БИС(АМИДЫ) АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2002 года по МПК C07D219/04 C07D241/46 A61K31/435 A61K31/495 A61P35/00 

Изобретение относится к соединениям, полезным в качестве противоопухолевых агентов, к их получению и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Известно, что многие соединения, которые обратимо связываются с ДНК посредством интеркаляции, обладают клеточными антипролиферативными свойствами и in vivo противоопухолевым действием, медиированным, главным образом, посредством ингибирования ими ферментов топоизомераз. Например, производные акридина амсакрин [Issel, Cancer Treat. Rev. 1980, 7, 73], азулакрин [Harvey et al., Eur. J. Cancer, 1991, 27, 1617] и акридинкарбоксамид [Finlay et al, Eur. J. Cancer 1996, 32A, 708] являются клиническими противораковыми лекарственными средствами или проявляют такие свойства в клиническом испытании, и было описано, что родственные им 9-азаакридины (феназины) обладают in vivo противоопухолевыми свойствами на моделях животных [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843].

В настоящее время обнаружено, что ряд производных бис(акридинкарбоксамида) и бис(9-феназинкарбоксамида) обладают противоопухолевыми свойствами. Данное изобретение, следовательно, относится к соединению, которое представляет собой производное бис(акридинкарбоксамида) и бис(феназинкарбоксамида) формулы (I):

где каждый X, которые могут быть одинаковыми или различными в данной молекуле, представляет -СН= или -N=; каждый из от R₁ до R₄, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет Н, С₁-С₄-алкил, ОН, SH, NH₂, С₁-С₄-алкокси, арил, арилокси, NHR, N(R)₂, SR или SO₂R, где R представляет С₁-С₄-алкил, СF₃, NO₂ или галоген, или R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют метилендиоксигруппу; каждый из R₅ и R₆, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет Н или С₁-С₄-алкил; Z представляет (СН₂)_n, (СН₂)_nO(СН₂)_n, (CH₂)_nN(R₇)(СН₂)_n,
(СН₂)_nN(R₇)(СН₂)_mN(R₇)(СН₂)_n или (CH₂)_nN(CH₂CH₂)₂N(CH₂)_n, (CH₂)_nCONH(CH₂)_m или (СН₂)_nCONH(CH₂)_mNHCO(CH₂)n, где R₇ представляет Н или С₁-С₄-алкил и n и m, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый равен целому числу от 1 до 4; или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или N-оксиду, за исключением соединений, где каждый Х представляет N, каждый из от R₁ до R₆ представляет Н, карбоксамидная часть присоединяется в положении 1 каждого кольца феназина и Z представляет
(СН₂)₂NН(СН₂)₂, (СН₂)₃NН(СН₂)₃,
(СН₂)₃N(СН₂СН₂)₂N(CH₂)₃, (СН₂)₂NН(СН₂)₂NH(CH₂)₂ или (СН₂)₃NН(СН₂)₂NH(CH₂)₃.

В формуле (I) нумерация в кольцевых атомах в каждом трициклическом хромофоре различается в зависимости от того, представляет ли Х -СН= (производные акридина) или -N= (производные феназина). Нумерация, используемая в каждом случае со ссылкой на одну трициклическую часть, является следующей:

(Х представляет -СН=)

(X представляем -N=)
В формуле (I) заместители R₁ и R₂ и R₃ и R₄ могут занимать любое одно из доступных положений кольца в их соответствующих трициклических хромофорах. Таким образом, когда Х в трициклической части представляет -СН=, то R₁ и R₂ или R₃ и R₄, если возможно, каждый может быть связан с любым одним из доступных положений кольца от 1 до 8, незанятым карбоксамидной частью -С(О)-N(R₅)-. Карбоксамидная часть, в свою очередь, может быть связана с любым одним из положений кольца 1, 2, 3 и 4, предпочтительно 1 или 4. Типично, когда Х в данном трициклическом хромофоре представляет собой -СН=, один из R₁ и R₂ или R₃ и R₄, если возможно, представляет водород, и другой представляет водород или представляет заместитель, определенный выше для формулы (I), связанный любым одним из положений кольца от 1 до 8, и карбоксамидная часть присоединена в положении 1 или 4.

Когда Х в трициклической части представляет -N=, то R₁ и R₂ или R₃ и R₄, если возможно, каждый, может быть связан с любым одним из доступных положений кольца от 1 до 4 и от 6 до 9, которые не заняты карбоксамидной частью, особенно одним из положений от 6 до 9. Карбоксамидная часть, в свою очередь, может быть связана с любым из положений кольца 1 и 2, предпочтительно 1. Типично, когда Х в данном трициклическом хромофоре представляет -N=, один из R₁ и R₂ или R₃ и R₄, если возможно, представляет водород и другой представляет водород или представляет заместитель, определенный выше для формулы (I) в любом одном из положений кольца от 1 до 4 или от 6 до 9, особенно 6, 7, 8 или 9, и карбоксамидная часть присоединена в положении 1 или 4.

Когда в трициклических хромофорах левая и правая стороны в формуле (I) идентичны, соединения являются структурно симметричными. Когда два хромофора различаются в определении одного или нескольких заместителей, соединения структурно асимметричны. В предпочтительном варианте изобретения соединения являются структурно симметричными.

С₁-С₄-Алкильная группа может быть линейной или разветвленной группой, например метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом или трет-бутилом. С₁-С₄-Алкоксигруппа аналогично может быть линейной или разветвленной группой, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси или трет-бутокси. Галоген представляет, например, фтор, хлор, бром или иод.

В одном варианте изобретения соединение представляет собой производное бис(акридинкарбоксамида) формулы (1а):

где каждый из R₁ и R₃, которые одинаковы или различны, представляет С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкил или галоген, каждый из R₂ и R₄, которые одинаковы или различны, представляет водород, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкил или галоген и каждый из R₅ и R₆ представляет Н, или его фармацевтически приемлемую соль или N-оксид.

В другом варианте изобретения соединение представляет собой производное бис(феназинкарбоксамида) формулы (Ib):

где каждый из R₁ и R₂, которые одинаковы или различны, представляет С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкил или галоген, каждый из R₂ и R₄, которые одинаковы или различны, представляет водород, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкил или галоген и каждый из R₅ и R₆ представляет Н или его фармацевтически приемлемую соль или N-оксид.

Примеры конкретных соединений изобретения приведены в следующей таблице 1 при помощи указания их заместителей. Все соединения симметричны, другими словами, левая сторона трициклического хромофора идентична его правой стороне. Таким образом, в формуле (I) R₁=R₃ и R₂=R₄.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и N-оксиды получают способом, который включает реакцию двух молей производного акридинкарбоновой кислоты или 9-азаакридинкарбоновой кислоты (феназинкарбоновой кислоты) формулы (II):

где R₁, R₂ и Х такие, как определено выше, и А представляет ОН, Сl или N-имидазолил, с одним молем бис(амина) формулы (III):
NHR₅-Z-NHR₆ (III),
где R₅, R₆ и Z такие, как определено выше, и, если необходимо, превращение полученного соединения в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или N-оксид. Эту реакцию присоединения обычно проводят в негидроксильном растворителе, предпочтительно, ТГФ. Реакцию удобно проводить при температурах от -10^oС до 50^oС.

Производные формулы (I) можно превратить в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и соли можно превратить в свободное соединение общепринятыми способами. Например, кислотно-аддитивные соли можно получить контактированием свободного основания с подходящим количеством желаемой кислоты общепринятым способом. Подходящие соли включают соли как с органическими, так и с неорганическими кислотами. Примерами подходящих кислот являются хлористоводородная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, щавелевая, малоновая, салициловая, яблочная, фумаровая, янтарная, аскорбиновая, метансульфоновая и подобные. В зависимости от структуры и от условий соединения могут образовать поликатионные формы.

Необязательное превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) можно проводить общепринятыми способами. Например, фторгруппу в соединении формулы можно заменить на амино или тиольную группу, с получением амина или простого тиоэфира, соответственно; фенольную или тиольную группу в соединении формулы (I) можно алкилировать с получением простого эфира или тиоэфира, соответственно; аминогруппу можно ацилировать с получением N-ацетата; и нитрогруппу можно восстановить с получением амина. Все эти превращения являются обычными в органической химии.

Соединения формулы (I) можно превратить в соответствующий N-оксид общепринятыми методиками, например, растворением их в СН_гСl₂ и обработкой 2-(фенилсульфонил)-3-фенилоксаридином в течение от 15 мин до 24 ч, предпочтительно в течение 1 ч, при 0 - 60^oС, предпочтительно 20^oС.

Формы свободных оснований можно регенерировать обработкой формы соли основанием. Формы свободных оснований отличаются от их соответствующих форм солей по некоторым физическим свойствам, но в остальном эквивалентны соответствующим солевым формам для целей данного изобретения.

Бис(амины) общей формулы (III) являются известными соединениями, которые коммерчески доступны или которые можно получить способами, описанными в литературе. Конкретные примеры таких соединений включают NH₂(CH₂)₆NH₂, NH₂(СН₂)₃О(СН₂)₃NH₂, NH₂(CH₂)₃NH(СН₂)₃NH₂, NH₂(СН₂)₃NMe(CH₂)₃NH₂,
NH₂(CH₂)₂NH(CH₂)₂NH(CH₂)₂NH₂ и NH₂(СН₂)₃N(СН₂СН₂)₂N(СН₂)₃NH₂. Замещенные акридинкислоты формулы II, где Х представляет СН и А представляет ОН, можно получить способом, описанным в Atwell et al., J. Med. Chem., 1984, 27, 1481. Он включает восстановление при помощи Аl/Нg соответствующих акридон-4-карбоновых кислот формулы IV с последующим повторным окислением FеСl₃ или другим подходящим мягким окислителем, как указано на приведенной ниже схеме 1 (см. в конце описания).

Акридон-4-карбоновые кислоты формулы V можно, в свою очередь, получить различными известными способами, включая сочетание пo Jourdan-Ullman замещенных антраниловых кислот и галогенкислот, как описано в Denny et al., J. Med. Chem. , 1987, 30, 658, сочетание по Jourdan-Ullman иодизофталевой кислоты с замещенными анилинами, как описано в Rewcastle and Denny, Synthesis, 1985, 217, или реакцию замещенных карбоксилатов дифенилиодония с замещенными анилинами, как описано в Rewcastle and Denny, Synthesis, 1985, 220, с последующей циклизацией образованных таким образом дифениламиндикислот и сложных дифениламинмоноэфиров при помощи РРА или РРЕ с получением акридонов. Реакция акридин-4-карбоновых кислот формулы II, где А представляет ОН, с 1,1 эквивалентом 1,1'-карбонилдиимидазола в ДМФ при 10-40^oС в течение от 10 мин до 24 ч дает соответствующие производные имидазолида соединений формулы II. Их можно выделить фильтрованием и подвергнуть реакции с 0,5 эквивалентом бисамина формулы III с получением целевых соединений формулы I.

Некоторые из замещенных акридин-4-карбоновых кислот формулы (II) и их производные, которые можно использовать в качестве промежуточных продуктов для получения соединений общей формулы (I), являются новыми соединениями. В соответствии с этим, изобретение далее относится к соединению формулы (IIа):

где X, R₁ и R₂ такие, как определено для формулы (I), и А представляет ОН, Сl, N-имидазолил или OR, где R представляет разветвленный или неразветвленный, насыщенный или ненасыщенный C₁-C₆-алкил или арил, за исключением соединений, где:
(i) Х представляет СН, А представляет ОН, один из R₁ и R₂ представляет Н и другой представляет Н, Сl, ОМе или Me и часть -СОА находится в 4-положении трициклического хромофора, и
(ii) X представляет N, А представляет ОН, один из R₁ и R₂ представляет Н и другой представляет Н, Сl, ОМе или Me и часть -СОА находится в 1-положении трициклического хромофора.

Эти новые соединения формулы (IIа) можно получить способом, который описан полностью в приведенной ниже схеме 2. В соответствии с этим, изобретение далее относится к способу получения соединения формулы (IIа), который включает циклизацию соединения формулы (X):

где R₁ и R₂ такие, как определено выше. Циклизацию обычно проводят в кислотных условиях, например, с использованием неразбавленной трифторуксусной кислоты в течение периода 12 час при температуре от 20 до 60^oС.

Соединения формулы (X) получают, как указано в приведенной ниже схеме 2 (см. в конце описания).

В схеме 2 R₁ и R₂ такие, как определено выше для общей формулы (I). Замещенные дифениламинокислоты (VII) получают сочетанием замещенных антраниловых кислот (V) с метил-2-галогенбензоатами (VI), обычно иодбензоатом, медным катализатором в полярном растворителе, обычно бутан-2,3-диоле. Этот способ описан в Rewcastle and Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 309. Реакция замещенных дифениламинокислот с 1,1'-карбонилдиимидазолом (CDI) в полярном растворителе, обычно ТГФ, дает имидазолиды формулы (VIII), которые восстанавливают in situ избытком восстанавливающего агента на основе металла, приемлемо, борогидридом натрия, в спирты формулы (IX).

Окисление спиртов твердым МnO₂ в полярном растворителе, обычно этилацетате или ацетоне, дает соответствующие альдегиды формулы (X), которые циклизуют, как указано выше, с образованием сложных замещенных акридинэфиров, которые представляют собой соединения формулы (II), где А представляет собой ОМе. Эти эфиры можно гидролизовать в кислотных или основных условиях в соответствующие кислоты, которые представляют собой соединения формулы (II), где А представляет собой ОН. Их можно, в свою очередь, активировать реакцией с 1,1'-карбонилдиимидазолом в полярном растворителе (предпочтительно, сухом ДМФ) с получением соответствующих производных имидазолида, которые представляют собой соединения формулы (IIа), где А представляет N-имидазолил, или обработкой тионилхлоридом в инертном растворителе, обычно дихлорэтане, с получением соответствующих хлорангидридов, которые представляют собой соединения формулы (II), где А представляет собой Сl.

Эти последние промежуточные продукты можно сочетать с бис(аминами) формулы (III), как описано выше, с получением целевых соединений общей формулы (I). Альтернативно, сложные замещенные акридинэфиры формулы (II), где А=ОМе, можно подвергнуть реакции непосредственно с бис(аминами) общей формулы III в полярном растворителе, предпочтительно, этаноле или изопропаноле, чтобы получить соединения общей формулы (I).

Феназинкислоты, а именно, соединения формулы II, где Х представляет собой N и А представляет собой ОН, можно получить способами, списанными в литературе. Примеры включают J. Med. Chem. 1987, 30, 843; Synth. Comm. 1987, 17, 1171; Европейский патент ЕР-А-172744 and Chem. Abstr. 1986, 105, 97496р. Их можно затем превратить в соединения общей формулы I способами, указанными выше.

Другие соединения общей формулы (I) можно также получить общим способом, указанным на схеме 3, которая приведена в конце описания. В этом способе реакция соединений формулы (II) (где А=имидазолид) с монозащищенным амином формулы (XI) дает промежуточный продукт формулы (XII). Удаление защитной группы R₉ дает амины формулы (XIII), которые можно сочетать с дополнительным эквивалентом соединения формулы (II) (где А=имидазолид), с получением соединения формулы (I). На схеме 3 R₁-R₅, Z и R₆ такие, как определено для формулы (I), за исключением того, что R₇ может также быть БОК, тритилом, СО₂СF₃ или другой подходящей аминозащитной группой и R₈ определяют как БОК, тритил, СО₂СF₃ или другая подходящая аминозащитная группа.

В биологических испытаниях было обнаружено, что соединения формулы (I) и их соли и N-оксиды обладают противоопухолевой активностью. Результаты показаны в примере 78, который приведен ниже. Соединения обладают незначительной токсичностью, и их можно, следовательно, использовать в качестве противоопухолевых средств. Пациента-человека или животного, имеющего опухоль, можно, таким образом, лечить способом, который включает введение ему соединения формулы (I) или его соли или N-оксида. Состояние пациента, страдающего раком, можно тем самым улучшить. Примеры опухолей, для лечения которых можно использовать соединения формулы (I), включают опухоли легких и ободочной кишки, меланому и опухоли центральной нервной системы (ЦНС).

Данные соединения можно вводить в различных дозированных формах, например, для перорального введения, таких как формы в виде таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий, или парентерального введения, например, внутримышечно, внутривенно или подкожно. Данные соединения можно, следовательно, вводить инъекцией или инфузией.

Доза зависит от различных факторов, включая возраст, массу и состояние пациента и пути введения. Обычно, однако, доза, выбранная для каждого пути введения, когда соединение изобретения вводят как таковое взрослым людям, составляет от 50 мг/м² до 5 г/м². Такую дозу можно давать, например, от 1 до 5 раз в день, инфузией болюса, например 3 раза в день, инфузией на протяжении нескольких часов, например 3 ч, и/или многократным введением.

Данные соединения формулы (I) и их соли и N-оксиды изготовляют для использования в виде фармацевтической или ветеринарной композиции. Данное изобретение, следовательно, далее предлагает фармацевтическую или ветеринарную композицию, которая включает фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель или разбавитель и в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) или его соль или N-оксид. Композиции обычно готовят следующими общепринятыми способами и вводят в фармацевтически или ветеринарно пригодной форме.

Например, твердые пероральные формы могут содержать вместе с активным соединением разбавители, такие как лактоза, декстроза, сахароза, целлюлоза, кукурузный крахмал или картофельной крахмал; смазывающие вещества, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связывающие агенты, такие как крахмалы, аравийские камеди, желатин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или поливинилпирролидон, разрыхляющие агенты, такие как крахмал, альгиновая кислота, альгинаты или натриевая соль гликолята крахмала; смеси, вызывающие вскипание, красители; подслащивающие средства, смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты. Такие препараты можно изготовить известным способом, например при помощи смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или покрытия пленкой.

Жидкими дисперсиями для перорального введения могут быть сиропы, эмульсии и суспензии. Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом, и/или сорбитом. В частности, сироп может содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом, и/или сорбитом. В частности, сироп для диабетических пациентов может содержать в качестве носителей только продукты, например сорбит, которые не метаболизируют в глюкозу или которые метаболизируют только в небольшом количестве в глюкозу. Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.

Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, такой как стерильная вода, оливковое масло, этилолеат, гликоли, такие как пропиленгликоль, и, если необходимо, подходящее количество гидрохлорида лидокаина. Обычно соединения формулы (I) изготовляют в виде водных растворов гидрохлоридных или других фармацевтически приемлемых солей. Растворы для внутривенной инъекции или инфузии могут содержать носитель, например, стерильную воду, которая обычно представляет собой воду для инъекций.

Изобретение далее описано в следующих примерах со ссылкой на сопровождающий чертеж, на котором представлен график зависимости объема опухоли в мм³ (ось y) от времени в днях (ось х) для демонстрации замедления роста клеток опухоли 38 ободочной кишки у мышей в испытании in vivo, как описано в примере 80, который представлен ниже.

Пример 1: Получение соединения 22 таблицы 1 способом по схеме 1
Смесь 2-иодизофталевой кислоты (2,92 г, 10 ммоль), 4-этиланилина (1,82 г, 15 ммоль), CuCl (1 г), 2,3-бутандиола (12 мл) и бензола (10 мл) нагревали и перемешивали, давая бензолу отгоняться. Когда внутренняя температура реакционной смеси достигала 100^oС, добавляли N-этилморфолин (6 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 4 ч при 120^oС. Реакционную смесь затем разбавляли 0,5 М NH₄OН (50 мл), обрабатывали древесным углем и фильтровали через целит. Подкисление 2 М НСl вызывало образование осадка, который экстрагировали в EtOAc (2•100 мл), фильтровали через целит и далее экстрагировали 0,5 М NH₃ (100 мл). Подкисление концентрированной НСl и перекристаллизация выделенного продукта давали 2-[(4-этил) фениламино]изофталевую кислоту (2,36 г, 83%), т. пл. (EtOAc/петролейный эфир) 194-195,4^oС. ¹Н ЯМР [(CD₃)₂SO] δ 1,15 (т, J=7,6, 3 Н, СН₃), 2,51 (к, J=7,6 Гц, 2 Н, СН₂), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 2 Н, Н-2' и Н-6' или Н-3' и Н-5'), 6,97 (т, J=7,7 Гц, 1 Н, Н-5), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 2 Н, Н-3' и Н-5' или Н-2' и Н-6'), 7,92 (д, J= 7,6 Гц, 2 Н, Н-4 и Н-6), 9,65 (шир. с, 1 Н, NH) и 12,90 (шир. с, 2 Н, 2•СООН). Элементный анализ (C₁₆H₁₄NO₄) С, Н, N.

