Способ получения 5-метилового-3 @ -(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3Ъ-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его солянокислой соли Советский патент 1989 года по МПК C07D211/90 A61K31/4418 A61K31/4422 A61P9/08 

Изобретение относится к области получения гетероциклических соединений, в частности к усовершенствован,снз

снзоос сооснг с%- х.

н,.

ному способу получения производного 1,4-дигидропиридина формулы

,снз

.

ом

или его cojiHHiiKucjini i соли, яр ляющс- гося церебральным и коронарным ваэодилятором,

Цель изобретения - П(вьгшение вы- хода целевого продукта, а также упрощение процесса за счет исключения стадий допсииштельноГ) очистки.

Пример 1. Получение 3-мети- лового эфира 2 ,6-диметил-4-(3-нитро- фенил)-1,4-дигидропиридинкарбоновой- 3,5 кислоты.

17,3 г (0,05 моль) диметилового эфира 2,6-диметил-4-(3 -нитрофенил)- 1,4 дигидропиридинди1 арбоновой-3,5 кислоты сусп(.1дируют в 280 мл метилового спирта, после чего приготовленную суспензию при перемешивании и комнатно температуре смешивают с раствором 15,9 г (0,4 моль) гидро- окиси натрия в 52 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при температуре ее кипения с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждают, при пеоемр- шивании смешивают с 1050 л воды и фильтруют. Осадок представляет собой исходное соединение, которое не встугшло во взаимодействие, а именно димети. ювый эфир 2 , 6-димeтил-4- (3 -нитр(.)фенил) - 1 ,4-дигидропиридин- дикарбоновой-3,5 кислоты. Прозрачный фильтрат смешивают с 1 г активиро- ва}1ного угля и перемешивают в течение 30 мин при 50-60°С. Затем смесь охлаждают, активированный уголь отфильтровывают прибавлением 1 и. соляной кислоты, фильтрат подкисляют до рН 2,5, после чего образовавшийся осадок отделяют фильтрованием. Осадок доподнитсшьно дважды промыва- ют водой, применяя каждый раз по 15 мл последней. В результате получают 11 г (66%) чистого соединения. Температура плавления продукта составляла 202-206 0. Брутто-формула C,,H,,N,0,

Молекулярный вес: 332.

ЯМР (ДМСО-dg) (f : 2,4 (6Н, S, C j-CHj), 3,b (ЗН, S, -COOCH), 5,1 (1Н, S, С4-Н), 9 (1Н, S, -N-H).

Получение гидрохлорида 5-метило- вого 3 /J (Н-Ьензил-М-метиламино)-этилового диэфира 2,6-диметил-4-(3- нитрофенил)-1,4-дигидропиридиндикар- бо 1овой-3,5 кислоты (гидрохлорид ни- кардипина).

Смесь 3,32 г (0,01 моль) 3-мети- лового эфира 2,6-диметил-4(3 -нитрофенил)- ,4-дигидропиридиндикарбоновой-3,5 кислоты, А,98 г Н-(2-окси- этил)-М-бенз1и1метиламина и 2,05 г Н,К -дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) ртеремешивают в течение 1 ч при температуре, лежаш,ей в интервале между 60 и 80 С. Затем реакционн то смесь смешивают с 16 мл хлороформа и три раза промывают водой, применяя каждый раз по 50 мл последней. Затем органический слой промывают еще 16 мл 10%-ного водного раствора соляной кислоты и три раза водой, применяя каждый раз по 10 мл последней. Органический слой сушат над безводным сернокислым натрием, после чего растворитель упаривают в вакууме. Образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат в вакууме и перекристаллизовы- вают из ацетона. В результате получают 4,4 г (85,4%) указанного соединения (гидрохлорида никардипина), Т.пл, 129-132 С - разложение.

I

Для вьщеления основания густую

маслянистую массу, получающуюся при преобразовании реакционных компонентов, дополняют 16 мл хтороформа и желаемый продукт ИЗОЛИРУЮТ в силика-, гельнохроматографической колонне (элю - ент:хлороформ-ацетон 20:1). Получается чистый для анализа никардипин (основание) .

N и R (основание (DMSO-d)

СН

сГ: 2,21 (ЗН, S- ) СНз

2,36 (6Н, S, Сг,1 -СНз), 2,7 (2Н, t, ) N-CHj-), .3-, 5 (2Н, S, -СНа-С Ну), 3,7 (ЗН, S, -СОО-СНз) 4,2 (2Н, t, -СООСН -) 5,15 (1Н, S, С4-Н), 9,13 (1Н, S, : N-H).

Тонкослойная хроматография по Мерку Силикагель пластины: R 0,85 (элюент этилацетат: метанол-аммиак 80:30:3).

Формула изобретения

Способ получения 5-метилового 3/5-(N-бeнзил-N-мeтилaминo)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3 -нитрофенил)- 1,4-дигидропирвдин-З,5-дикарбоновой кислоты формулы

или его солянокислой соли на основе

1,А-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса, в качестве производного диэфира 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты используют диметиловый эфир

2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, который частично гидролизуют водным раствором гидроокиси щелочного металла, такой как гидроокись натрия, в присутствии инертного растворителя, такого как метанол, при температуре кипения реакционной смеси и полученный 3-метиловый эфир 2,6-диметил-А- (3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин- 3,5-дикйрбоновой кислоты формулы

CHqOOC

11 1

н

подвергают взаимодействию с N-(2- гидроксиэтил)-Ы-бензилметиламином форТ1улы

СНз ОН-СНтгСНг С „

в присутствии органического растворителя, в качестве которого используют . избыток указанного выше Ы-(2-гидрок-. сиэтил)-Н-метилбензиламина и N,N - дициклогексилкарбо/щимида при 60-80 С и вьщелякгг целевой продукт в виде основания или его солянокислой соли.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению 5-метилового-3β-(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3¹-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его солянокислой соли, являющегося цереьальным и коронарным вазодилятором. Цель - увеличение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Получение целевого продукта ведут частичным гидролизом диметилового эфира 2,6-диметил-4-(3¹-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты водным раствором гидроокиси щелочного металла, такой как гидроокись NA, в присутствии инертного органического растворителя, такого как метанол, при температуре кипения реакционной смеси. Полученный эфир подвергают взаимодействию с N-(2-гидроксиэтил)-N-бензилметиламином в присутствии избытка N-(2-гидроксиэтил)-N-бензилметиламина и N, N¹-дициклогексилкарбодиимида при 60-80°С. Целевой продукт выделяют в виде основания или его солянокислой соли.