названии заявки (гемигептагидрат динатриевой соли цефтриаксона), выделяется затем в очень чистой форме и с высоким общим выходом.
Растворимость исходного соединения 7-амино-3-{//2,5-дигидро-6- гидрокси-2-метил-5-оксо-as-триазин-3-ил/тио/метил} -3- цефем-4-карбоновой кислоты достигается простым способом при помощи количественной нейтрализации с помощью гидрокарбоната натрия в водном растворе, вследствие чего удается избежать как получения динатриевой соли цефтриаксона на последней стадии при больших затратах времени, так и использования более дорого натрий-2-этилгексаноата.
Кроме того, отпадает функция защиты карбоксигруппы в исходном соединении, как она описывается в приведенной выше патентной литературе, например, в EP-A-0037380.
В качестве ацилирующего средства может быть использовано известное из литературы и описанное там реакционноспособное производное 2-/2-аминотиазол -4-ил/-2-syn-метоксиуксусной кислоты, преимущественно в виде его 2 - бензотиазолил-тиоэфира, так как этим обеспечивается полное регулирование геометрии -C= N-syn конфигурации и тем самым высокий выход syn-изомеров требуемого соединения. Протекание реакции, идентификация, содержание требуемого соединения были определены путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) на слабоосновном ионообменном веществе (Lichosorb - NH2) со смесью ацентонитрил/фосфатный буфер в качестве подвижной фазы и ультрафиолетовом определении при 270 нм. Чистота требуемого соединения была высокой и была сопоставима с аутентичной пробой.
Изобретение подробно поясняется в следующем примере, которым оно ни в коей мере не ограничивается.
Пример 1. 200 мг (0,539 ммоля) 7-амино-3-{//2,5- дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-as-триазил-3-ил/тио/метил} -3- цефем-4-карбоновой кислоты были суспендированы в 4,5 мл воды, смешивают с 92 мг гидрокарбоната натрия (NaHCO3), и суспензию перемешивают до осветления. С помощью полученного раствора смешивают затем при перемешивании отдельно приготовленный раствор 230 мг (0,656 ммоля 2-бензотиазолил-тиоэфир 2-/2-аминотиазол- 4-ил/-2-syn-метокси-иминоуксусной кислоты в 9 мл ацетона. После четырехчасового перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь отфильтровывают. Фильтрат был смешан с ацетоном (7 мл) до образования мутного раствора, поставлен на один час в холодный шкаф (при этом образовался осадок), затем он был вновь смешан с 10 мл ацетона, и полученную реакционную смесь на ночь оставили в холодильном шкафу. Затем все это смешивают с еще 25 мл ацетона, вновь охлаждают в холодильном шкафу, продукт, выпавший в осадок, отфильтровывают и высушивают при комнатной температуре в условиях вакуума. Получают 325 мг (91% ) 7-{//2 -/2-аминотиазол-4-ил/-2-syn-метокис-имино/ацетамидо}-3-//2,5-дигидро/6-гидрокси-2-метил-5-оксо- -триазин-3- ил/-тио/метил}-3-цефем-4-карбоновая кислота-динатриевая соль-гемигептагидрата) гемигептагидрат динатриевой соли цефтриаксона) высокой чистоты. Аналитические параметры были идентичны параметрами аутентичной пробы.
1HN MR спектр (DMSO) (b, ppm)
6,76 5 тиазолил (1H, S)
3,83 OCH3 (3H, S)
3,42 NCH3 (3H, S)
Пример 2. Выделение промежуточной динатриевой соли 7-амино-3-[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-as-триазин-3- ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты.
500 мг (13,5 ммоля) 7-амино-3-{//2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил -5-оксо-as-триазин-3-ил/тио/метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты суспендируют в 10 мл воды, смешивают с 230 мг (2,738 ммоль) гидрокарбоната натрия, затем осаждают со 100 мл ацетона, и полученный смолообразный продукт ставят на ночь в холодильный шкаф, затем отфильтровывают и суспендируют в 30 мл ацетона. После перемешивания в течение часа продукт отфильтровывают и высушивают в условиях вакуума при 40oC. Получают 7-амино-3-{//2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-as-триазин-3-ил/тио/метил}-3-цефем-4-динатриевую соль карбоновой кислоты в форме порошкообразного, светложелтого продукта, который имеет температуру плавления свыше 200oC.
Температура плавления 200 230oC /Общее разложение/
Атомно-абсорбционный анализ:
содержание натрия: 11,6% /найдено/
содержание натрия: 11,07% /рассчитано/ф
Сущность изобретения: Гемигептагидрат динатриевой соли цефтриаксона-7-{ [2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино] ацетамидо} -3-{/2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-as-триазин-3ил)тио/метил} -3-цефем-4-карбоновой кислоты получают путем обработки водной суспензии 7-амино-3- {/2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-as-триазин-3-ил)-тио] метил} -3-цефем-4-карбоновой кислоты гидрокарбонатом натрия в мольном соотношении 1 : 2 соответственно с последующей реакцией обмена 7-амино-3- {[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-окси-as-триазин-3-ил)тио] метил} /3-цефем-4-карбоновой кислоты-динатриевой соли с реакционноспособным производным 2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-syn-метокси-иминоуксусной кислоты такими как 2-бензотиазолил-тиоэфир в водном растворе и в присутствии подходящего инертного органического растворителя такого как ацетон, при температуре между 0 и 40oC и затем выделяют требуемое соединение в чистой форме. 2 с.п. ф-лы.
отличающийся тем, что 7-амино-3{[2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-as-триазин-3-ил)тио] метил} -3-цефем-4-карбоновую кислоту суспендируют в воде, в полученную суспензию вводят гидрокарбонат натрия в мольном соотношении 1 2 соответственно с последующим перемешиванием до получения прозрачного раствора динатриевой соли 7-амино-3-{2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-as-триазин-3-ил)тио] - метил} -3-цефем-4-карбоновой кислоты, обработкой полученного раствора 2-бензотиазолиловым тиоэфиром 2-(2-аминотиазол-4-ил) 2-метоксииминоуксусной кислоты в присутствии ацетона при 0 40oС и выделением целевого продукта.