Реакцию вышеуказанной дикислоты (1,43 г, 5 ммоль) с полифосфорной кислотой (38 г) проводили нагреванием смеси при 120^oС в течение 2 час. Охлажденную смесь выливали в кипящую воду (250 мл), что приводило к образованию суспензии желтого осадка. Осадок удаляли фильтрованием и растворяли в смеси МеОН (100 мл) и 1 М NaOH (100 мл), которую нагревали и затем фильтровали горячей. Подкисление этой смеси с использованием ледяной уксусной кислоты давало желтый твердый продукт, который перекристаллизовывали, получая 7-этил-9-оксоакридан-4-карбоновую кислоту (1,14 г, 89%), т. пл. (Н₂О) 301^oС (разложение). ¹Н ЯМР [(СD₃)₂SO] δ 1,26 (т, J=7,6 Гц, 3 Н, СН₃), 2,74 (к, J= 7,6 Гц, 2 Н, СН₂), 7,33 (т, J=7,7 Гц, 1 Н, Н-2), 7,64 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1 Н, Н-6), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1 Н, Н-5), 8,04 (шир. с, 1 Н, Н-8), 8,42 (дд, J= 7,5, 1,7 Гц, 1Н, Н-3), 8,52 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1 Н, Н-1), 11,98 (с, 1 Н, NH) и 13,85 (шир. с, 1 Н, СООН). Элементный анализ (С₁₆Н₁₃NО₃) С, Н, N.

Суспензию вышеуказанной акридонкислоты (1,00 г, 3,75 ммоль) в 50% водном EtOH перемешивали и нагревали, затем добавляли достаточное количество триэтиламина с получением прозрачного желтого раствора. Порции алюминиевой фольги (0,83 г) амальгамировали в растворе HgCl₂ (3 г) в EtOH, затем добавляли к вышеуказанному энергично кипящему раствору в течение 30 мин. После того, как ТСХ показала, что реакция завершалась, реакционную смесь фильтровали, и собранное твердое вещество промывали раствором КОН в водном EtOH. Фильтрат затем сильно подкислили концентрированной НСl и обрабатывали FeCl₃ при кипячении с обратным холодильником в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли достаточное количество ацетата калия до тех пор, пока значение рН не было нейтральным. Кристаллизация продукта, происходящая при охлаждении, и фильтрование и перекристаллизация получаемого коричневого твердого продукта давали 7-этилакридин-4-карбоновую кислоту (0,77 г, 82%), т. пл. (ацетон) 210-211,5^oС. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO] δ 1,35 (т, J=7,5 Гц, 3 Н, СН₃), 2,91 (к, J=7,5 Гц, 2 Н, СН₂), 7,83 (дд, J=8,3, 7,2 Гц, 1 Н, Н-2), 7,97 (дд, J=9,0, 1,9 Гц, 1 Н, Н-6), 8,09 (шир. с, 1 Н, Н-8), 8,26 (д, J=9,0 Гц, 1 Н, Н-5), 8,54 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1 Н, Н-1), 8,71 (шир. д, J= 7,0 Гц, 1 Н, Н-3), 9,43 (с, 1 Н, Н-9), 17,09 (шир. с, 1 Н, СООН). Элементный анализ (C₁₆H₁₃NO₂) С, Н, N.

Вышеуказанной акридинкислоте (0,30 г, 1,2 ммоль) давали реагировать с CDI (карбонилдиимидазол) (0,38 г, 2,39 ммоль) в сухом ДМФ (50 мл) в течение 4 ч при 50^oС. ДМФ удаляли при пониженном давлении, и полученное масло растворяли в смеси петролейного эфира и СН₂Сl₂ (20 мл, 3:1). При охлаждении имидазолид кристаллизовался, и этот сырой материал использовали в следующей реакции сочетания. Сочетание проводили растворением 3,3'-диамино-N-метилдипропиламина (0,09 г) в ТГФ (50 мл), охлаждением до 0^oС (лед/вода) и добавлением по частям сырого имидазолида. Реакционную смесь оставляли при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре, ТГФ удаляли, и остаток разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл), который затем промывали 1 М Na₂СО₃ (50 мл). Слой СН₂Сl₂ сушили Na₂SO₄, растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученное коричневое масло очищали хроматографией на оксиде алюминия (0,5% МеОН в СН₂Сl₂ в качестве элюента), получая бис[(7-этилакридин-4-карбоксамидо)пропил] метиламин (22) (0,17 г, 47%) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,28 (т, J=7,5, 6 Н, 2•СH₃), 2,03-2,11 (м, 4 Н, 2•CH₂CH₂CН₂), 2,40 (с, 3 Н, NCН₃), 2,70 (к, J= 7,6 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₃), 2,79 (т, J=7,4 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,74 (к, J=6,2 Гц, 4 Н, 2•CH₂NH), 7,46 (шир. с, 2 Н, Н-8), 7,48 (дд, J=8,9, 1,8 Гц, 2 Н, Н-6), 7,56 (дд, J=8,3, 7,2 Гц, 2 Н, Н-2), 7,89 (д, J=8,8 Гц, 2 Н, Н-5), 7,98 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 2 Н, Н-1), 8,51 (с, 2 Н, Н-9), 8,86 (дд, J= 7,1, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3) и 11,80 (шир. т, J=5,0 Гц, 2 H, CONH). HRMS (масс-спектр высокого разрешения) (FAB⁺) (бомбардировка быстрыми атомами) m/z вычислено для С₃₉Н₄₂N₅O₂ 612,3339 (МН⁺), найдено 612,3333.

Пример 2: Получение соединения 1 таблицы 1 способом по схеме 1.

Активирование и сочетание известной [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 1-метилакридин-4-карбоновой кислоты давало бис[(1-метилакридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (1) в виде желтого масла (91%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,02-2,09 (м, 4 H, 2•CH₂CH₂CH₂), 2,38 (с, 3 H, NСН₃), 2,75 (т, J=7,5 Гц, 4 H, 2•СН₂NСН₃), 2,80 (д, J= 0,7 Гц, 6 H, 2СН₃), 3,73 (к, J=6,1 Гц, 4 H, 2•CH₂NH), 7,36 (ддд, J=8,2, 6,7, 0,9 Гц, 2 H, H-6 или Н-7), 7,43 (дд, J=7,6, 0,8 Гц, 2 H, H-2), 7,66 (ддд, J=8,7, 6,7, 1,4 Гц, 2 Н, Н-7 или H-6), 7,80 (д, J=8,0 Гц, 2 H, Н-5 или Н-8), 7,99 (дд, J=8,7, 0,8 Гц, 2 H, H-8 или Н-5), 8,78 (с, 2 H, H-9), 8,80 (д, J=7,3 Гц, 2 H, Н-3) и 11,77 (шир. т, J=5,1 Гц, 2 H, 2NH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для C₃₇H₃₈N₅O₂ 584,3026 (МН⁺), найдено 584,3041. Элементный анализ (С₃₇Н₃₇N₅О₂ 0,5 Н₂O) С, H, N.

Пример 3: Получение соединения 2 таблицы 1 способом по схеме 1
Активирование и сочетание известной [Atwell et al., J. Med. Chem, 1987, 30, 664] 1-хлоракридин-4-карбоновой кислоты давало бис[(1-хлоракридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (2), (83%), т. пл. (СН₂Сl_2,/н-гексан) 94-96^oС. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,02-2,09 (м, 4 H, 2•CH₂CH₂CH₂), 2,39 (с, 3 H, NСН₃), 2,79 (т, J=7,4 Гц, 4 Н, 2•СН₂NCН₃), 3,72 (к, J=6,1 Гц, 4 Н, 2•CH₂NH), 7,31 (ддд, J= 8,2, 6,7, 0,8 Гц, 2 Н, Н-6 или Н-7), 7,63 (ддд, J=8,7, 6,7, 1,3 Гц, 2 Н, Н-7 или Н-6), 7,67 (д, J=7,9 Гц, 2 Н, Н-2), 7,74 (шир. д, J=8,0 Гц, 2 Н, Н-5 или Н-8), 7,91 (шир. д, J=8,7 Гц, 2 Н, Н-8 или Н-5), 8,75 (д, J=8,0 Гц, 2 Н, Н-3), 8,98 (с, 2 Н, Н-9), 11,45 (шир. т, J=4,8 Гц, 2 Н, 2•CONH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для С₃₅Н₃₂³⁵Cl₂N₅O₂ 624,1933 (МН⁺), найдено 624,1935. Элементный анализ (С₃₅Н₃₁Сl₂N₅О₂) С, Н, N.

Пример 4: Получение соединения 3 таблицы 1 способом по схеме 1.

Активирование и сочетание известной [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 2-метилакридин-4-карбоновой кислоты давало бис[(2-метилакридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (3) в виде желтого масла (90%). ¹Н ЯМР (СDСl₃) δ 2,01-2,08 (м, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,38 (с, 3 Н, NСН₃), 2,60 (с, 3 Н, 2•СН₃), 2,73 (т, J= 7,4 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,70-3,77 (м, 4 Н, 2 CH₂NH), 7,38 (шир. т, J=7,8 Гц, 2 Н, Н-6 или Н-7), 7,64 (ддд, J=8,6, 6,9, 1,5 Гц, 2 Н, Н-7 или Н-6), 7,76 (шир, с, 2 Н, Н-1), 7,79 (д, J=8,3 Гц, 2Н, Н-5 или Н-8), 8,00 (д, J=8,2 Гц, 2 Н, Н-8 или Н-5), 8,55 (с, 2 Н, Н-9), 8,76 (д, J= 2,2 Гц, 2 Н, Н-3) и 11,79 (шир. т, J=5,0 Гц, 2 Н, 2•CONH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для C₃₇H₃₈N₅O₂ 584,3026 (МН⁺), найдено 584,3031. Элементный анализ (C₃₇H₃₇N₅O₂) С, Н, N.

Пример 5: Получение соединения 4 таблицы 1 способом по схеме 1.

Активирование и сочетание известной [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 2-хлоракридин-4-карбоновой кислоты давало бис[(2-хлоракридин-4-карбоксамидо) пропил] метиламин (4) в виде желтого твердого продукта (54%), т. пл, (СН₂Сl₂/н-гексан) 175,5-176,5^oС. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,00-2,07 (м, 4 Н, 2•CH₂CH₂CH₂), 2,38 (с, 3 Н, NСН₃), 2,75 (т, J=7,4 Гц, 4 Н, 2•CH₂NCH₃), 3,71 (к, J= 6,2 Гц, 4 Н, 2•CH₂NH), 7,42 (ддд, J=8,3, 6,6, 0,9 Гц, 2 Н, Н-6 или Н-7), 7,68 (ддд, J=8,7, 6,6, 1,3 Гц, 2 Н, Н-7 или Н-6), 7,74 (шир. д, J=7,9 Гц, 2 Н, Н-5 или Н-8), 7,93-7,96 (м, 4Н, Н-1 и Н-8 или Н-5), 8,49 (с, 2 Н, Н-9), 8,74 (д, J=2,5 Гц, 2 Н, Н-3) и 11,52 (шир. т, J=5,0 Гц, 2•NH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для С₃₅Н₃₂³⁵Cl₂N₅O₂ 624,1933 (МН⁺), найдено 624,1900. Элементный анализ С₃₅Н₃₁Сl₂N₅O₂) С, Н, N.

Пример 6: Получение соединения 5 таблицы 1 способом по схеме 1.

Активирование и сочетание известной [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 3-метилакридин-4-карбоновой кислоты с последующей очисткой на оксиде алюминия и затем хроматографией на силикагеле давали бис[(3-метилакридин-4-карбоксамидо) пропил]метиламин (5) в виде бледно-желтой смолы (15%). ¹Н ЯМР (СDСl₃) δ 1,78-1,84 (м, 4 Н, 2•CН₂CH₂CH₂), 2,18 (с, 3 Н, NСН₃), 2,48 (с, 6 Н, 2•СН₃), 2,67 (т, J=6,5 Гц, 4 Н, 2•CH₂NCH₃), 3,56 (к, J=6,1 Гц, 4 Н, 2•CH₂NH), 7,19 (д, J=8,6 Гц, 2 Н, Н-1 или Н-2), 7,33 (ддд, J=8,4, 6,6, 1,0 Гц, 2 Н, Н-6 или Н-7), 7,39 (шир. т, J=5,3 Гц, 2Н, 2•NH), 7,58 (ддд, J=8,8, 6,6, 1,4 Гц, 2 Н, Н-7 или Н-6), 7,66 (д, J=8,7 Гц, Н-2 или Н-1), 7,70 (шир. д, J=7,9 Гц, 2 Н, Н-5 или Н-8), 7,94 (д, J=8,6 Гц, 2 Н, Н-8 или Н-5) и 8,37 (с, 2 Н, Н-9). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для C₃₇H₃₈N₅O₂ 584,3026 (МН⁺), найдено 584,3016.

Пример 7: Получение соединения 6 таблицы 1 способом по схеме I.

Активирование и сочетание известной [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 5-метилакридин-4-карбоновой кислоты давало бис[(5-метилакридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (6) (53%) в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,61 (с, 6 Н, 2•СН₃), 1,97-2,00 (м, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,30 (с, 3 Н, NСН₃), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,70 (к, J=6,5 Гц, 4 Н, 2CH₂NH), 7,37 (дд, J=8,5, 6,8 Гц, 2 Н, Н-7), 7,57 (шир. д, J=6,7 Гц, 2 Н, Н-8), 7,61 (дд, J=8,3, 7,2 Гц, 2 Н, Н-2), 7,74 (шир. д, J=8,6 Гц, 2 Н, Н-6), 8,03 (дд, J= 8,4, 1,5 Гц, 2 Н, Н-1), 8,69 (с, 2 Н, Н-9), 8,94 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3), 11,79 (шир. т, J=5,1 Гц, 2 Н, 2•NH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для C₃₇H₃₈N₅O₂ 584,3026 (МН⁺), найдено 584,3044.

Пример 8: Получение соединения 7 таблицы 1 способом по схеме 1.

Аналогичное восстановление известной [Rewcastle and Denny, Synthesis, 1985, 217] 5-этил-9-оксоакридин-4-карбоновой кислоты, как указано выше, давало 5-этилакридин-4-карбоновую кислоту (79%), т. пл. (ацетон) 239-240,5^oС. ¹Н ЯМР [(СD₃)₂SO) δ 1,43 (т, J=7,5 Гц, 3 Н, СН₃), 3,27-3,38 (м, 2 Н, СН₂ - затемняется Н₂О), 7,73 (шир. т, J=7,2 Гц, 1 Н, Н-2), 7,87 (шир. т, J= 7,8 Гц, 1Н, Н-7), 7,93 (шир, д, J=6,6 Гц, 1 Н, Н-1), 8,19 (шир. д, J=8,4 Гц, 1 Н, Н-6), 8,57 (шир. д, J=8,2 Гц, 1 Н, Н-8), 8,76 (шир. д, J=6,9 Гц, 1 Н, Н-3), 9,54 (с, 1 Н, Н-9) и 17,44 (шир. с, 1, COOH) Элементный анализ (C₁₆H₁₃NO₂) С, Н, N.

Активирование и сочетание предыдущего соединения, как указано выше, давало бис[(5-этилакридин-4-карбоксамидо)пропил] метиламин (7) (57%) в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,42 (т, J=7,5 Гц, 6 Н, 2•СН₃), 1,97-2,04 (м, 4 Н, 2•CH₂CH₂CH₂), 2,32 (с, 3 Н, NСН₃), 2,61 (т, J=7,4 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,24 (к, J= 7,5 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₃), 3,69 (к, J=6,2 Гц, 4 Н, 2•CH₂NH), 7,40 (дд, J=8,4, 6,8 Гц, 2 Н, Н-7), 7,53 (дд, J=6,7 Гц, 1.0, 2 Н, Н-6), 7,60 (дд, J=8,3, 7,1 Гц, 2 Н, Н-2), 7,74 (дд, J=8,2, 1,0 Гц, 2 Н, Н-8), 8,02 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 2 Н, Н-1), 8,69 (с, 2 Н, Н-9), 8,93 (дд, J=7,1, 1,6 Гц, 2 Н, Н-3) и 11,77 (шир. т, J=5,5 Гц, 2•CONH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для C₃₉H₄₂N₅O₂ 612,3339 (МН⁺), найдено 612,3343.

Пример 9: Получение соединения 8 таблицы 1 способом по схеме 1.

Аналогичная реакция 2-иодизофталевой кислоты и 2-изопропиланилина давала 2-[(2-изопропил)фениламино]изофталевую кислоту (38%), т. пл. (EtOAc/петролейный эфир) 217-219^oС. ¹Н ЯМР [(СD₃)₂SO] δ 1,25 (д, J=6,8 Гц, 6 Н, 2•СН₃), 3,22-3,29 (м, 1 Н, СН), 6,81 (дд, J=7,4, 1,8 Гц, 1 Н, Н-3' или Н-6'), 6,93 (т, J=7,7 Гц, 1 Н, Н-2), 6,29-7,02 (м, 2 Н, Н-4' и Н-5'), 7,26 (дд, J=7,1, 2,2 Гц, 1 Н, Н-6' или Н-3'), 7,90 (д, J=7,7 Гц, 2 Н, Н-4 и Н-6), 9,69 (с, 1 Н, NH), 12,93 (шир. с, 2 Н, 2•СООН). Анализ (C₁₇H₁₇NO₄) С, Н, N.

Циклизация предыдущего соединения, как указано выше, давала 5-изопропил-9-оксоакридан-4-карбоновую кислоту (91%), т. пл. (Н₂O) 304^oС (разложение). ¹Н ЯМР [(СD₃)₂SO) δ 1,42 (д, J=6,8 Гц, 6 Н, 2•СН₃), 3,29-3,41 (м, 1 Н, СН), 7,31-7,40 (м, 2 Н, Н-2 и Н-7), 7,74 (дд, J=7,4, 1,2 Гц, 1 Н, Н-6), 8,15 (дд, J= 8,1, 1,2 Гц, 1 Н, Н-8), 8,47 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1 Н, Н-3), 8,53 (дд, J= 8,0, 1,6 Гц, 1 Н, Н-1), 12,48 (с, 1 Н, NH), 14,07 (шир. с, 1 Н, СООН). Элементный анализ (C₁₇H₁₅NO₃ 0,25 H₂O) С, Н, N.

Восстановление предыдущего соединения, как указано выше, давало 5-изопропилакридин-4-карбоновую кислоту (70%), т. пл. (ацетон) 238^oС (разложение). ¹Н ЯМР [(СD₃)₂SO) δ 1,45 (д, J=6,8 Гц, 6 Н, 2•СН₃), 3,94-4,05 (м, 1 Н, СН), 7,75 (дд, J= 8,4, 7,1 Гц, 1 Н, Н-2 или Н-7), 7,86 (дд, J=8,4, 7,1 Гц, 1 Н, Н-7 или Н-2), 7,95 (шир. д, J=6,9 Гц, 1 Н, Н-6), 8,18 (дд, J=8,4, 1,0 Гц, 1 Н, Н-8), 8,55 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 1 Н, Н-1), 8,75 (дд, J=7,1, 1,4 Гц, 1 Н, Н-3), 9,52 (с, 1 Н, Н-9), 17,39 (шир. с, 1 Н, СООН). Элементный анализ (C₁₇H₁₅NO₂) С, Н, N.

Активирование и циклизация предыдущего соединения, как указано выше, давало бис[(5-изопропилакридин-4-карбоксамидо) пропил]метиламин (8) (70%) в виде пены. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,47 (д, J=7,0 Гц, 12 Н, 4•СН₃), 1,96-2,03 (м, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,32 (с, 3 Н, NСН₃), 2,59 (т, J=7,4 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,70 (к, J= 7,1 Гц, 6,3 Гц, 4 Н, 2•CH₂NH), 4,15-4,18 (м, 2 Н, 2•СН), 7,53 (дд, J= 8,4, 6,9 Гц, 2 Н, Н-7), 7,63 (дд, J=8,3, 7,2 Гц, 2 Н, Н-2), 7,67 (шир. д, J=6,6 Гц, 2 Н, Н-6), 7,83 (дд, J=8,4, 1,1 Гц, 2 Н, Н-8), 8,07 (дд, J= 8,3, 1,5 Гц, 2 Н, Н-1), 8,80 (с, 2 Н, Н-9), 8,95 (дд, J=7,1, 1,6 Гц, 2 Н, Н-3), 11,80 (шир. т, J=5,6 Гц, 2NH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для C₄₁H₄₆N₅O₂ 640,3652 (MH⁺), найдено 640,3657. Элементный анализ (C₄₁H₄₅N₅O₂) С, Н, N.

Пример 10: Получение соединения 9 таблицы 1 способом по схеме 1.

Активирование и сочетание известной [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 5-фенилакридин-4-карбоновой кислоты давало бис[(5-фенилакридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (9) (64%) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24-1,26 (м, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,04 (с, 3 Н, NСН₃), 2,06-2,10 (шир. т, J= 7,7 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,13 (к, J=7,0, 6,7 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 7,43-7,45 (м, 2 Н, Н-4'), 7,49-7,53 (м, 4 Н, Н-3' и Н-5'), 7,59-7,67 (м, 8 Н, Н-2, Н-2', Н6', Н-7), 7,75 (дд, J=6,7, 1,4 Гц, 2 Н, Н-6), 7,99 (дд, J=8,5, 1,3 Гц, 2Н, Н-8), 8,09 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 2 Н, Н-1), 8,88 (с, 2 Н, Н-9), 8,94 (дд, J= 7,2, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3), 11,06 (шир. т, J=6,0 Гц, 2NH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для C₄₇H₄₂N₅O₂ 708,3339 (МН⁺), найдено 708,3345.

Пример 11: Получение соединения 10 таблицы 1 способом по схеме 1.

Активирование и сочетание известной [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 5-метоксиакридин-4-карбоновой кислоты давало бис[(5-метоксиакридин-4-карбоксамидо)пропил] метиламин (10) (71%) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,99-2,06 (м, 4 Н, 2•СН₂СН₂CH₂), 2,38 (с, 3 Н, МСН₃), 2,72 (т, J= 7,6 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,65 (к, J=7,0, 5,2 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 3,87 (с, 6 Н, 2•ОСН₃), 6,67 (дд, J=6,5, 2,0 Гц, 2 Н, Н-6), 7,10-7,16 (м, 4 Н, Н-7 и Н-8), 7,54 (дд, J=8,2, 7,2 Гц, 2 Н, Н-2), 7,86 (дд, J=8,4, 1,3 Гц, 2 Н, Н-1), 8,36 (с, 2 Н, Н-9), 8,82 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3), 12,04 (шир. т, J= 4,6 Гц, 2 Н, 2•CONH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для С₃₇Н₃₈N₅O₄ 616,2924 (МН⁺), найдено 616,2943.

Пример 12: Получение соединения 11 таблицы 1 способом по схеме 1.

Восстановление известной [Rewcastle and Denny, Synthesis, 1985, 217] 5-фтор-9-оксосиакридан-4-карбоновой кислоты, как описано выше, давало 5-фторакридин-4-карбоновую кислоту (90%), т.пл. (MeOH/H₂O) 295-298^oС (разложение) ¹Н ЯМР [(СD₃)₂SO) δ 7,74-7,80 (м, 1 Н АrН), 7,90-7,96 (м, 2 Н, ArH), 8,19 (д, J=8,6 Гц, 1 Н, ArH), 8,61 (дд, J=8, 6, 1,2 Гц, 1Н, ArH), 8,81 (дд, J= 7,0, 1,0 Гц, 1Н, ArH), 9,65 (с, 1 Н, Н-9), Элементный анализ (C₁₄H₈FNO₂) С, Н, N, F.

Активирование и сочетание предыдущего соединения, как описано выше, давало бис[(5-фторакридин-4-карбоксамидо) пропил] метиламин (11) (96%), т. пл. (соль НСl) 188^oС (разложение). ¹Н ЯМР (СDСl₃) δ 2,06 (квинтет, J=7,2 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,38 (с, 3 Н, СН₃), 2,73 (т, J=7,6 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,72 (к, J= 6,3 Гц, 4 Н, 2•CH₂NH), 7,26 (м, 4 Н, ArH), 7,56 (м, 2 Н, АrН), 7,59 (дд, J=8,4, 7,2 Гц, 2 Н, Н-2), 7,99 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 2 Н, Н-1), 8,64 (д, J= 0,6 Гц, 2 Н, Н-9), 8,93 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3), 11,61 (т, J= 4,57 Гц, 2 Н CONH).

Пример 13: Получение соединения 12 таблицы 1 способом по схеме 1.

Активирование и сочетание известной [Atwell et al., J. Med, Chem. 1987, 30, 664] 5-хлоракридин-4-карбоновой кислоты давало бис[(5-хлоракридин-4-карбоксамидо)пропил] метиламин (12) (62%) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,01-2,05 (м, 4 Н, 2•СН₂CH₂СН₂), 2,33 (с, 3 Н, NСН₃), 2,64 (т, J= 7,5 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,72 (к, J=6,4 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 7,33 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 2 Н, Н-7), 7,58 (дд, J=8,2, 7,2 Гц, 2 Н, Н-2), 7,74-7,77 (м, 4 Н, Н-6 и Н-8), 7,96 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 2 Н, Н-1), 8,64 (с, 2 Н, Н-9), 8,91 (дд, J= 7,1, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3), 11,74 (шир. т, J=5,3 Гц, 2 Н, 2•NH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для С₃₅Н₃₂³⁵Cl₂N₅O₂ 624,1933 (МН⁺), найдено 624,1940. Пример 14: Получение соединения 13 таблицы 1 способом по схеме 1.

Восстановление известной [Rewcastle and Denny, Syntnesis, 1985, 217] 5-бром-9-оксосиакридан-4-карбоновой кислоты, как описано выше, давало 5-бромакридин-4-карбоновую кислоту (70%), т. пл. (МеОН/Н₂O) 327^oС (разложение). ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO) δ 7,71 (дд, J=8,3, 7,4 Гц, 1 Н, Н-2), 7,94 (дд, J=8,4, 7,1 Гц, 1 Н, Н-7), 8,40 (дд, J=8,7, 0,8 Гц, 1 Н, ArH), 8,50 (дд, J= 7,3, 1,0 Гц, 1Н, ArH), 8,64 (дд, J=8,3, 1,3 Гц, 1 H, ArH), 8,85 (дд, J= 7,1, 1,3 Гц, 1 Н, ArH), 9,66 (с, 1 Н, Н-9), 16,77 (шир. с, 1 Н, СООН). Элементный анализ (C₁₄H₈BrNO₂) С, Н, N, Вr.

Активирование и сочетание предыдущего соединения, как описано выше, давало бис[(5-бромакридин-4-карбоксамидо) пропил] метиламин (13) (80%), т. пл. (соль НСl) 212-214^oС. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,05 (квинтет, J=7,3 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,33 (с, 3 Н, СН₃), 2,63 (т, J=7,6 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,73 (к, J= 6,7 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 7,28 (дд, J=8,2, 7,2 Гц, 2 Н, Н-2), 7,57 (дд, J= 8,4, 7,2 Гц, 2 H, Н-7), 7,81 (дд, J=8,5, 0,9 Гц, 2 Н, Н-1), 7,91 (м, 4 H, ArH), 8,64 (с, 2 Н, Н-9), 8,90 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3), 11,72 (т, J= 5,6 Гц, 2 Н).

Пример 15: Получение соединения 15 таблицы 1 способом по схеме 1.

Активирование и сочетание известной [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 6-метоксиакридин-4-карбоновой кислоты давало бис[(6-метоксиакридин-4-карбоксамидо) пропил]метиламин (15) (24%), т. пл. (соль НСl) 204-206^oС (разложение). ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO] δ 2,20 (м, 4 Н, 2•СН₂CH₂СН₂), 2,85 (д, J= 4,65 Гц, 3 Н, СН₃), 3,59-3,69 (м, 8 Н, 4•СН₂), 3,95 (с, 6 Н, 2•ОСН₃), 7,17 (д, J= 8,9 Гц, 1Н, ArH), 7,57 (шир. с, 1 Н, ArH), 7,64 (т, J=7,7 Гц, 1 Н, Н-2), 7,70 (д, J=0,8 Гц, 1 Н, Н-5), 7,97 (д, J=8,35 Гц, 1 Н, ArH), 8,25 (д, J= 8,35 Гц, 1 Н), 8,63 (д, J=6,55 Гц, 1 Н, ArH), 9,11 (с, 1 Н, Н-9), 10,74 (шир. с, 1 Н, NH), 11,21 (шир. с, 2 Н, 2•CONH), 14,43 (шир. с, 1 Н, NH).

Пример 16: Получение соединения 16 таблицы 1 способом по схеме 1.

Восстановление 6-фтор-9-оксосиакридан-4-карбоновой кислоты, как описано выше, давало 6-фторакридин-4-карбоновую кислоту (91%), т. пл. (MeOH/H₂O) 268-270^oС. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO] δ 7,76 (тд, J=8,9, 2,5 Гц, 1 Н, Н-7), 7,86 (тд, J= 8,9, 2,5 Гц, 1 Н, Н-2), 8,21 (дд, J=10,6, 2,4 Гц, 1 Н, Н-6), 8,45 (дд, J= 9,3, 6,4 Гц, 1 Н, Н-1), 8,58 (дд, J=8,4, 1,3 Гц, 1 Н, ArH), 8,77 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 1 H, ArH), 9,60 (с, 1 Н, Н-9), 16,67 (шир. с, 1 Н, СООН).

Активирование и сочетание предыдущего соединения, как описано выше, давало бис[(6-фторакридин-4-карбоксамидо) пропил] метиламин (16) (57%), т. пл. (соль НСl) 165,5^oС (разложение). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,04 (квинтет, J=7,1 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,39 (с, 3 Н, СН₃), 2,72 (т, J=7,4 Гц, 6 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,45 (к, J=6,4 Гц, 4 H, 2СН₂NH), 7,28 (ддд, J=9,2, 8,0, 2,4 Гц, 2 Н, Н-2), 7,62 (дд, J=8,35, 7,2 Гц, 2 Н, Н-7), 7,69 (дд, J=7,6, 2,4 Гц, 2 Н, Н-3), 7,89 (дд, J=9,2, 6,1 Гц, 2 Н, Н-8), 8,05 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 2 Н, Н-1), 8,74 (с, 2 Н, Н-9), 8,95 (дд, J=7,2, 1,5 Гц, 2 H, Н-5), 11,57 (т, J= 4,85 Гц, 2 Н, 2•CONH). Элементный анализ (С₃₅Н₃₁F₂N₅O₂ НСl 4H₂O) С, Н, N.

Пример 17: Получение соединения 17 таблицы 1 способом по схеме 1.

Активирование и сочетание известной [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 6-хлоракридин-4-карбоновой кислоты давало бис[(6-хлоракридин-4-карбоксамидо)пропил] метиламин (17) (76%), т. пл., (соль НСl) 216-218^oС. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO] δ 2,17 (квинтет, J=6,9 Гц, 4 Н, 2•СН₂CH₂CH₂), 2,87 (д, J=4,7 Гц, 3 Н, СН₃), 3,30 (м, 4 Н, 2•СН₂), 3,63 (м, 4 Н, 2•СН₂), 7,47 (дд, J=8,9, 2,0 Гц, 1 Н, АrН), 7,69 (т, J=7,7 Гц, 1 Н, АrН), 8,06 (д, J=9,0 Гц, 1 Н, Н-8), 8,28 (дд, J=8,3, 1,3 Гц, 1 Н, АrН), 8,38 (д, J=1,7 Гц, 1 Н, Н-5), 8,64 (дд, J=7,1, 1,3 Гц, 1 Н, АrН), 9,16 (с, 1 Н, Н-9), 10,17 (шир. с, 1 Н, NH), 11,09 (т, J=5,7 Гц, 2 Н, 2•NH), 11,44 (шир. с, 2 Н, 2•CONH).

Пример 18: Получение соединения 21 таблицы 1 способом по схеме 1.

Активирование и сочетание известной [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 7-метилакридин-4-карбоновой кислоты давало бис[(7-метилакридин-4-карбоксамидо)пропил] метиламин (21) (73%) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,03-2,10 (м, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,34 (с, 6 Н, 2•СН₃), 2,39 (с, 3 Н, NCH₃), 2,80 (т, J= 7,6 Гц, 4 Н, 2•СН₂NCH₃), 3,73 (к, J=6,1 Гц, 4 Н, 2СН₂NH), 7,30 (шир. с, 2 Н, Н-8), 7,35 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 2 Н, Н-6), 7,55 (дд, J=8,4, 7,1 Гц, 2 Н, Н-2),
7,77 (д, J=8,9 Гц, 2 Н, Н-5), 7,92 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 2 Н, Н-1), 8,36 (с, 2 Н, Н-9), 8,84 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3), 11,74 (шир. т, J=5,0 Гц, 2 Н, 2•CONH). HRМS (FAB⁺) m/z вычислено для С₃₇Н₃₈N₅O₂ 584,3026 (МН⁺), найдено 584,3043.

Пример 19: Получение соединения 23 таблицы 1 способом по схеме 1.

Аналогичная реакция 2-иодизофталевой кислоты и 4-изопропиланилина давала 2-[(4-изопропил)фениламино] изофталевую кислому (62%), т. пл. (EtOAc/петролейный эфир) 208^oС (разложение). ¹H ЯМР [(СD₃)₂SО] δ 1,16 (д, J= 6,9 Гц, 6 Н, 2•СН₃), 2,78-2,82 (м, 1 Н, СН), 6,83 (д, J=8,4 Гц, 2 Н, Н-2' и Н-6' или Н-3' и Н-5'), 6,97 (т, J=7,7 Гц, 1Н, Н-5), 7,07 (д, J=8,5 Гц, 2 Н, Н-3' и Н-5' или Н-2' и Н-6'), 7,92 (д, J=7,7 Гц, 2 Н, Н-4 и Н-6), 9,66 (шир. с, 1 Н, NH), 12,89 (шир. с, 2 Н, 2•COOH). Элементный анализ (C₁₇H₁₇NO₄) С, Н, N.

Циклизация предыдущего соединения, как указано выше, давала 7-изопропил-9-оксоакридан-4-карбоновую кислоту (95%), т. пл. (Н₂О/МеОН/ТЭА/АсОН) 289-291^oС. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO] δ 1,28 (д, J=6,9 Гц, 6 Н, 2•СН₃), 3,03-3,07 (м, 1 Н, СН), 7,34 (т, J=7,7 Гц, 1 Н, Н-2), 7,70 (дд, J=8,6, 1,6 Гц, 1 Н, Н-6), 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1 Н, Н-5), 8,07 (д, J=1, 6 Гц, Н-8), 8,43 (дд, J=7,5, 1,6 Гц, 1 Н, Н-3), 8,54 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1 Н, Н-1), 11,93 (с, 1 Н, NH), 13,80 (шир. с, 1 Н, COOH). Элементный анализ (С₁₇Н₁₅NО₃ 0,5 Н₂O) С, Н, N.

Восстановление предыдущего соединения, как указано выше, давало 7-изопропилакридин-4-карбоновую кислоту (51%), т. пл. (ацетон) 186-187^oС. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO] δ 1,37 (д, J=6,9 Гц, 6 Н, 2•СН₃), 3,15-3,25 (м, 1 Н, СН), 7,84 (дд, J= 8,3, 7,2 Гц, 1 Н, Н-2), 8,03 (дд, J=9,0, 1,8 Гц, 1 Н, Н-6), 8,11 (шир. с, 1 Н, Н-8), 8,27 (д, J=9,0 Гц 1 Н, Н-5), 8,54 (дд, J=8,5, 1,0 Гц, 1 Н, Н-1), 8,73 (дд, J=7,0, 1,2 Гц, 1 Н, Н-3), 9,45 (с, 1 Н, Н-9), 17,10 (шир. с, 1 Н, СООН). Элементный анализ (C₁₇H₁₅NO₂) С, Н, N.

Активация и сочетание предыдущего соединения, как указано выше, давало бис[(7-изопропилакридин-4-карбоксамидо) пропил] метиламин (23) (73%) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,33 (д, J=6,9 Гц, 12 Н, 4•СН₃), 2,04-2,08 (м, 4 Н, 2•СН₂CH₂СН₂), 2,38 (с, 3 Н, NСН₃), 2,74 (т, J=7,4 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,03-3,06 (м, 2 Н, 2•СН), 3,74 (к, J=6,2 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 7,58 (дд, J=8,3, 7,2 Гц, 2 Н, Н-2), 7,60-7,66 (м, 4 Н, Н-6 и Н-8), 8,01 (д, J=9,5 Гц, 2 Н, Н-5), 8,03 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 2 Н, Н-1), 8,66 (с, 2 Н, Н-9), 8,88 (дд, J= 7,2, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3), 11,85 (шир. т, J=5,1 Гц, 2 Н, 2•NH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для С₄₁Н₄₆N₅O₂ 640,3652 (МН⁺), найдено 640,3657.

Пример 20: Получение соединения 24 таблицы 1 способом по схеме 1.

Аналогичная реакция 2-иодизофталевой кислоты и 4-трет-бутиланилина давала 2-[(4-трет-бутил)фениламино]изофталевую кислоту (93%), т. пл. (EtOAc/петролейный эфир) 221-222^oС. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO] δ 1,24 (с, 9 Н, 3•СН₃), 6,84 (д, J=8,7 Гц, 2 Н, Н-2' и Н-6' или Н-3' и Н-5'), 6,99 (т, J=7,7 Гц, 1 Н, Н-5), 7,21 (д, J=8,6 Гц, 2 Н, Н-3' и Н-5' или Н-2' и Н-6'), 7,93 (д, J=7,8 Гц, 2 Н, Н-4 и Н-6), 9,65 (шир. с, 1 Н, NH) и 12,99 (шир. с, 2 Н, 2•СООН). Элементный анализ (C₁₈H₁₃NO₂) C, H, N.

Циклизация предыдущего соединения, как указано выше, давала 7-трет-бутил-9-оксоакридан-4-карбоновую кислоту (79%), т. пл. (H₂O/MeOH) 326-327,5^oС. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO] δ 1,37 (с, 9 Н, 3•СН₃), 7,34 (т, J=7,8 Гц, 1 Н, Н-2), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 1 Н, Н-5), 7,88 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1 Н, Н-6), 8,19 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-8), 8,43 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1 Н, Н-3), 8,53 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1 Н, Н-1), 11,96 (с, 1Н, NH) и 13,85 (шир. с, 1 Н, СООН). Элементный анализ (C₁₈H₁₇NO₃) С, Н, N.

Восстановление предыдущего соединения, как указано выше, давало 7-трет-бутилакридин-4-карбоновую кислоту (62%), т. пл. (ацетон) 253-253,5^oС. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO] δ 1,46 (с, 9 Н, 3•СН₃), 7,83 (дд, J=8,4, 7,1 Гц, 1 Н, Н-2), 8,18 (д, J=1,7 Гц, 1 Н, Н-8), 8,22 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1 Н, Н-6), 8,27 (д, J= 9,2 Гц, 1 Н, Н-5), 8,52 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1 Н, Н-1), 8,72 (дд, J= 7,1, 1,2 Гц, 1 Н, Н-3), 9,46 (с, 1 Н, Н-9) и 17,11 (шир. с, 1Н, СООН). Элементный анализ (C₁₈H₁₇NO₂) С, Н, N.

Активирование и циклизация предыдущего соединения, как указано выше, давало бис[(7-трет-бутилакридин-4-карбоксамидо) пропил]метиламин (24) (82%) а виде желтого масла. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,43 (с, 18 Н, 6•СН₃), 2,04-2,07 (м, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,38 (с, 3 Н, NCH₃), 2,72 (т, J=7,4 Гц, 4 Н, 2•СН₂NCH₃), 3,74 (к, J= 6,8 Гц, 5,6 Гц, 4 Н, 2 • СН₂NH), 7,59 (дд, J=8,3, 7,2 Гц, 2 Н, Н-2), 7,81 (д, J=2,1 Гц, 2 Н, Н-8), 7,88 (дд, J=9,2, 2,1 Гц, 2 Н, Н-6), 8,05 (дд, J= 8,3, 1,4 Гц, 2 Н, Н-1), 8,07 (д, J=9,3 Гц, 2 Н, Н-5), 8,73 (с, 2 Н, Н-9), 8,89 (дд, J= 7,2, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3) и 11,87 (шир. т, J=5,1 Гц, 2 Н, 2•(CONH)). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для С₄₃Н₅₀N₅O₂ 668,3965 (МН⁺), найдено 668,3963.

Пример 21: Получение соединения 25 таблицы 1 способом по схеме 1.

Восстановление известной [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 658] 7-фенил-9-оксоакридан-4-карбоновой кислоты, как описано выше, давало 7-фенилакридин-4-карбоновую кислоту (69%), т. пл. (ацетон) 239-241^oС. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO] δ 7,49 (т, J=7,3 Гц, 1 Н, Н-4'), 7,60 (т, J=7,3 Гц, 2 Н, Н-3' и Н-5'), 7,86 (дд, J=8,4, 7,1 Гц, 1 Н, Н-2), 7,96 (д, J=7,3 Гц, 2 Н, Н-2' и Н-6'), 8,43 (шир. с, 2 Н, Н-6 и Н-8), 8,58 (дд, J=8,5, 1,2 Гц, 1 Н, Н-1), 8,64 (шир. с, 1 Н, Н-5), 8,74 (шир. д, J=7,1 Гц, 1 Н, Н-3), 9,56 (с, 1 Н, Н-9), 16,93 (шир. с, 1 Н, СООН). Элементный анализ (C₂₀H₁₃NO₂) С, Н, N.

Активирование и сочетание предыдущего соединения, как указано выше, давало бис[(7-фенилакридин-4-карбоксамидо) пропил] метиламин (25) (90%), т. пл. (СН₂Cl₂/MeOH) 162-163^oС. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,07-2,14 (м, 4 Н, 2•CH₂CH₂СН₂), 2,42 (с, 3 Н, NCH₃), 2,82 (т, J=7,4 Гц, 4 Н, 2•СH₂NСН₃), 3,77 (к, J= 6,5, 5,6 Гц, 4 Н, 2СН₂NH), 7,40-7,52 (м, 4 Н, Н-2 и Н-4' или Н-3' и Н-5'), 7,48-7,52 (м, 4Н, Н-3' и Н-5' или Н-2 и Н-4'), 7,63-7,65 (м, 4 Н, Н-2' и Н-6'), 7,82-7,84 (м, 4 Н, Н-6 и Н-8), 7,87 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 2 Н, Н-1), 7,97 (д, J=9,5 Гц, 2 Н, Н-5), 8,54 (с, 2 Н, Н-9), 8,80 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3), 11,69 (шир. т, J=5,2 Гц, 2 Н, 2NH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для С₄₇Н₄₂N₅O₂ 708,3339 (МН⁺), найдено 708,3351.

Пример 22: Получение соединения 26 таблицы 1 способом по схеме 1.

Активирование и сочетание известной [Atwell et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 664] 7-метоксиакридин-4-карбоновой кислоты давало бис[(7-метоксиакридин-4-карбоксамидо) пропил]метиламин (26) (93%) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,02-2,06 (м, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,37 (с, 3 Н, NСН₃), 2,74 (т, J= 7,4 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,72 (к, J=6,7, 5,6 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 3,88 (с, 6 Н, ОСН₃), 6,89 (д, J=2,7 Гц, 2 Н, Н-8), 7,32 (дд, J=9,3, 2,7 Гц, 2 Н, Н-6), 7,54 (дд, J=8,2, 7,2 Гц, 2 Н, Н-2), 7,85 (д, J=9,3 Гц, 2 Н, Н-5), 7,94 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 2 Н, Н-1), 8,44 (с, 2 Н, Н-9)), 8,82 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3), 11,69 (шир. т, J= 5,1 Гц, 2•CONH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для С₃₇Н₃₈N₅O₄ 616,2924 (МН⁺), найдено 616,2927.

Пример 23: Получение соединения 27 таблицы 1 способом по схеме 1.

Восстановление известной [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 658] 7-фтор-9-оксосиакридан-4-карбоновой кислоты, как описано выше, давало 7-фторакридин-4-карбоновую кислоту (95%), т. пл. (MeOH/H₂O) 267-268^oС. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO] δ 7,87 (дд, J=8,4, 7,0 Гц, 1 Н, Н-2), 8,01 (ддд, J=9,5, 8,5, 2,3 Гц, 1 Н, Н-6), 8,13 (дд, J=9,3, 2,8 Гц, 1 HJ, H-8), 8,45 (дд, J=9,6, 5,3 Гц, 1 Н, Н-5), 8,54 (дд, J=8,5, 1,3 Гц, 1 Н, Н-1), 8,73 (дд, J=6,9, 1,4 Гц, 1 Н, Н-3), 9,47 (c, 1 H, Н-9), 16,53 (шир. с, 1 Н, СООН). Элементный анализ (C₁₄H₈FNO₂) С, H, N, F.

Активирование и сочетание предыдущего соединения, как указано выше, давало бис[(7-фторакридин-4-карбоксамидо]пропил]метиламин (27) (57%), т. пл. (соль НСl) 173,5^oС (разложение). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,04 (квинтет, J=7,07 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,73 (т, J=7,4 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,73 (к, J=6,3 Гц, 4 Н, 2•СН₃NН), 7,32 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 2 Н, Н-8), 7,42 (ддд, J=9,4, 8,1, 2,7 Гц, 4 Н, Н-6), 7,63 (дд, J=7,7, 7,2 Гц, 2 Н, Н-2), 7,96 (дд, J=9,1, 4,9 Гц, 2 Н, Н-5), 7,99 (дд, J=7,7, 1,5 Гц, 2 Н, Н-1), 8,56 (с, 2 Н, Н-9), 8,89 (дд, J=7,0, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3), 11,50 (т, J=4,95 Гц, 2 Н, 2•CONH).

Пример 24: Получение соединения 28 таблицы 1 способом по схеме 1.

Активирование и сочетание известной [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 7-хлоракридин-4-карбоновой кислоты давало бис[(7-хлоракридин-4-карбоксамидо)пропил] метиламин (28) (75%), в виде желтого масла. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,03-2,07 (м, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,38 (с, 3 Н, NСН₃), 2,75 (т, J= 7,4 Гц, 4 Н, 2•СН₂NCH₃), 3,73 (к, J=6,1 Гц, 4 Н, 2•CH₂NH), 7,45 (дд, J=9,2, 2,3 Гц, 2 Н, Н-6), 7,63-7,67 (м, 4 Н, Н-2 и Н-8), 7,84 (д, J=9,2 Гц, 2 Н, Н-5), 7,99 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 2 Н, Н-1), 8,48 (с, 2 Н, Н-9), 8,93 (дд, J= 1,2, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3), 11,42 (шир. т, J=5,0 Гц, 2•CONH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для С₃₅Н₃₂³⁵Cl₂N₅O₂ 624,1933 (МН⁺), найдено 624,1923.

Пример 25: Получение соединения 29 таблицы 1 способом по схеме 1.

Восстановление 7-бром-9-оксосиакридан-4-карбоновой кислоты, как описано выше, давало 7-бромакридин-4-карбоновую кислоту (59%), т. пл. (MeOH/H₂O) 304^oС (разложение). ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO] δ 7,87 (дд, J=8,4, 7,2 Гц, 1 Н, Н-2), 8,13 (дд, J=9,2, 2,2 Гц, 1 Н, Н-6), 8,32 (д, J-9,2 Гц, 1 Н, Н-5), 8,56 (дд, J=8,5, 1,3 Гц, 1 Н, Н-1), 8,66 (д, J=2,1 Гц, 1 Н, Н-8), 8,74 (дд, J=7,1, 1,4 Гц, 1 Н, Н-3), 9,48 (с, 1 Н, Н-9), 16,49 (с, 1 Н, СООН). Элементный анализ (С₁₄Н₈ВrNO₂) С, Н, N, Вr.

Активирование и сочетание предыдущего соединения, как описано выше, давало бис[(7-бромакридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (29) (25%), т, пл. (соль НСl) 138-142^oС. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,04 (квинтет, J=7,0 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,38 (с, 3 Н, СН₃), 2,75 (т, J=7,4 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,73 (к, J= 6,3 Гц, 4 Н, 2•CH₂NH), 7,55 (дд, J=9,1, 2,1 Гц, 2 Н, Н-6), 7,66 (дд, J=8,3, 7,2 Гц, 2 Н, Н-2), 7,76 (д, J=9,2 Гц, 2 Н, Н-5), 7,83 (д, J=2,1 Гц, 2 Н, Н-8), 7,99 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 2 Н, Н-1), 8,46 (с, 2 Н, Н-9), 8,94 (дд, 7,0, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3), 11,41 (т, J=4,9 Гц, 2 Н, 2•CONH).

Пример 26: Получение соединения 30 таблицы 1 способом по схеме 1.

Активирование и сочетание известной [Atwell et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 664] 8-метил-9-оксоакридан-4-карбоновой кислоты давало бис[(8-метилакридин-4-карбоксамидо) пропил] метиламин (30) в виде желтого масла (61%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,03-2,10 (м, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,39 (с, 3 Н, NСН₃), 2,66 (с, 6 Н, 2•СН₃), 2,79 (т, J=7,5 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,74 (к, J=6,2 Гц, 4 Н, 2•CH₂NH), 7,09 (д, J=6,9 Гц, 2 Н, Н-5 или Н-7), 7,49 (дд, J=8,8, 6,8 Гц, 2 Н, Н-6), 7,62 (дд, J=8,4, 7,1 Гц, 2 Н, Н-2), 7,83 (д, J=8,7 Гц, 2 Н, Н-7 или Н-5), 8,04 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 2 Н, Н-1), 8,74 (с, 2 Н, Н-9), 8,91 (дд, J= 7,1, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3) и 11,78 (шир. т, J=4,8 Гц, 2 Н, 2•CONH); HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для C₃₇H₃₈N₅O₂ 584,3026 (MН⁺), найдено 584,3033. Элементный анализ (С₃₇Н₃₇N₅O₂ 0,5 Н₂O) С, Н, N.

Пример 27: Получение соединения 31 таблицы 1 способом по схеме 1.

Активирование и сочетание известной хлоракридин-4-карбоновой кислоты давало бис[(8-хлоракридин-4-карбоксамидо)пропил] метиламин (31) в виде желтого масла (88%). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,04-2,10 (м, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,40 (с, 3 Н, NСН₃), 2,84 (т, J=7,4 Гц, 4 Н, 2•СH₂NСН₃), 3,74 (к, J=6,1 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 7,10 (дд, J=7,3, 0,8 Гц, 2 Н, Н-5 или Н-7), 7,33 (дд, J=8,8, 7,3 Гц, 2 Н, Н-2 или Н-6), 7,65 (дд, J=8,3, 7,2 Гц, 2 Н, Н-6 или Н-2), 7,73 (д, J= 8,7 Гц, 2 Н, Н-7 или Н-5), 8,06 (дд, J=8,8, 1,5 Гц, 2 Н, Н-1), 8,86 (с, 2 Н, Н-9), 8,90 (дд, J=7,2, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3) и 11,36 (шир. т, J=5,0 Гц, 2 Н, 2•CONH); HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для С₃₅Н₃₂³⁵Cl₂N₅O₂ 624/1933 (МN⁺), найдено 624,1939. Элементный анализ (C₃₇H₃₁Cl₂N₅O₂) С, Н, N.

Пример 28: Получение соединения 37 таблицы 1 способом по схеме 1.

Активирование и сочетание акридин-2-карбоновой кислоты давало бис[(акридин-2-карбоксамидо)пропил]метиламин (37) (60%), т. пл. (СН₂Сl₂/петролейный эфир) 199-200^oС. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,85-1,91 (м, 4 Н, 2•СН₂СH₂СН₂), 2,36 (с, 3 Н, NСН₃), 2,59 (т, J=6,2 Гц, 4 Н, 2•СH₂NСН₃), 3,65 (дд, J= 6,3, 5,9 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 7,41 (ддд, J=8,4, 6,6, 1,0 Гц, 2 Н, Н-6 или Н-7), 7,64 (шир. т, J=5,3 Гц, 2 Н, 2•NH), 7,70 (ддд, J=8,9, 6,6, 1,4 Гц, 2 Н, Н-7 или Н-6), 7,75 (д, J=8,1 Гц, 2 Н, Н-5 или Н-8), 8,06 (дд, J=9,1, 1,9 Гц, 2 Н, Н-3), 8,13 (дд, J=8,9, 0,8 Гц, 2 Н, Н-8 или Н-5), 8,20 (д, J= 9,1 Гц, 2 Н, Н-4), 8,36 (д, J=1,9 Гц, 2 Н, Н-1) и 8,52 (с, 2 Н, Н-9). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для С₃₅Н₃₄N₅O₂ 556,2713 (МН⁺), найдено 556,2694. Элементный анализ (С₃₅Н₃₃N₅O₂) С, Н, N.

Пример 29: Получение соединения 33 таблицы 1 способом по схеме 2
Раствор метил-2-[N-(2-карбоксифенил)амино]бензоата [Rewcastle and Denny, Synthesis, 1987, 37, 309] (10 г, 36,9 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл) обрабатывали CDI (8,97 г, 55,4 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, затем медленно добавляли к суспензии NaBH₄ (7,00 г) в Н₂О (200 мл) без выделения промежуточного имидазолида. Когда определяли, что реакция завершена (ТСХ, приблизительно 30 мин), смесь гасили концентрированной НСl и распределяли между СН₂Сl₂ (200 мл) и NаНСО₃ (200 мл) и органический слой сушили Na₂SO₄. Удаление растворителя и фильтрование остатка через слой силикагеля флэш-сорта в смеси петролейный эфир/EtOAc (4:1) давало метил-2-[N-(2-гидроксиметил)фениламино]бензоат (7,85 г, 83%), т. пл. (СН₂Сl₂/петролейный эфир) 69,0-71,0^oС. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,93 (шир. с, 1 Н, ОН), 3,91 (с, 3 Н, СООСН₃), 4,72 (с, 2 Н, СН₂OН), 6,74 (ддд, J= 8,0, 7,0, 1,1 Гц, 1 Н, Н-5), 7,08-7,44 (м, 6 Н, Н-3,3', 4,4', 5', 6'), 7,97 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1 Н, Н-6), 9,59 (шир. с, 1 Н, NH). Элементный анализ (C₁₅Н₁₄NО₃) С, Н, N.

Перемешиваемый раствор вышеуказанного спирта (7,74 г, 30 ммоль) в ацетоне (200 мл) обрабатывали суспензией МnО₂ (10 г) при комнатной температуре в течение 3 дней до тех пор, пока не был израсходован весь исходный материал (ТСХ). МnО₂ удаляли фильтрованием (целит), и ацетон удаляли при пониженном давлении, получая метил-2-[N-(2-формил)фениламино]бензоат в виде ярко-желтого твердого продукта (7,70 г, 100%). Образец, кристаллизованный из смеси (EtOAc/петролейный эфир), имел т. пл. 110,0-112,0^oС. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 3,95 (с, 3 Н, СООСН₃), 6,95-7,03 (м, 2 Н, Н-4',5), 7,41-7,45 (м, 2 Н, Н-5',6), 7,50 (шир. д, J= 8,5 Гц, 1 Н, Н-3 или Н-6'), 7,61 (шир. д, J=8,2 Гц, 1 Н, Н-6' или Н-3), 7,65 (дд, J=7,7, 1,7 Гц, 1 Н, Н-3'), 8,01 (дд, J=7,9, 1,7 Гц, 1 Н, Н-6), 10,00 (с, 1 Н, СНО), 11,26 (шир. с, 1 Н, NH). Элементный анализ (С₁₅Н₁₃NО₃) С, Н, N.

Вышеуказанный альдегид (210 мг, 0,8 ммоль) помещали в двухгорлую колбу, которую затем продували струей N₂, добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл), и раствор перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре в атмосфере N₂. Трифторуксусную кислоту затем удаляли при пониженном давлении, и колбу, содержащую полученный сырой метилакридин-4-карбоксилат, продували струей азота^#. Затем добавляли дегазированный 2 М раствор NaOH в водном EtOH (1: 1) (35 мл), и смесь перемешивали в течение 3 часов при 50^oС в атмосфере N₂ до получения прозрачного раствора, затем нейтрализовали ледяной АсОН и экстрагировали EtOAc (3•50 мл). Выпаривание органического слоя и хроматография остатка на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1: 4) давало акридин-4-карбоновую кислоту (160 мг, 87%), т. пл. (Ме₂СО) 196-197^oС [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664, зарегистрирована т. пл. 202-204^oС].

# Разбавление остатка в этой точке СН₂Cl₂ и осторожная нейтрализация раствора Et₃N с последующим удалением растворителя при пониженном давлении и фильтрованием остатка через короткую колонку флэш-силикагеля в смеси EtOAc/петролейный эфир (1: 3) давали чистый метилакридин-4-карбоксилат в виде оранжевого масла. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 4,12 (с, 3 Н, СООСН₃), 7,53-7,58 (м, 2 Н, Н-2 и Н-6 или Н-7), 7,79 (ддд, J=8,8, 6,6, 1,4 Гц, 1 Н, Н-7 или Н-6), 8,00 (дд, J= 8,0, 1,0 Гц, 1 Н, Н-1), 8,12-8,14 (м, 2 Н, Н-5,8), 8,30 (дд, J=8,7, 0,9 Гц, 1 Н, Н-3), 8,80 (с, 1 Н, Н-9).

Суспензию акридин-4-карбоновой кислоты (4,00 г, 17,9 ммоль) в ДМФ (25 мл) обрабатывали CDI (3,49 г, 21,5 ммоль) и перемешивали при 30^oС в течение 2 часов. После охлаждения смесь разбавляли СН₂Сl₂ (25 мл), затем петролейным эфиром (75 мл) для полного осаждения продукта, который собирали, промывали смесью петролейный эфир/СН₂Сl₂ (4:1) и сушили, получая чувствительный к влаге имидазолид (3,81 г, 78%). Этот продукт подвергали реакции с N,N-бис- (3-аминопропил) метиламином по методике, описанной выше. Продукт очищали хроматографией на оксиде алюминия-90 с элюированием смесью СН₂Cl₂/MeOH (20: 1), получая бис[(акридин-4-карбоксамидо) пропил] метиламин (33) (83%) в виде пены. ¹H ЯМР [(CD₃)₂SO] δ 9,06 (с, 2 Н, Н-9), 8,65 (д, J=7,1 Гц, 2 Н, Н-3), 8,24 (д, J=8,5 Гц, 2 Н, АrН), 8,00 (т, J=9,5 Гц, 4 Н, АrН), 7,8-7,6 (м, 4 Н, АrН), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 2 Н, АrН), 3,58 (к, J=6,2 Гц, 4 Н, 2•NHСН₂), 2,65 (т, J=7,0 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 2,29 (с, 3 Н, СН₃), 1,91 (квинтет, J=6,9 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂). Кристаллизация из MeOH/EtOAc/HCl давала тригидрохлоридную соль, т. пл. 168-170^oС. Элементный анализ (C₃₅H₃₃N₅O₂ 3HCl) С, Н, N, Сl.

Пример 30: Получение соединения 34 таблицы 1 способом по схеме 2.

Реакция имидазолида акридин-4-карбоновой кислоты с N,N-бис-(2-аминоэтил)амином, как указано выше, с последующей кристаллизацией сырого продукта из МеОН/Н₂O давала бис [2-(акридин-4-карбоксамидо)этил]амин (34) (84%). ¹H ЯМР [(CD₃)₂SO] δ 11,57 (т, J=5,0 Гц, 2 Н, 2•CONH), 8,80 (с, 2 Н, Н-9), 8,46 (д, J=7,1 Гц, 2 Н, Н-3), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 2 H, ArH), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 2 H, ArH), 7,79 (д, J=8,1 Гц, 2 H, ArH), 7,55 (т, J=7,7 Гц, 2 H, ArH), 7,41 (т, J=7,6 Гц, 2 H, ArH), 7,27 (т, J=7,4 Гц, 2 H, ArH), 3,73 (к, J=5,5 Гц, 4 H, 2•NHСН₂), 3,11 (т, J= 5, 6 Гц, 4 H, СН₂NHCH). Тригидрохлоридная соль кристаллизовалась из MeOH/EtOAc/HCl, т. пл. 182-184^oС. Элементный анализ (С₃₂Н₂₇N₅O₂ 3НСl) С, H, N, Cl.

Пример 31: Получение соединения 35 таблицы 1 способом по схеме 2.

Подобная реакция имидазолида акридин-4-карбоновой кислоты с N,N-бис-(3-аминопропил)амином, как указано выше, с последующей очисткой продукта хроматографией на оксиде алюминий-90 с элюированием СН₂Cl₂/MeOH (20:1) давала бис[3-(акридин-4-карбоксамидо)пропил] амин (35) (80%) в виде масла, ¹H ЯМР [(СD₃)₂SО] δ 11,40 (т, J=5,4 Гц, 2 Н, 2•CONH), 9,19 (с, 2 Н, Н-9), 8,71 (д, J= 7,1 Гц, 2 Н, Н-3), 8,32 (д, J=8,5 Гц, 2 Н, ArH), 8,18-8,00 (м, 4 Н, ArH), 7,83-7,62 (м, 4 Н, ArH), 7,51 (т, J=7,5 Гц, 2 Н, ArH), 3,64 (к, J=6,0 Гц, 4 Н, 2•CONHСН₂), 2,86 (т, J=6,7 Гц, 4 Н, СН₂NHСН₂), 1,92 (квинтет, J=6,5 Гц, 4 Н, 2•CH₂СН₂СН₂). Кристаллизация из MeOH/EtOAc/HCl давала тригидрохлоридную соль, т. пл. 171-173^oС. Элементный анализ (С₃₄Н₃₁N₅O₂ 2НСl 2Н₂O) С, Н, N, Cl.

Пример 32: Получение соединения 36 таблицы 1 способом по схеме 2.

Аналогичная реакция имидазолида акридин-4-карбоновой кислоты с 1,4-бис-(3-аминопропил)пиперазином, как указано выше, и кристаллизация сырого продукта из СН₂Cl₂/EtOAc/изоo-Pr₂O давала N',N-4-бис[акридин-4-карбоксамидо)пропил] пиперазин (36) (91%). ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO] δ 11,39 (т, J=5,2 Гц, 2 Н, 2•CONH), 9,33 (с, 2 Н, Н-9), 8,73 (д, J=7,0 Гц, 2 Н, Н-3), 8,38 (д, J=8,5 Гц, 2 Н, АrН), 8,32-8,20 (м, 4 Н, АrН), 7,97 (т, J=7,8 Гц, 2 Н, АrН), 7,82-7,63 (м, 4 Н, АrН), 3,57 (к, J=6,0 Гц, 4 Н, 2•NHСН₂), 2,6-2,3 (м, 12 Н, Н-пиперазин, 2•СН₂СН₂СН₂N), 1,85 (квинтет, J=6,7 Гц, 4 Н, СН₂CH₂CH₂). Кристаллизация из MeOH/EtOAc/HCl давала тетрагидрохлоридную соль, т. пл. 248-253^oС. Элементный анализ (C₃₈H₃₈N₅O₂ 4HCl) С, Н, N, Cl.

Пример 33: Получение соединения 18 таблицы 1 способом по схеме 2.

Реакция метил-2-иодбензоата и 4-бромантраниловой кислоты по описанному способу [Rewcastle and Denny, Synth. Cornm, 1987, 17, 309] давала 4-бром-2-[(2-метоксикарбонилфенил) амино] бензойную кислоту (70%), т. пл. (МеОН/Н₂О) 218-219,5^oС. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SО] δ 3,85 (с, 3 Н, СООСН₃), 7,08-7,12 (м, 2 Н, 2•АrН), 7,50 (д, J= 1,9 Гц, 1Н, Н-3), 7,57 (д, J=3,8 Гц, 3 Н, 2•АrН), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1 Н, АrН), 7,93 (д, J=7,7 Гц, 1 Н, АrН), 10,80 (с, 1 Н, NH), 13,33 (шир. с, 1 Н, СООН). Элементный анализ (C₁₅H₁₂BrNO₄) С, Н, N.

Образование имидазолида и восстановление его, как указано выше, давали сырой метил-2-[N-(5-бром-2'-гидроксиметил) фениламино] бензоат (81%). ¹H ЯМР [(СD₃)₂SО] δ 3,91 (с, 3 Н, СООСН₃), 4,68 (д, J=4,8 Гц, 2 Н, СН₂), 6,79-6,84 (м, 1 Н, АrН), 7,17-7,21 (м, 2 Н, 2•АrН), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 1 H, ArH), 7,40-7,43 (м, 2 H, ArH), 7,55 (д, J=1,8 Гц, 1 H, H-6'), 9,66 (с, 1 H, NH). Окисление его, как указано выше, давало метил-2-[N-(5'-бром-2-формил)фениламино] бензоат (67% по двум стадиям), т. пл. (МеОН/Н₂O) 122-123^oС. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SО] δ 3,95 (с, 3 H, СО₂СН₃), 7,05-7,11 (м, 2 H, ArH), 7,41-7,52 (м, 2 H, 2•ArH), 7,58-7,62 (м, 2 H, 2•ArH), 8,03 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1 H, ArH), 9,93 (c, 1 H, CH), 11,33 (шир. с, 1 H, NH). Элементный анализ (С₁₅Н₁₂ВrNО₃) С, H, N.

Циклизация соединения, полученного выше, давала сырой метил-6-бромакридин-4-карбоксилат, который сразу гидролизовали, как описано выше, получая 6-бромакридин-4-карбоновую кислоту (100% за две стадии), т. пл. (MeOH/H₂O) 283-285^oС. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SО] δ 7,87 (дд, J=8,3, 7,15 Гц, 1 H, H-2), 7,99 (дд, J= 9,0, 1,9 Гц, 1 H, H-7), 8,23 (д, J=9,1 Гц, 1 H, H-8), 8,56 (дд, J= 8,4, 1,4 Гц, 1 H, H-1), 8,70 (c, 1 H, H-5), 8,73 (дд, J=7,06, 1,4 Гц, Н-4), 9,57 (c, 1 H, H-9), 16,44 (шир. с, 1 H, COOH). Элементный анализ (C₁₄H₈BrNO₂) C, H, N.

Активирование и сочетание соединения, полученного выше, давало бис-[(6-бромакридин-4-карбоксамидо)пропил] метиламин (18) (91%), т. пл. (соль НСl) 218-221^oС. ¹H ЯМР [(CD₃)₂SO] δ 2,07 (квинтет., J=7,0 Гц, 4 H, 2•СН₂CH₂СН₂), 2,41 (с, 3 H, СН₃), 2,76 (т, J=7,4 Гц, 4 H, 2•СН₂NCН₃), 3,75 (к, J=6,4 Гц, 4 H, 2•СН₂NH), 7,42 (дд, J=8,95, 1,8 Гц, 2 H, ArH), 7,65 (м, 4 H, ArH), 8,03 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 2 H, ArH), 8,25 (д, J=0,9 Гц, H-5), 8,67 (c, 2 H, H-9), 8,95 (дд, J=7,15, 1,5 Гц, 2 H, ArH), 11,45 (т, J=5,0 Гц, 2 H, CONH).

Пример 34: Получение соединения 14 таблицы 1 способом по схеме 2.

Подобная реакция 2-амино-3-трифторметилбензойной кислоты и метил-2-иодбензоата описанным способом [Rewcastle and Denny, Synth. Соmm, 1987, 17, 309] давала 3-трифторметил-2-[(2-метоксикарбонил) фенил)амино] бензойную кислоту (51%), т. пл. (MeOH/H₂O) 113-115^oС. ¹H ЯМР [СD₃)₂SО] δ 3,89 (с, 3 H, СО₂СН₃), 6,35 (д, J=8,5 Гц, 1 H, ArH), 6,78 (т, J=7,5 Гц, 1 H, ArH), 7,30 (ддд, J=7,8, 7,8, 1,6 Гц, 1 H, ArH), 7,59 (т, J=7,8 Гц, 1 H, ArH), 7,88 (дд, J= 8,0, 1,5 Гц, 1 H, ArH), 8,03 (д, J=7,4 Гц, 1 H, ArH), 8,07 (д, J=8,07 Гц, 1 H, ArH), 9,49 (c, 1 H, NH), 13,15 (шир. с, 1 H, COOH). Элементный анализ (C₁₆H₁₂F₃NO₂) C, H, N, F.

Образование соответствующего имидазолида и немедленное восстановление его, как указано выше, давало сырой метил-2-[N-(2-гидроксиметил-6-трифторметил)фениламино]бензоат (100%) в виде масла. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SО] δ 3,94 (с, 3 H, СO₂СН₃), 4,50 (д, J=14,0 Гц, 1 H, CH), 4,72 (д, J=14,0 Гц, 1 H, CH), 6,18 (дд, J= 8,6, 0,7 Гц, 1 H, ArH), 6,72 (ддд, J=7,7, 7,5, 1,0 Гц, 1 H, ArH), 7,23 (ддд, J=8,5, 7,1, 1,5 Гц, 1 H, ArH), 7,46 (т, J=7,8 Гц, 1 H, ArH), 7,70 (д, J=7,1 Гц, 1 H, ArH), 7,83 (д, J=7,7 Гц, 1 H, ArH), 7,98 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1 H, ArH), 9,25 (c, 1 H, NH).

Раствор вышеуказанного сырого эфира окисляли, как описано выше, получая метил-2-[N-(6-трифторметил-2-формил) фениламино] бензоат (100%), т. пл. (МеОН/Н₂О) 122-123^oС. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 3,96 (с, 3 Н, СO₂СН₃), 6,49 (дд, J= 8,3, 0,8 Гц, 1 Н, ArH), 6,79 (тд, J=7,5, 1,0 Гц, 1 Н, ArH), 7,25 (ддд, J= 8,3, 6,5, 1,6 Гц, 1 Н, ArH), 7,50 (т, J=7,8 Гц, 1 H, ArH), 7,9-8,01 (м, 2 Н, 2•ArH), 8,14 (дд, J=7,8, 1,4 Гц, 1 H, ArH), 9,71 (шир. с, 1 Н, СНО), 10,09 (с, 1 Н, NH). Элементный анализ (С₁₆Н₁₂F₃NО₃) С, Н, N.

Циклизация этого соединения с последующим гидролизом, как описано выше, давала 5-трифторметилакридин-4-карбоновую кислоту (76%), т. пл. (МеОН/Н₂O) 287-288,5^oС. ¹H ЯМР δ 7,89-7,98 (м, 2 Н, 2•ArH), 8,55 (д, J=7,0 Гц, 1 Н, ArH), 8,65 (тд, J=8,7, 1,3 Гц, 2 Н, 2•ArH), 8,86 (дд, J=6,9, 1,4 Гц, 1 H, ArH), 9,74 (с, 1 Н, Н-9), 16,13 (шир. с, 1 Н, СООН). Элементный анализ (C₁₈H₈F₃NO₄) С, Н, N.

Активация и сочетание соединения, полученного выше, давало бис[(5-трифторметилакридин-4-карбоксамидо)пропил] метиламин (14) (52%), т. пл. (EtOAc/MeOH) 231-233^oС. ¹H ЯМР [СD₃)₂SО] δ 1,81 (квинтет, J=7,1 Гц, 4 Н, СН₂СН₂CH₂), 2,42 (с, 3 Н, NСН₃), 2,44 (т, J=7,1 Гц, 4 Н, СН₂NH₃), 3,51 (к, J= 6,8 Гц, 4 H, NHСН₂СН₂) 7,73 (к, J=7,4 Гц, 4 Н, 4•ArH), 8,24-8,29 (м, 4 Н, 4•ArH), 8,42 (д, J=8,1 Гц, 2 H, ArH), 8,78 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 2 H, ArH), 9,30 (с, 2 Н, Н-9), 10,97 (т, J=5,8 Гц, 2 H, CONH). Элементный анализ (С₃₇Н₃₁F₆N₅O₂ 3НСl 2H₂O) С, Н, N.

Пример 35: Получение соединения 19 таблицы 1 способом по схеме 2.

Реакция 4-трифторметилантраниловой кислоты и метил-2-иодбензоата описанным способом [Rewcastle and Denny, Synth. Comm, 1987, 17, 309] давала 4-трифторметил-2-(2-метоксикарбонилфениламино) бензойную кислоту (43%), т. пл. (МеОН/Н₂О) 206-207^oС. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SО] δ 3,87 (с, 3 Н, СО₂СН₃), 7,12 (ддд, J= 8,0, 6,1, 2,1 Гц, 1 Н, Н-5^'), 7,23 (дд, J=8,3, 1,0 Гц, 1 Н, АrН), 7,55-7,62 (м, 3 Н, 3•ArH), 7,95 (дд, J=8,0, 1,3 Гц, 1 Н, ArH), 8,12 (д, J= 8,2 Гц, 1 Н, ArH). Образование соответствующего имидазолида и немедленное восстановление его, как указано выше, давало метил-2-[N-(5'-трифторметил-2'-гидроксиметил) фениламино]бензоат (86%), т. пл. (гексан) 86-87^oС. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,00 (т, J=5,6 Гц, 1 Н, ОН), 3,92 (с, 3 Н, СО₂Н₃), 4,78 (д, J=5,3 Гц, 2 Н, СН₂), 6,84 (тд, J=7,6, 1,1 Гц, 1 Н, ArH), 7,15 (дд, J=8,6, 0,8 Гц, 1 H, ArH), 7,31-7,39 [м, 2 Н, 2•ArH), 7,52 (д, J=7,7 Гц, 1 Н, ArH), 7,70 (с, 1 Н, Н-6'), 8,76 (дд, J= 8,0, 1,6 Гц, 1 H, ArH), 9,72 (с, 1 H, NH).

Окисление предыдущего соединения, как указано выше, давало метил-2-[N-(5'-трифторметил-2'-формил)фениламино] бензоат (85%), т, пл. (MeOH/H₂O) 79,5-80,5^oC. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SО] δ 3,86 (с, 3 Н, СО₂Н₃), 7,20 (ддд, J=8,0, 6,2, 2,0 Гц, 1 Н, ArH), 7,34 (дд, J=7,5, 0,8 Гц, 1 H, ArH), 7,60-7,66 (м, 3 Н, 3•ArH), 7,98 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1 H, ArH), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 1 H, ArH), 10,09 (c, 1H, NH), 11,16 (c, 1 Н, СНО).

Циклизация предыдущего соединения, как указано выше, с последующим немедленным гидролизом сырого метил-6-трифторметилакридин-4-карбоксилата давала 6-трифторметилакридин-4-карбоновую кислоту (81%), т. пл. (MeOH/H₂O) 244-246^oC. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SО] δ 7,93 (т, J=7,9 Гц, 1 Н, Н-3), 7,98 (дд, J= 8,9, 1,5 Гц, 1 Н, АrН), 8,56 (д, J=8,8 Гц, 1 Н, АrН), 8,60 (д, J=8,5 Гц, 1 Н, АгН), 8,79 (дд, J=7,0, 1,1 Гц, 1 Н, АrН), 8,86 (с, 1 Н, Н-5), 9,66 (с, 1 Н, Н-9).

Активирование и сочетание предыдущего соединения, как указано выше, давало бис[(6-трифторметилакридин -4-карбоксамидо) пропил] метиламин (19) (60%), т. пл. (гексан) 169-171^oС. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SО] δ 1,89 (квинтет, J=6,6 Гц, 4 Н, СН₂СН₂СН₂), 2,28 (с, 3 Н, NСН₃), 2,66 (т, J=6,8 Гц, 4 Н, СН₂СН₃), 3,56 (к, J=6,1 Гц, 4 Н, NHСН₂СН₂), 7,60 (дд, J=8,8, 1,5 Гц, 2 Н, Н-7), 7,68 (дд, J= 8,3, 7,2 Гц, 2 Н, Н-2), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 2 Н, Н-8), 8,23 (дд, J= 8,4, 1,4 Гц, 2 H, ArH), 8,38 (с, 2 Н, Н-5), 8,55 (дд, J=7,2, 1,5 Гц, 2 Н, АrН), 9,13 (с, 2 Н, Н-9), 10,78 (т, J=5,5 Гц, 2 H, CONH). Элементный анализ (С₃₇Н₃₁F₆N₅O₂ 0,5 Н₂О) С, Н, N.

Пример 36: Получение соединения 32 таблицы 1 способом по схеме 2.

Реакция 2-амино-3,5-диметилбензойной кислоты и метилиодбензоата, как описано (Rewcastle and Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 309), и очистка продукта на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:4) давали 3,5-диметил-2-[(2-метоксикарбонил)фениламинобензойную кислоту (73%), т. пл. (EtOAc/петролейный эфир) 210-211,5^oС. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,07 (с, 3 Н, СН₃), 2,40 (с, 3 Н, СН₃), 3,97 (с, 3 Н, СООСН₃), 6,40 (дд, J=8,3, 0,9 Гц, 1 Н, Н-6'), 6,90-6,94 (м, 1 Н, Н-4'), 7,28-7,32 (м, 2 Н, Н-5' и Н-4 или Н-6), 8,00 (д, J=1,8 Гц, 1 Н, Н-6 или Н-4), 8,03 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1 Н, Н-3'), 9,45 (шир. с, 1 Н, NH).

Восстановление предыдущего соединения, как указано выше, через образование имидазолида давало метил-2-[N-(4,6-диметил-2-гидроксиметил)фениламино] бензоат (86%), т. пл. (EtOAc/петролейный эфир) 105-106^oС. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,83 (шир. с, 1 Н, ОН), 2,13 (с, 3 Н, СН₃), 2,36 (с, 3 Н, СН₃), 3,92 (с, 3 Н, СООСН₃), 4,51 (д, J= 12,8 Гц, 1 Н, СН₂OH), 4,63 (д, J=12,8 Гц, 1 Н, СН₂OН), 6,22 (д, J= 8,3 Гц, 1 Н, Н-3), 6,65 (шир. т, J=7,6 Гц, 1 Н, Н-5), 7,07 (шир. с, 1 Н, Н-3' или Н-5'), 7,16 (шир. с, 1 Н, Н-5' или Н-3'), 7,16-7,22 (м, 1 Н, Н-4), 7,95 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1 Н, Н-6), 9,01 (шир. с, 1 Н, NH).

Окисление предыдущего соединения, как указано выше, давало метил-2-[N-(4,6-диметил-2-формил)фениламино] бензоат (95%), т. пл. (EtOAc/петролейный эфир) 103-104^oС. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,19 (с, 3 Н, СН₃), 2,40 (с, 3 Н, СН₃), 3,95 (с, 3 Н, СООСН₃), 6,31 (дд, J=8,3, 0,8 Гц, 1 Н, Н-3), 6,69-6,73 (м, 1 Н, Н-5), 7,20-7,24 (м, 1 Н, Н-4), 7,37 (д, J=1,6 Гц, 1 Н, Н-3' или Н-5'), 7,60 (д, J=1,7 Гц, 1 Н, Н-5' или Н-3'), 7,97 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1 Н, Н-6), 9,42 (шир. с, 1 Н, NH), 10,14 (с, 1 Н, СНО).

Циклизация предыдущего соединения, как указано выше, давала сырой метил-5,7-диметилакридин-4-карбоксилат (99%). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,53 (с, 3 Н, СН₃), 2,88 (с, 3 Н, СН₃), 4,12 (с, 3 Н, СООСН₃), 7,49 (шир, с, 1 Н, Н-6 или Н-8), 7,52 (дд, J=8,5, 7,0 Гц, 1 Н, Н-2), 7,57 (шир. с, 1 Н, Н-8 или Н-6), 8,03 (дд, J= 6,8, 1,4 Гц, 1 Н, Н-1 или Н-3), 8,05 (дд, J=8,5, 1,4 Гц, 1 Н, Н-3 или Н-1), 8,61 (с, 1 Н, Н-9). Гидролиз этого соединения, как указано выше, давал 5,7-диметилакридин-4-карбоновую кислоту (73%), т. пл. (МеОН/ТЭА/АсОН) 312-315^oC. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO/NaOD] δ 2,49 (с, частично затемненный ДМСО, 3 Н, СН₃), 7,39-7,45 (м, 2 Н, Н-1 и Н-2), 7,49 (шир. с, 1 Н, Н-6 или Н-8), 7,67 (шир. с, 1 Н, Н-8 или Н-6), 7,85 (дд, J=7,7, 2,1 Гц, 1 Н, Н-3) и 8,76 (с, 1 Н, Н-9). Элементный анализ (C₁₆H₁₃NO₂) С, Н, N.

Активирование и сочетание предыдущего соединения, как указано выше, давало бис[(5,7-диметилакридин-4-карбоксамидо) пропил] метиламин (32) в виде оранжевого масла (56%). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,94-2,05 (м, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,31 (с, 3 Н, NСН₃), 2,45 (с, 6 Н, 2•СН₃), 2,58 (т, J=7,4 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 2,70 (с, 6 Н, 2•СН₃), 3,68 (дд, J=7,2, 5,7 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 7,32 (шир. с, 2 Н, Н-6 или Н-8), 7,41 (шир. с, 2 Н, Н-8 или Н-6), 7,57 (дд, J= 8,3, 7,2 Гц, 2 Н, Н-2), 7,96 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 2 Н, Н-1), 8,49 (с, 2 Н, Н-9), 8,89 (дд, J= 7,2, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3) и 11,75 (шир. т, J=5,3 Гц, 2 Н, 2•CONH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для C₃₉H₄₂N₅O₂ 612,3339 (МН⁺), найдено 612,3330. Элементный анализ (C₃₉H₄₁N₅O₂ 0,5 H₂O) С, Н, N.

Пример 37: Получение соединения 20 таблицы 1.

Тригидрохлорид бис(6-фтор)соединения (16) (0,52 г, 0,7 ммоль) нагревали с 40% водным диметиламином (10 мл) в МеОН (10 мл) в автоклаве при 100^oС в течение одной недели. Растворитель и избыток реагента выпаривали при пониженном давлении, добавляли аммиак и смесь экстрагировали СН₂Cl₂. Выпаривание и хроматография остатка на оксиде алюминия с элюированием градиентом МеОН в СН₂Сl₂ давали бис[(6-(диметиламино) акридин-4-карбоксамидо) пропил]метиламин (20) (84%), т. пл. (соль НСl из MeOH/EtOAc) 100^oС (разложение), ¹H ЯМР (свободное основание в CDCl₃) δ 2,03 (квинтет, J=7,0 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,37 (с, 3 Н, NСН₃), 2,82 (т, J=7,6 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 2,85 (с, 12 Н, 2•N(СН₃)₂), 3,73 (к, J=6,1 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 6,54 (д, J=2,2 Гц, 2 Н, Н-5), 6,67 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 2 Н, Н-7), 7,31 (д, J=9,2 Гц, 2 Н, Н-8), 7,40 (т, J=7,6 Гц, 2 Н, Н-2), 7,86 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 2 Н, Н-1), 8,21 (с, 2 Н, Н-9), 8,81 (дд, J=7,2, 1,6 Гц, 2 Н, Н-3), 12,15 (т, J=5,0 Гц, 2 Н, 2•CONH).

Пример 38: Получение соединения 38 таблицы 1.

Суспензию феназин-1-карбоновой кислоты [Rewcastle and Denny, Synth. Comm, 1987, 17, 1171] (1,30 г, 5,8 ммоль) в ДМФ (8 мл) обрабатывал и 1,1'-карбонилдиимидазолом (1,13 г, 7,0 ммоль), и смесь перемешивали при 45^oС в течение 30 мин. После охлаждения смесь разбавляли смесью СНСl₂/петролейный эфир (1: 1) для полного осаждения сырого имидазолида, который собирали, промывали петролейным эфиром и сушили. К охлажденному льдом раствору N,N-бис-(3-аминопропил)-метиламина (0,35 г, 2,41 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли сырой имидазолид (1,33 г, 4,85 ммоль), и смесь перемешивали при 20^oС в течение 4 ч. Летучую часть удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между СН₂Cl₂ и водным Nа₂СО₃. Органический слой промывали водой, сушили и выпаривали, и остаток хроматографировали на оксиде алюминия-90. Элюирование СН₂Cl₂/MeOH (20:1) и последующая кристаллизация из EtOAc/изо-Рr₂О давали бис[(феназин-1-карбоксамидо)пропил]метиламин (38) (1,02 г, 63% от кислоты), т. пл. 153-154^oС. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO] δ 1,87 (квинтет, J=6,5 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,27 (с, 3 Н, СН₃), 2,62 (т, J=6,7 Гц, 4 Н, 2•СH₂NСН₃), 3,53 (к, J= 5,7 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 7,5-7,8 (м, 4 Н, АrН), 7,8-8,1 (м, 6 Н, АrН), 8,16 (д, J=8,6 Гц, 2 Н, АrН), 8,47 (д, J=6,9 Гц, 2 Н, АrН), 10,14 (т, J= 5,0 Гц, 2 Н, 2•NH). Обработка смесью MeOH/EtOAc/HCl (1 эквив.) давала моногидрохлоридную соль, т. пл. (MeOH/EtOAc) 233-235^oC. Элементный анализ (С₃₃Н₃₁N₇O₂ НCl 0,5 Н₂О) С, Н, N, Cl.

Пример 39: Получение соединения 39 таблицы 1.

Активирование и сочетание феназин-2-карбоновой кислоты, как указано выше, давало бис[(феназин-2-карбоксамидо)пропил]метиламин (39) в виде желтого твердого продукта (88%), т. пл. 196-197,5^oС. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,90-1,96 (м, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,34 (с, 3 Н, NСН₃), 2,64 (т, J=6,2 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,71 (к, J=6,0 Гц, 2 Н, 2•СН₂NH), 7,66 (ддд, J=8,6, 6,6, 1,5 Гц, 2 Н, Н-7 или Н-8), 7,72 (ддд, J=8,7, 6,6, 1,5 Гц, 2 Н, Н-8 или Н-7), 7,99 (дд, J=8,7, 1,3 Гц, 2 Н, Н-6 или Н-9), 8,12 (дд, J=8,4, 1,3 Гц, 2 Н, Н-9 или Н-6), 8,16 (м, 4 Н, Н-4 и NH), 8,21 (дд, J=9,1, 1,9 Гц, 2 Н, Н-3) и 8,44 (д, J=1,6 Гц, 2 Н, Н-1). Элементный анализ (С₃₃Н₃₁N₇О₂) С, Н, N. HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для С₃₃Н₃₂N₇О₂ 558,2617 (МН⁺), найдено 558,2599.

Пример 40: Получение соединения 40 таблицы 1.

Активирование и сочетание известной [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 6-метилфеназин-1-карбоновой кислоты, как указано выше, давало бис[(6-метилфеназин-1-карбоксамидо) пропил] метиламин (40) (47%), т. пл. (соль НСl) 228-230^oC (MeOH/EtOAc). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,06 (квинтет, J=6,9 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,39 (с, 3 Н, NСН₃), 2,79 (с, 6 Н, 2•АrСН₃), 2,81 (к, J= 7,0 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,75 (к, J=6,1 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 7,42 (т, J=7,8 Гц, 2Н, Н-8), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 2 Н, 2•АrН), 7,87 (дд, J=8,5, 7,1 Гц, 4 Н, Н-3, 2•АrН), 8,27 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 2 Н, Н-4), 8,88 (дд, J=7,0, 1,5 Гц, 2 Н, Н-2), 10,93 (шир. с, 2 Н, 2•CONH).

Пример 41: Получение соединения 41 таблицы 1.

Активирование и сочетание известной [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 6-хлорфеназин-1-карбоновой кислоты, как указано выше, давало бис[(6-хлорфеназин-1-карбоксамидо)пропил] метиламин (41) (56%), т. пл. (СН₂Cl₂/MeOH) 198-200^oС. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,01-2,08 (м, 4Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,37 (с, 3 Н, NСН₃), 2,73 (т, J=7,2 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,72 (к, J=6,2 Гц, 2 Н, 2•СН₂NH), 7,62 (дд, J=8,7, 7,2 Гц, 2 Н, Н-8), 7,74 (дд, J=7,2, 1,2 Гц, 2 Н, Н-7 или Н-9), 7,91 (дд, J=8,8, 1,2 Гц, 2 Н, Н-9 или Н-7), 7,93 (дд, J= 8,7, 7,1 Гц, 2 Н, Н-3), 8,39 (дд, J=8,7, 1,6 Гц, 2 Н, Н-4), 8,88 (дд, J=7,1, 1,6 Гц, 2 Н, Н-2), 10,59 (шир, т, J=5,1 Гц, 2 Н, 2•CONH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для С₃₃Н₂₉Сl₂N₇O₄ 626,1838 (МН⁺), найдено 618,1840. Элементный анализ (С₃₃Н₂₉Сl₂N₇O₄) С, Н, N, Cl.

Пример 42: Получение соединения 42 таблицы 1.

Активирование и сочетание известной [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 7-метилфеназин-1-карбоновой кислоты, как указано выше, давало бис[(7-метилфеназин-1-карбоксамидо)пропил]метиламин (42) (63%), т. пл. (соль НСl) 213-215^oС (MeOH/EtOAc). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,06 (квинтет, J=6,9 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,38 (с, 3 Н, NСН₃), 2,44 (с, 6 Н, 2•АrСН₃), 2,79 (т, J=7,4 Гц, 4 Н, 2•Сl₂NСН₃), 3,75 (к, J=6,2 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 7,40 (дд, J=8,9, 1,6 Гц, 2 Н, Н-8), 7,62 (шир. с, 2 Н, Н-6), 7,77 (д, J=8,9 Гц, 2 Н, Н-9), 7,86 (дд, J=8,5, 7,1 Гц, 2 Н, Н-3), 8,22 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 2 Н, Н-4), 8,86 (дд, J= 7,2, 1,5 Гц, 2 Н, Н-2), 10,85 (т, J=4,9 Гц, 2 Н, 2•CONH). Элементный анализ (С₃₅Н₃₅N₇O₂ HCl) С, Н, N, Cl.

Пример 43: Получение соединения 43 таблицы 1.

Активирование и сочетание известной [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 7-метоксифеназин-1-карбоновой кислоты, как указано выше, давало бис[(7-метоксифеназин-1-карбоксамидо) пропил]метиламин (43) (60%), т. пл. (соль HCl) 225-229^oС (MeOH/EtOAc). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,03 (квинтет, J=6,9 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,37 (с, 3 Н, NСН₃), 2,74 (т, J=7,2 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,73 (к, J=6,3 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 3,93 (с, 6 Н, 2•АrОСН₃), 7,10 (д, J= 2,7 Гц, 2 Н, Н-6), 7,28 (дд, J=9,1, 3,1 Гц, 2 Н, 2•АrН), 7,78 (д, J= 9,5 Гц, 2 Н, Н-9), 7,83 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 2 Н, Н-8), 8,17 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 2 Н, 2•ArH), 8,81 (J=7,2, 1,5 Гц, 2 Н, Н-2), 10,77 (т, J=4,6 Гц, 2 Н, 2•CONH). Элементный анализ (С₃₅Н₃₅N₇O₄ 2НСl 3Н₂O) С, Н, N.

Пример 44: Получение соединения 44 таблицы 1.

Активирование и сочетание известной [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 7-хлорфеназин-1-карбоновой кислоты, как указано выше, давало бис[(7-хлорфеназин-1 карбоксамидо)пропил] метиламин (44) (71%), т. пл. (СН₂Cl₂/MeOH) 173-175^oС. ¹H ЯМР (СDСl₃) 1,99-2,06 (м, 4 Н, СН₂СН₂СН₂), 2,37 (с, 3 Н, NСН₃), 2,73 (т, J=7,2 Гц, 4 Н, СН₂NСН₃), 3,73 (к, J=6,5, 5,8 Гц, 2 Н, СН₂NH), 7,54 (дд, J=9,3, 2,4 Гц, 2 Н, Н-8), 7,84 (д, J=9,3 Гц, 2 Н, Н-9), 7,90 (д, J=2,5 Гц, 2 Н, Н-6), 7,92 (дд, J=8,7, 7,1 Гц, 2 Н, Н-3), 8,20 (дд, J= 8,7, 1,6 Гц, 2 Н, Н-4), 8,88 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 2 Н, Н-2), 10,54 (шир. т, J=5,1 Гц, 2 Н, 2•CONH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для С₃₃Н₂₉Сl₂Н₇O₄ 626,1838 (МН⁺), найдено 618,1844. Элементный анализ (C₃₃H₂₉C1₂N₇O₄) С, Н, N, Сl.

Пример 45: Получение соединения 45 таблицы 1.

Активирование и сочетание известной [Rewcastle and Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 1171] 8-метилфеназин-1-карбоновой кислоты, как указано выше, давало бис[(8-метилфеназин-1-карбоксамидо) пропил]метиламин (45) (76%), т. пл. (соль НСl) 215^oС (разложение). (MeOH/EtOAc). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,16 (квинтет, J= 6,6 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,52 (с, 9 Н, NСН₃, 2•АrСН₃), 2,93 (м, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,76 (к, J=6,3 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 7,41 (д, J=8,6 Гц, 2 Н, Н-6), 7,77 (шир. с, 2 Н, Н-9), 7,86 (дд, J=8,5, 7,1 Гц, 4 Н, Н-3,7), 8,26 (дд, J= 8,6, 1,5 Гц, 2 Н, Н-4), 8,87 (дд, J=7,7, 1,5 Гц, 2 Н, Н-2), 11,0 (шир. с, 2 Н, 2•CONH).

Пример 46: Получение соединения 46 таблицы 1.

Активирование и сочетание известной [Rewcastle and Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 1171] 8-метоксифеназин-1-карбоновой кислоты, как указано выше, давало бис[(8-метоксифеназин-1-карбоксамидо)пропил] метиламин (46) (99%), т. пл. 182-186^oС (разложение). (MeOH/EtOAc). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,92 (м, 4 Н, 2•СН₂), 2,30 (с, 3 Н, NСН₃), 2,71 (м, 4 Н, 2•СН₂), 3,60 (к, J=6,1 Гц, 4 Н, 2•СН₂NН), 3,85 (с, 6 Н, 2•АrОСН₃), 7,06 (с, 2 Н, Н-9), 7,19 (дд, J=9,4, 2,4 Гц, 2 Н, Н-7), 7,69 (д, J=9,4 Гц, 2 Н, Н-6), 7,80 (дд, J=8,6, 7,2 Гц, 2 Н, Н-3), 8,11 (дд, J=8,5, 1,4 Гц, 2 Н, Н-4), 8,48 (J=7,1, 1,5 Гц, 2 Н, Н-2), 10,39 (т, J=5,4 Гц, 2 Н, 2•CONH). Элементный анализ (С₃₅Н₃₅N₇O₄) С, Н, N.

Пример 47: Получение соединения 47 таблицы 1.

Активирование и сочетание известной [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 9-метилфеназин-1-карбоновой кислоты, как указано выше, давало бис[(9-метилфеназин-1-карбоксамидо) пропил] метиламин (47) (82%), т. пл. (соль НСl) 262-264^oС (MeOH/EtOAc). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,99 (квинтет, J=7,3 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,32 (с, 3 Н, NСН₃), 2,60 (т, J=7,4 Гц, 4 Н, 2 • СН₂NСН₃), 2,79 (с, 6 Н, 2•АrСН₃), 3,75 (к, J=6,7 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 7,56 (д, J= 6,73 Гц, 2 Н, Н-8), 7,65 (дд, J=8,7, 7,2 Гц, 2 Н, Н-7), 7,89 (дд, J=8,7, 7,2 Гц, 2 Н, Н-3), 7,97 (д, J=8,6 Гц, 2 Н, Н-6), 8,27 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 2 Н, Н-4), 8,93 (дд, J=7,2, 1,5 Гц, 2 Н, Н-2), 10,94 (шир. с, 2 Н, 2•CONH). Элементный анализ (С₃₅Н₃₅N₇O₂ НСl) С, Н, N, Cl.

Пример 48: Получение соединения 48 таблицы 1.

Активирование и сочетание 9-метилфеназин-1-карбоновой кислоты, как указывается выше, и последующее сочетание с 1,4-бис(аминопропил)пиперазином давало сырой продукт, который растворяли в МеОН/АсОН, обрабатывали системой уголь/целит и фильтровали, затем делали основным при помощи Et₃N, получая бис[(9-метилфеназин-1-карбоксамидо)пропил] -1,4-пиперазин (48) (45%) в виде свободного основания, т. пл. (МеОН) 252-253^oС. ¹H ЯМР (гидрохлоридная соль в D₂O) δ 2,07 (квинтет, J=7,5 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,89 (с, 6 Н, 2•СН₃), 3,10 (т, J= 7,0 Гц, 6 Н, 3•СН₂), 3,29 (шир. с, 6 Н, 3•СН₂), 3,64 (т, J=6,7 Гц, 6 Н, 3•СН₂), 7,92-7,98 (м, 4 Н, 4•ArH), 8,11 (дд, J=9,6, 7,2 Гц, 2 Н, 2•ArH), 8,15 (д, J= 8,4 Гц, 2 Н, 2•ArH), 8,45 (дд, J=8,7, 1,3 Гц, 2 Н, 2•ArH), 8,69 (дд, J=7,1, 1,3 Гц, 2 Н, Н-2). Элементный анализ (С₃₈Н₄₀N₈O₂ 0,5 H₂O) С, Н, N.

Пример 49: Получение соединения 49 таблицы 1.

Активирование и сочетание 9-метилфеназин-1-карбоновой кислоты, как указывается выше, и последующее сочетание с этилентриамином давало сырой продукт, который растворяли в МеОН/АсОН, обрабатывали системой уголь/целит и фильтровали, затем делали основным при помощи EtsN, получая бис[(9-метилфеназин-1-карбоксамидо)этил] -1,4-этилендиамин (49) (33%), т. пл. (соль НСl из MeOH/EtOAc) 281^oC (разложение). ¹H ЯМР (гидрохлоридная соль в D₂O) δ 2,89 (с, 6 Н, 2•СН₃), 3,38 (м, 8 Н, 4•СН₂), 3,90 (к, J=6,9 Гц, 4 Н, 2•СН₂), 7,90 (м, 4 Н, 4•АrН), 8,07 (дд, J=8,6, 7,2 Гц, 2 Н, Н-3), 8,13 (д, J=8,2 Гц, 2 Н, 2•АrН), 8,44 (дд, J=8,7, 1,4 Гц, 2 Н, 2•АrН), 8,71 (дд, J=7,1, 1,4 Гц, 2 Н, Н-2). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для C₃₄H₃₄N₈O₂ 586,61 (МН⁺), найдено 587,29.

Пример 50: Получение соединения 50 таблицы 1.

Активирование и сочетание известной [Rewcastle et al., J. Med. Chеmm., 1987, 30, 843] 9-метоксифеназин-1-карбоновой кислоты, как указано выше, давало бис[(9-метоксифеназин-1-карбоксамидо) пропил] метиламин (50) (86%), т. пл. (СН₂Cl₂/MeOH) 220-222^oС. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,99-2,05 (м, 4 Н, 2•CH₂СН₂CH₂), 2,39 (с, 3 Н, NСН₃), 2,73 (с, J=7,6 Гц, 4 Н, 2•CH₂NCH₃), 3,66 (к, J=6,0 Гц, 2 Н, 2•СН₂NH), 3,90 (с, 6 Н, ОСН₃), 6,60 (дд, J=6,7, 1,9 Гц, 2 Н, Н-6 или Н-8), 7,32-7,38 (м, 4 Н, Н-7 и Н-8 или Н-6), 7,84 (дд, J=8,7, 7,2 Гц, 2 Н, Н-3), 8,11 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 2 Н, Н-4), 8,83 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 2 Н, Н-2), 11,12 (шир. т, J=4,7 Гц, 2 Н, NH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для С₃₅Н₃₅N₇O₄ 618,2829 (МН⁺), найдено 618,2847. Элементный анализ (С₃₅Н₃₅N₇O₄) С, Н, N.

Пример 51: Получение соединения 51 таблицы 1.

Активирование и сочетание известной [Atwell et al., Eur. Pat. Appl. EP 172,744, Feb 1986; Chem. Abstr. 1986, 105, 97496р] 9-феноксифеназин-1-карбоновой кислоты, как указано выше, давало бис[(9-феноксифеназин-1-карбоксамидо)пропил]метиламин (51) в виде оранжевого масла (51%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,69-1,73 (м, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 1,97 (с, 3 Н, NСН₃), 2,31 (т, J=7,3 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,43 (к, J=6,4 Гц, 2 Н, 2•СН₂NH), 7,11-7,14 (м, 6 Н, Н-2', Н-6' и Н-6 или Н-8), 7,18 (т, J=7,5 Гц, 2 Н, Н-4'), 7,39 (т, J=7,5 Гц, 4 Н, Н-3' и Н-5'), 7,69 (дд, J=8,7, 7,6 Гц, 2 Н, Н-7), 7,89 (дд, J=8,7, 1,0 Гц, 2 Н, Н-3, Н-8 или Н-6), 8,26 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 2 Н, Н-4), 8,90 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 2 Н, Н-2) и 10,98 (шир. т, J=5,2 Гц, 2 Н, 2•CONH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для C₄₅H₄₀N₇O₄ 742,3142 (МН⁺), найдено 742,3147.

Пример 52: Получение соединения 52 таблицы 1.

Активирование и сочетание известной [Rewcastle et al., Synth. Соmm., 1987, 17, 1171] 9-фторфеназин-1-карбоновой кислоты, как указано выше, давало бис[(9-фторфеназин-1-карбоксамидо)пропил] метиламин (52) (87%), т. пл. (СН₂Cl₂/MeOH) 186-187^oС. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,00-2,04 (м, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,36 (с, 3 Н, NСН₃), 2,72 (т, J=7,4 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,73 (к, J=6,2 Гц, 2 Н, 2•СН₂NH), 7,30-7,35 (м, 2 Н, Н-7 или Н-8), 7,54-7,60 (м, 2 Н, Н-8 или Н-7), 7,84 (д, J=9,0 Гц, 2 Н, Н-6), 7,94 (дд, J=8,7, 7,0 Гц, 2 Н, Н-3), 8,25 (дд, J= 8,7, 1,5 Гц, 2 Н, Н-4), 8,95 (дд, J=7,0, 1,5 Гц, 2 Н, Н-2), 10,94 (шир. т, J= 5,0 Гц, 2 Н, 2•CONH). HRMS (FAB⁺) вычислено для С₃₃Н₂₉F₂N₇O₄ 594,2429 (МН⁺), найдено 594,2403. Элементный анализ (С₃₃Н₂₉N₇O₄ 0,5 H₂O) С, Н, N.

Пример 53: Получение соединения 53 таблицы 1.

Активирование и сочетание известной [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 9-хлорфеназин-1-карбоновой
кислоты, как указано выше, давало бис[(9-хлорфеназин-1-карбоксамидо) пропил]метиламин (53) (86%), т.пл. (СН₂Cl₂/MeOH) 169-171,5^oС. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,99-2,03 (м, 4 Н, 2•СН₂СН₂CH₂), 2,32 (с, 3 Н, NСН₃), 2,62 (т, J=7,4 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,70 (к, J=6,2 Гц, 2 Н, 2•СН₂NH), 7,64 (дд, J=8,8, 7,4 Гц, 2 Н, Н-7), 7,80 (дд, J=7,2, 1,0 Гц, 2 Н, Н-6 или Н-8), 7,95 (дд, J=8,7, 7,2 Гц, 2 Н, Н-3), 8,01 (дд, J=8,7, 1,0 Гц, 2 Н, Н-8 или Н-6), 8,27 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 2 Н, Н-4), 8,99 (дд, J=7,2, 1,5 Гц, 2 Н, Н-2), 10,94 (шир. т, J=5,0 Гц, 2 Н, 2•CONH). HRMS (FAB⁺) вычислено для С₃₃Н₂₉Сl₂N₇O₄ 626,1838 (МН⁺), найдено 618,1848. Элементный анализ С₃₃Н₂₉Сl₂N₇O₄ С, Н, N.

Пример 54: Получение соединения 54 таблицы 1.

Раствор 9-фторфеназин-1-карбоновой кислоты [Rewcastle et al., J. Synth Comm, 1987, 1730, 1171] (200 мг, 0/8 ммоль) в Me₂NH (40% водный, 20 мл) нагревали при 100^oС в автоклаве в течение 3 ч. Получаемый интенсивно темно-красный раствор разбавляли водой и затем нейтрализовали АсОН. Водный раствор затем экстрагировали СНСl₃ (3•50 мл) до тех пор, пока не была удалена вся окраска раствора. Органический слой далее промывали водой (1•150 мл), затем сушили над Na₂SO₄, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Получаемый темно-красный твердый продукт растворяли в минимальном количестве СН₂Cl₂, и петролейный эфир добавляли до тех пор, пока не происходила кристаллизация, получая 9-(диметиламино)феназин-1-карбоновую кислоту в виде темно-красных игл (210 г, 95%), т. пл. 186-187,5^oС. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 3,16 [с, 6 Н, N(СН₃)₂], 7,26 (дд, J=6,8, 1,8 Гц, 1 Н, Н-6 или Н 8), 7,81-7,88 (м, 2 Н, Н-7 и Н-8 или Н-6), 8,01 (дд, J=8,7, 7,0 Гц, 1 Н, Н-3), 8,48 (дд, J= 8,7, 1,2 Гц, 1 Н, Н-4) и 8,91 (дд, J=7,0, 1,3 Гц, 1 Н, Н-2). Элементный анализ (С₁₅Н₁₃N₃О₃) С, Н, N.

Активирование и сочетание предыдущего соединения, как указано выше, давало бис[((9-диметиламино) феназин-1-карбоксамидо) пропил]метиламин (54) в виде темно-красного масла (78%). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,91-2,00 (м, 4 Н, 2•CH₂СН₂СН₂), 2,29 (с, 3 Н, NСН₃), 2,57 (т, J=7,3 Гц, 4 Н, СН₂NСН₃), 3,05 (с, 12 Н, 2•N(СН₃)₂, 3,68 (к, J=6,5 Гц, 2 Н, СН₂NH), 7,07 (дд, J=7,2, 1,3 Гц, 2 Н, Н-6 или Н-8), 7,65 (дд, J=8,7, 7,3 Гц, 2 Н, Н-7), 7,70 (дд, J=8,7, 1,3 Гц, 2 Н, Н-8 или Н-6), 7,90 (дд, J=8,6, 7,1 Гц, 2 Н, Н-3), 8,27 (дд, J= 8,6, 1,4 Гц, 2 Н, Н-4), 8,87 (дд, J=7,1, 1,4 Гц, 2 Н, Н-2) и 10,99 (шир. т, J= 5,1 Гц, 2 Н, 2•CONH); HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для С₃₇Н₄₂O₂ 644,3461 (МН⁺), найдено 644,3485.

Пример 55: Получение соединения 55 таблицы 1.

Бис(5-фтор)аналог (11) нагревали при 100^oС в избытке смеси 40% водный диметиламин/МеОН в течение 8 недель в аппарате высокого давления, растворитель затем удаляли выпариванием и остаток хроматографировали на оксиде алюминия, получая бис-[3-(5-(диметиламино)-акридин-4-карбоксамидо)пропил] метиламин (55) (60%) в виде пены. ¹H ЯМР(СDСl₃) δ 1,97 (квинтет, J=7,3 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₂CH₂), 2,30 (с, 3 Н, NСН₃), 2,59 (т, J=7,3 Гц, 4 Н, СН₂N(СН₃)СН₂), 3,01 (с, 12 Н, 2•N(СН₃)₂), 3,68 (к, J=6,7 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 7,12 (дд, J= 7,2, 0,9 Гц, 2 Н, Н-6), 7,39 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 2 Н, Н-7), 7,51 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 2 Н, Н-8), 7,62 (дд, J=8,3, 7,2 Гц, 2 Н, Н-2), 8,04 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 2 Н, Н-1), 8,70 (с, 2 Н, Н-9), 8,91 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3), 11,94 (шир. с, 2 Н, 2•CONH), Элементный анализ (С₃₉Н₄₃N₇O₂ Н₂О) С, Н.

Пример 56: Получение соединения 56 таблицы 1.

Бис(7-фтор)аналог (27) нагревали при 100^oС в избытке смеси 40% водный диметиламин/МеОН в течение 6 недель в аппарате высокого давления, растворитель затем удаляли выпариванием, и остаток хроматографировали на оксиде алюминия, получая бис-[3-(7-(диметиламино)-акридин-4-карбоксамидо) пропил] метиламин (56) (89%) в виде пены. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,08 (квинтет, J=7,0 Гц, 4 Н, 2•СH₂CH₂СН₂), 2,40 (с, 3 Н, NСН₃), 2,86 (т, J=7,6 Гц, 4 Н, CH₂N(СН₃)СН₂), 2,99 (с, 12 Н, 2•N(СН₃)₂), 3,75 (к, J=6,1 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 6,30 (д, J=2,8 Гц, 2 Н, Н-8), 7,18 (дд, J=9,5, 2,8 Гц, 2 Н, Н-6), 7,44 (дд, J=8,2, 7,2 Гц, 2 Н, Н-2), 7,67 (д, J=9,5 Гц, 2 Н, Н-5), 7,82 (дд, J=8,5, 1,4 Гц, 2 Н, Н-1), 8,13 (с, 2 Н, Н-9), 8,69 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3), 11,84 (т, J=5,0 Гц, 2 Н, 2•CONH). Элементный анализ (C₃₉H₄₃N₇O₂) С, Н, N.

Пример 57: Получение соединения 57 таблицы 1 способом по схеме 1.

Реакция 2,5-диметиланилина с 2-иодизофталевой кислотой в условиях, описанных в примере 1, давала сырую N-(2,5-диметилфенил)изофталевую кислоту. Ее циклизовали непосредственно при помощи РРА, получая 5,8-диметилакридон-4-карбоновую кислоту (общий выход 46%); т. пл. (МеОН/Н₂О) 343-346^oС; ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO] δ 2,87 (с, 6 Н, 2•СН₃), 6,98 (д, J=7,3 Гц, 1 Н, Н-6), 7,33 (т, J= 7,7 Гц, 1 Н, Н-2), 7,51 (д, J=7,5 Гц, 1 Н, Н-7), 8,41 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1 Н, Н-1), 8,46 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1 Н, Н-3), 12,00 (шир. с, 1 Н, NH), 13,93 (шир. с, 1 Н, СООН). Элементный анализ (С₁₆Н₃₁NО₃) С, Н, N.

Восстановление 5,8-диметилакридон-4-карбоновой кислоты, как указано выше, давало 5,8-диметилакридин-4-карбоновую кислоту (82%); т. пл. (МеОН/Н₂O) 239-241^oС; ¹H ЯМР [(CD₃)₂SO] δ 2,78 (с, 3 Н, СН₃), 2,83 (с, 3 Н, СН₃), 7,50 (д, J=6,7 Гц, 1 Н, Н-6), 7,81 (д, J=7,0 Гц, 1 Н, Н-7), 7,88 (дд, J= 8,3, 7,2 Гц, 1 Н, Н-2), 8,62 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 1 Н, Н-1), 8,76 (дд, J= 7,0, 1.4 Гц, 1Н, Н-3), 8,61 (с, 1 Н, Н-9), 17,48 (с, 1 Н, СООН): Элементный анализ (C₁₂H₁₃NO₂) С, Н, N.

Активирование и сочетание 5,8-диметилакридин-4-карбоновой кислоты, как описано выше, давало бис-[3-(5,8-диметилакридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (57%) (79%), т. пл. (СН₂Сl₂/гексан) 119-124^oС. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,00 (квинтет, J= 7,3 Гц, 4 Н, 2•СН₂СH₂СН₂), 2,31 (с, 3 Н, NСН₃), 2,60 (т, J=7,4 Гц, 4 Н, СН₂N(СН₃)СН₂), 2,70 (с, 6 Н, 2•СН₃), 2,73 (с, 6 Н, 2•СН₃), 3,70 (к, J= 6,7 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 7,16 (д, J=7,1 Гц, 2 Н, Н-6), 7,40 (д, J=6,8 Гц, 2 Н, Н-7), 7,61 (дд, J=8,1, 7,3 Гц, 2 Н, Н-2), 8,06 (дд, J=8,3, 1,4 Гц, 2 Н, Н-1), 8,81 (с, 2 Н, Н-9), 8,93 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3), 11,81 (шир. с, 2 Н, 2•CONH). Элементный анализ (С₃₉Н₄₁N₅O₂) С, Н, N.

Пример 58: Получение соединения 58 таблицы 1 способом по схеме 1.

Реакция 3-метилантраниловой кислоты и 2-бром-4-метилбензойной кислоты в условиях, описанных в примере 1, давала сырую N-(2-метил-6-карбоксифенил)-4- метилантраниловую кислоту. Ее циклизовали в РРА, как указано выше, получая 1,5-диметилакридон 4-карбоновую кислоту (общий выход 49%), т. пл. (МеОН) 317-318^oС; ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO] δ 2,51 (с, 3 Н, СН₃), 2,91 (с, 3 Н, СН₃), 7,07 (д, J=8,1 Гц, 1 Н, Н-2), 7,20 (т, J=7,0 Гц, 1 Н, Н-7), 7,51 (д, J=7,0 Гц, 1 Н, Н-6), 8,05 (д, J=7,7 Гц, 1 Н, Н-3), 8,26 (д, J=7,8 Гц, 1 Н, Н-8), 12,45 (шир. с, 1 Н, СO₂Н). Элементный анализ (С₁₆Н₁₃NО₃) С, Н, N.

Восстановление 1,5-диметилакридон-4-карбоновой кислоты, как описано выше, давало 1,5-диметилакридин-4-карбоновую кислоту (98%), т. пл. (МеОН) 267^oС (разложение); ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO] δ (с, 3 Н, СН₃, 2,93 (с, 3 Н, СН₃), 7,70 (дд, J= 8,1, 7,2 Гц, 2 Н, Н-2, 7), 7,95 (д, J=6,7 Гц, 1 Н, Н-6), 8,25 (д, J= 8,4 Гц, 1 Н, Н-8), 8,67 (д, J=7,3 Гц, 1 Н, Н-3), 9,63 (с, 1 Н, Н-9), 17,55 (с, 1 Н, СO₂Н). Элементный анализ (C₁₆H₁₃NO₃) С, Н, N.

Активирование и сочетание 1,5-диметилакридин 4-карбоновой кислоты, как указано выше, давало бис[3-(1,5-диметилакридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (58) (82%), т. пл. (СН₂Cl₂/гексан) 110-116^oC (разложение); ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,01 (квинтет, J=6,9 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,34 (с, 3 Н, NСН₃), 2,64 (шир. т, 4 Н, СН₂N(СН₃)NСН₂), 2,77 (с, 12 Н, 4•СН₃), 3,69 (к, J=6,7 Гц, 4 Н, 2•CH₃NH), 7,36 (дд, J=8,4, 6,9 Гц, 2 Н, Н-7), 7,42 (дд, J=7,2, 0,8 Гц, 2 Н, Н-6), 7,52 (д, J=6,8 Гц, 2 Н, Н-8), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2 Н, Н-2), 8,80 (с, 2 Н, Н-9), 8,8 (д, J=8,6 Гц, 2 Н, Н-3), 11,80 (шир. с, 2 Н, 2•CONH). Элементный анализ (C₃₉H₄₁N₅O₂ 2Н₂O) С, Н, N.

Пример 59: Получение соединения 59 таблицы 1 способом по cxeме 1.

Реакция 2-метил-5-хлорантраниловой кислоты и 2-иодизофталевой кислоты в условиях, описанных в примере 1, давала сырую N-(2-метил-5-хлорфенил)изофталевую кислоту. Ее циклизовали непосредственно при помощи РРА, получая 8-хлор-5-метилакридон-4-карбоновую кислоту (общий выход 51%), т. пл. (МеОН) 325-330^oС; ¹H ЯМР [(СD₃)₂SО] δ 2,50 (с, 3 Н, СН₃; перекрывается пиком ДМСО), 7,81 (д, J=7,2 Гц, 1 Н, Н-6), 7,38 (т, J=7,8 Гц, 1 Н, Н-2), 7,61 (д, J= 7,7 Гц, 1 Н, Н-7), 8,43-8,48 (м, 2 Н, Н-1, 3), 12,18 (шир. с, 1 Н, NH), 14,10 (с, 1 Н, СO₂Н). Элементный анализ (C₁₅H₁₀ClNO₃) С, Н, N.

Восстановление 8-хлор-5-метилакридон-4-карбоновой кислоты, как описано выше, давало 8-хлор-5-метилакридин-4-карбоновую кислоту (84%), т. пл. (МеОН) 259-260^oС; ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO] δ 2,81 (с, 3 Н, СН₃), 7,86-7,95 (м, 3 Н, Н-1,2,3), 8,74 (д, J=8,4 Гц, 1 Н, Н-6), 8,80 (д, J=7,0 Гц, 1 Н, Н-7), 9,70 (с, 1 Н, Н-9), 16,83 (с, 1 Н, СO₂Н). Элементный анализ (C₁₅H₁₀ClNO₂) С, Н, N.

Активирование и сочетание 8-хлор-5-метилакридин-4 карбоновой кислоты, как указано выше, давало бис-[3-(8-хлор- 5- метилакридин-4-карбоксамидо) пропил] метиламин (59) (81%), т. пл. (СН₂Сl₂/гексан) 212-215^oС; ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,98 (квинтет, J=7,3 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,02 (с, 3 Н, NСН₃), 2,60 (т, J=7,4 Гц, 4 H, СН₂N(CH₃)СН₂), 2,67 (с, 6 Н, 2•СН₃), 3,70 (к, 4 Н, 2•СН₂NH), 7,28 (дд, J=7,7, 0,9 Гц, 2 Н, Н-7), 7,32 (д, J=7,4 Гц, 2 Н, Н-6), 7,65 (дд, J=8,3, 7,2 Гц, 2 Н, Н-2), 8,07 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 2 Н, Н-1), 8,96 (дд, J=7,2, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3), 9,01 (с, 2 Н, Н-9), 11,41 (т, J=5,3 Гц, 2 H, 2•CONH). Элементный анализ (С₃₇Н₃₅Сl₂Н₂O₅ 0,5 Н₂О) С, H, N, Cl.

Пример 60: Получение соединения 60 таблицы 1 способом по схеме 2.

Смесь 3-метилантраниловой кислоты (7,6 г, 50 ммоль), метил-4-хлор-2-иодбензоата (19,2 г, 65 ммоль), Сu и CuI (каталитическое количество) в 2,3-бутаноле (20 мл) нагревали с бензолом (30 мл) на масляной бане. После того, как бензол был отогнан, добавляли N-этилморфолин (50 мл) и перемешиваемую смесь нагревали при 110^oС в течение 18 ч, затем разбавляли разбавленной НСl, экстрагировали в EtOAc и фильтровали для удаления солей Сu. Органический слой отделяли и экстрагировали в разбавленный NH₄OH, затем осаждали аммониевую соль продукта. Ее собирали и перемешивали в разбавленной НСl, и смесь фильтровали и промывали водой, получая 2-[[(5-хлор-2-метоксикарбонил)фенил] амино] -3-метилбензойную кислоту (6,6 г, 41%); т. пл. (МеОН) 187-188,5^oС; ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO] δ 2,10 (с, 3 Н, СН₃), 3,87 (с, 3 Н, ОСН₃), 6,12 (д, J=2,0 Гц, 1 Н, Н-6'), 6,79 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1 Н, Н-4'), 7,29 (т, J= 7,6 Гц, 1 Н, Н-5), 7,52 (д, J=7,4 Гц, 1 Н, Н-4), 7,74 (д, J=7,4 Гц, 1 Н, Н-6), 7,89 (д, J= 8,5 Гц, 1 Н, Н-3'), 9,90 (шир. с, 1 Н, NH). Элементный анализ (C₁₆H₁₄ClNO₄) С, Н, N, Cl.

Раствор 2-[[(5-хлор-2-метоксикарбонил)фенил] амино] -3-метилбензойной кислоты (6,0 г, 18,8 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) обрабатывали CDl (6,0 г, 37,6 ммоль) при 20^oС в течение 18 ч, и раствор затем добавляли по каплям к суспензии NaBH₄ (0,69 г, 5 эквив.) в Н₂О (50 мл). Когда реакция была завершена (30 мин, как установлено ТСХ), смесь гасили разбавленной НСl и экстрагировали СН₂Cl₂. Отфильтрованный слой СН₂Сl₂ сушили, получая сырой продукт, который хроматографировали на силикагеле с элюированием градиентом 1% МеОН в СН₂Cl₂, получая метил-4-хлор-2-[N-(2-гидроксиметил-6-метил) фениламино] бензоат (1,0 г, 17%), т. пл. (СН₂Сl₂/гексан) 114-115^oС. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,78 (шир. с, 1 Н, ОН), 2,18 (с, 3 Н, СН₃), 3,92 (с, 3 Н, СО₂СН₃), 4,54 (дд, J=12,8, 4,3 Гц, 1 Н, СНОН), 4,67 (дд, J=12,8, 4,3 Гц, 1 Н, СНОН), 6,01 (д, J=2,0 Гц, 1 Н, Н-3), 6,63 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1 Н, Н-5), 7,24-7,29 (м, 2 Н, 2 АrН), 7,35-7,39 (м, 1 Н, АrН), 7,89 (д, J=8,6 Гц, 1 Н, Н-6), 9,22 (с, 1 Н, NH). Элементный анализ (C₁₆H₁₆ClNO₃) С, Н, N.

Раствор метил-4-хлор-2-[N-(2-гидроксиметил-6-метил) фениламино]бензоата (0,72 г, 2,35 ммоль) в EtOAc (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч с МnO₂ (1 г). Смесь фильтровали через целит для удаления остатков Мn, и растворитель выпаривали и остаток фильтровали через колонку силикагеля в СН₂Cl₂, получая метил-4-хлор-2-[N-(2-формил-6-метил) -фениламино] бензоат (0,7 г, 98%), т пл. (МеОН/Н₂O) 81-82^oС. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,23 (с, 3 Н, СН₃), 3,95 (с, 1 Н, СO₂СН₃), 6,27 (д, J=2,0 Гц, 1 Н, Н-3), 6,70 (дд, J= 8,7, 2,0 Гц, 1 Н, Н-5), 7,37 (т, J=7,6 Гц, 1 Н, Н-4'), 7,58 (д, J=7,9 Гц, 1 Н, Н-5'), 7,81 (дд, J=7,7, 1,3 Гц, 1 Н, Н-3'), 7,92 (д, J=8,6 Гц, 1 Н, Н-6), 9,68 (шир. с, 1 Н, NH), 10,15 (с, 1 Н, СНО). Анализ для метил-4-хлор-2-[N-(2-формил-6-метил) -фениламино]бензоата. Элементный анализ (С₁₆Н₁₄СlNО₃) С, Н, N.

Раствор 4-хлор-2-[N-(2-формил-6-метил)фениламино] бензоата (0,65 г, 2,1 ммоль) в трифторуксусной кислоте (8 мл) перемешивали при 40^oС в течение 4 ч в атмосфере азота. Избыток реагента удаляли при пониженном давлении при 40^oС, и остаток суспендировали в 2 н. NaOH (25 мл) и EtOH (18 мл) и нагревали в течение 1 ч до тех пор, пока не получали прозрачный раствор. Охлажденную реакционную смесь нейтрализовали АсОН, и полученный осадок собирали, промывали водой и сушили, получая 1-хлор-5-метилакридин-4-карбоновую кислоту (0,56 г, 96%), т. пл. (MeOH/H₂O) 260^oC (разложение); ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,93 (с, 3 Н, СН₃), 7,64 (дд, J=8,4, 7,9 Гц, 1 Н, Н-7), 7,83-7,86 (м, 2 Н, Н-2 и Н-6 или Н-8), 8,08 (д, J=8,6 Гц, 1 Н, Н-8 или Н-6), 8,84 (д, J=7,8 Гц, 1 Н, Н-3), 9,4 (с, 1 Н, Н-9), 17,26 (с, 1 Н, СО₂Н). Элементный анализ (C₁₅H₁₀ClNO₂) С, Н, N.

Активирование и сочетание 1-хлор-5-метилакридин-4-карбоновой кислоты, как указано выше, давало бис[3-(1-хлор-5- метилакридин-4-карбоксамидо) пропил] метиламин (60) (84%), т. пл. (СН₂Сl₂/гексан) 156-158,5^oС. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,85 (квинтет, J=7,2 Гц, 4 Н, 2•CH₂CH₂СН₂), 2,32 (с, 3 Н, NСН₃), 2,60 (т, 4 Н, СН₂N(СН₃)СН₂), 2,74 (с, 6 Н, 2•СН₃), 3,68 (к, J=6,7 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 7,38 (дд, J=8,3, 6,8 Гц, 2 Н, Н-7), 7,52 (д, J=6,8 Гц, 2 Н, Н-6), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 2 Н, Н-2), 7,76 (д, J=8,5 Гц, 2 Н, Н-8), 8,80 (д, J=8,0 Гц, 2 Н, Н-3), 9,04 (с, 2 Н, Н-9), 11,50 (шир. с, 2 Н, 2•CONH). Анализ для бис[3-(1-хлор-5-метилакридин-4-карбоксамидо) пропил] метиламина (60). Элементный анализ (С₃₇Н₃₅Сl₂N₅O₂) С, Н, N, Cl.

Пример 61: Получение соединения 61 таблицы 1.

Активирование и сочетание известной [Rewcastle et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 843] 3-метил-феназин-1-карбоновой кислоты давало бис[(2-(3-метилфеназин-1-карбоксамидо)пропил] метиламин (61) в виде желтого твердого продукта (84%), т. пл. 75-78^oС (СН₂Сl₂/н-гексан). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,03 (квинтет, J= 7,0 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,37 (с, 3 Н, NСН₃), 2,67 (д, J=0,9 Гц, 6 Н, 2•СН₃), 2,73 (т, J=7,2 Гц, 4 H, СН₂N(СН₃)СН₂), 3,73 (к, J=6,3 Гц, 2 Н, 2•СН₂NH), 7,62-7,70 (м, 4 Н, Н-7 и Н-8), 7,98-8,03 (м, 6 Н, Н-6, Н-9 и Н-2 или Н-4), 8,73 (д, J=2,1 Гц, 2 Н, Н-2) и 10,88 (шир. т, J=5,2 Гц, 2 Н, 2•CONH), HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для С₃₅Н₃₆N₇O₂ 586,2930 (МН⁺), найдено 586,2931. Элементный анализ (C₃₅H₃₅N₇O₂) С, Н, N.

Пример 62: Получение соединения 62 таблицы 1.

Активирование и сочетание известной [Rewcastle et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 843] 3-хлорфеназин-1-карбоновой кислоты давало бис[(2-(3-хлорфеназин-1-карбоксамидо) пропил] метиламин (62) в виде желтого твердого продукта (76%), т. пл. 169-170^oС (СН₂Cl₂/гексан). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,02 (квинтет, J= 6,9 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,36 (с, 3 Н, NСН₃), 2,72 (т, J=7,3 Гц, 4 Н, 2•СН₂NСН₃), 3,71 (к, J=6,3 Гц, 2 Н, 2•СН₂NH), 7,69-7,6 (м, 4 Н, Н-7 И Н-8), 7,94-8,00 (м, 4 Н, Н-6 и Н-9), 8,20 (д, J=2,5 Гц, 2 Н, Н-4), 8,74 (д, J=2,5 Гц, 2 Н, Н-2) и 10,65 (шир. т, J=5,2 Гц, 2 Н, 2•CONH), HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для C₃₃H₂₉³⁵Cl₂N₇O₂ 626,1838 (МН⁺), найдено 626,1824. Элементный анализ (С₃₃Н₂₉Сl₂N₇O₂ Н₂О) С, Н, N.

Пример 63: Получение соединения 63 таблицы 1.

Активирование и сочетание известной [Rewcastle et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 843] 2-хлорфеназин-1-карбоновой кислоты давало бис[(3-(2-хлорфеназин-1-карбоксамидо) пропил] метиламин (63) в виде желтого твердого продукта (45%), т. пл. 206-207^oС (СН₂Сl₂/гексан). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,83 (квинтет, J= 6,0 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,17 (с, 3 Н, NСН₃), 2,72 (т, J=6,1 Гц, 4 Н, СН₂N(СН₃)СН₂), 3,67 (к, J=6,0 Гц, 2 Н, 2•СН₂NH), 7,03 (шир. т, J= 5,9 Гц, 2 Н, 2•CONH), 7,47 (д, J=9,4 Гц, 2 Н, Н-3 или Н-4), 7,60-7,68 (м, 4 Н, Н-7 и Н-8), 7,89 (д, J=9,3 Гц, 2 Н, Н-4 или Н-3), 7,91-7,97 (м, 4 Н, Н-6 и Н-9); HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для С₃₃Н₂₉³⁵Cl₂N₇O₂ 626,1838 (МН⁺), найдено 626,1854. Элементный анализ (С₃₃Н₂₉Сl₂N₇O₂) С, Н, N.

Пример 64: Получение соединения 64 таблицы 1.

Активирование и сочетание известной [Rewcastle et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 843] 8-хлорфеназин-1-карбоновой кислоты давало бис[(3-(8-хлорфеназин-1-карбоксамидо)пропил] метиламин (64) в виде бледно-желтого твердого продукта (85%), т. пл. 210-212^oС (СН₂Сl₂/н-гексан). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,04 (квинтет, J= 7,0 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,39 (с, 3 Н, NСН₃), 2,73 (т, J=7,2 Гц, 4 Н, СН₂N(СН₃)СН₂), 3,74 (к, J=6,3 Гц, 4 Н, 2•CH₂NH), 7,56 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 2 Н, Н-7), 7,92 (дд, J=8,7, 7,2 Гц, 2 Н, Н-3), 7,98 (д, J=9,2, 2 Н, Н-6), 8,03 (д, J=2,2 Гц, 2 Н, Н-9), 8,26 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 2 Н, Н-4), 8,92 (дд, J=7,2, 1,5 Гц, 2 Н, Н-2) и 10,64 (шир. т, J=5,2 Гц, 2 Н, 2•CONH); HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для С₃₃Н₃₀³⁵Cl₂N₇O₂ 626,1838 (МН⁺), найдено 626,1860. Элементный aнализ (С₃₃H₃₀Cl₂N₇O₂) С, Н, N, Cl.

Пример 65: Получение соединения 65 таблицы 1.

Реакция 2-бром 3-нитробензойной кислоты и 2,5-ксилидина давала 2-(2,5-диметил-фениламино)-3-нитробензойную кислоту (65%); т. пл. (бензол/ацетон) 215-217^oС. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SО] δ 2,10 (с, 3 Н, СН₃), 2,23 (с, 3 Н, СН₃), 6,53 (с, 1 Н, Н-6'), 6,79 (д, J=7,4 Гц, 1 Н, Н-4'), 7,02 (т, J=8,0 Гц, 1 Н, Н-5), 7,11 (д, J=7,7 Гц, 1 Н, Н-3'), 8,03 (дд, J=8,1, 1,4 Гц, 1 Н, Н-6), 8,22 (дд, J= 7,7, 1,5 Гц, 1 Н, Н-4), 9,84 (шир. с, 1 Н, NH), 13,8 (шир. с, 1 Н, СO₂Н). Элементный анализ (C₁₅H₁₄N₂O₄) С, Н, N.

Восстановительное замыкание цикла вышеуказанной кислоты при помощи NaOC₂H₅/NaBH₄ давало 6,9-диметилфеназин-1-карбоновую кислоту (64%), т. пл. (МеОН) 246-247^oС. ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO] δ 2,78 (с, 3 Н, СН₃), 2,83 (с, 3 Н, СН₃), 7,80 (д, J=7,0 Гц, 1Н, Н-7 или Н-8), 7,84 (сд, J=7,0 Гц, 1 Н, Н-7 или Н-8), 8,12 (дд, J=8,5, 7,2 Гц, 1 Н, Н-3), 8,56 (д, J=8,7 Гц, 1 Н, Н-4), 8,66 (д, J= 7,0 Гц, 1 Н, Н-2), 15,24 (шир. с, 1H, СO₂Н). Элементный анализ (C₁₅H₁₂N₂O₂) С, Н, N.

Активирование и сочетание вышеуказанной кислоты давало бис[3-(6,9-диметилфеназин-1-карбоксамидо) пропил ]метиламин (65) в виде ярко-желтого твердого продукта (53%), т. пл. 97-101^oС (СН₂Сl₂/н-гексан). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,02 (м, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,34 (с, 3 Н, NСН₃), 2,60-2,68 (шир., м, 4 Н, СН₂N(СН₃)СН₂), 2,68 (с, 6 Н, 2•АrСН₃), 2,78 (с, 6 Н, 2•АrСН₃), 3,70 (к, J= 6,6 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 7,32-7,40 (м, 4 Н, Н-7 и Н-8), 7,86 (дд, J=8,6, 7,2 Гц, 2 Н, Н-3), 8,28 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 2 Н, Н-4), 8,90 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 2 Н, Н-2) и 11,00 (шир. с, 2 Н, 2•CONH); HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для С₃₇Н₄₀N₇O₂ 614,3243 (МН⁺), найдено 614,3237. Элементный анализ (С₃₇Н₄₀N₇O₂ 0,5 Н₂О) С, Н, N.

Пример 66: Получение соединения 66 таблицы 1.

Смесь 5-хлор-2-метиланилина (8,63 г, 61,0 ммоль), 2-бром-3-нитробензойной кислоты (10,0 г, 41,0 ммоль), CuCl (0,5 г), медного порошка (0,1 г) в бутан-2,3-диоле (25 мл) и N-этилморфолине (15 мл) перемешивали и нагревали в течение 18 ч при 70^oС. Реакционную смесь разбавляли 0,5 М NH₄OH (500 мл), затем фильтровали через целит. Оранжевый фильтрат затем медленно добавляли к перемешиваемому раствору 2 н. НСl, и получаемый желтый осадок собирали фильтрованием, сушили и перекристаллизовывали, получая 2-[(5-хлор-2 метил)фениламино] 3-бензойную кислоту в виде ярко-желтого кристаллического твердого продукта (70%), т. пл. 228-230^oС (EtOAc/н-гексан). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,35 (с, 3 Н, СН₃), 6,79 (д, J=2,1 Гц, 1 Н, Н-6'), 6,96-7,00 (м, 2 Н, Н-4' и Н-5'), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 1 Н, Н-3'), 8,07 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1 Н, Н-4 или Н-6), 8,24 (дд, J=1,9, 1,7 Гц, 1 Н, Н-6 или Н-4) и 9,51 (с, 1 Н, СООН). Элементный анализ (C₁₄H₁₁ClN₂O₄) С, Н, N.

Раствор 2-[(5-хлор-2-метил)фениламино]-3-бензойной кислоты (3,59 г, 11,7 ммоль) и NaBH₄ (2,62 г, 68,8 ммоль) в 2 М NaOH кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь затем охлаждали и подкисляли АсОН для осаждения сырой феназинкислоты. Этот твердый продукт собирали и перекристаллизовывали, получая 6-хлор-9-метилфеназин-1-карбоновую кислоту в виде горчично-желтых игл (45%), т. пл. 255-257^oС (ацетон). ¹H ЯМР [(СD₃)₂SO] δ 2,86 (с, 3 Н, СН₃), 7,90 (дд, J=7,4, 1,1 Гц, 2 Н, ArH), 8,11-8,18 (м, 2 Н, АrН), 8,57-8,61 (м, 2 Н, ArH) и 14,52 (шир. с, 1 Н, СООН). Элементный анализ (С₁₄Н₉СlN₂O₂) С, Н, N, Cl.

Вышеуказанную 6-хлор-9-метилфеназин-1-карбоновую кислоту активировали и сочетали, получая бис-[(6-хлор-9-метилфеназин -1-карбоксамидо)пропил] метиламин (66) в виде зелено-желтого твердого продукта (84%), т. пл. 200-202^oС (СН₂Cl₂/н-гексан). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,97 (квинтет, J=7,2 Гц, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,31 (с, 3 Н, NСН₃), 2,59 (т, J=7,1 Гц, 4 Н, СН₂N(СН₃)СН₂), 2,76 (с, 6 Н, 2•АrСН₃), 3,69 (к, J=6,7 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 7,50 (дд, J=7,6, 1,0 Гц, 2 Н, Н-8), 7,78 (д, J=7,5 Гц, 2 Н, Н-7), 7,93 (дд, J=8,7, 7,2 Гц, 2 Н, Н-3), 8,41 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 2 Н, Н-2), 8,94 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 2 Н, Н-4) и 10,72 (шир. с, 2 Н, 2•CONH); HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для C₃₅H₃₄³⁵Cl₂N₇O₂ 654,2151 (МН⁺), найдено 654,2159. Элементный анализ (С₃₅Н₃₄Сl₂N₇O₂ 0,5 Н₂O) С, Н, N.

Пример 67: Получение соединения 67 таблицы 1.

Активирование и сочетание известной [Rewcastle et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 843] 4-метилфеназин-1-карбоновой кислоты давало бис[(4-метилфеназин-1-карбоксамидо) пропил] метиламин (67) в виде ярко-желтого твердого продукта (78%), т. пл. 218-220^oС (СН₂Сl₂/н-гексан). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,04 (квинтет, J= 7,0 Гц, 2 Н, 2•СН₂СН₂CH₂), 2,38 (с, 3 Н, NСН₃), 2,75 (т, J=7,3 Гц, 4 Н, СН₂N(СН₃)СН₂), 2,90 (с, 6Н, 2•СН₃), 3,71 (к, J=6,3 Гц, 4 Н, 2•СН₂NH), 7,58 (ддд, J=8,6, 6,7, 1,3 Гц, 2 H, ArH), 7,65 (ддд, J=8,6, 6,6, 1,4 Гц, 2 H, ArH), 7,70 (дд, J=7,2, 1,0 Гц, 2 H, ArH), 7,94 (дд, J=8,6, 0,9 Гц, 2 H, ArH), 8,00 (д, J=8,7 Гц, 2 H, ArH), 8,77 (д, J=7,3 Гц, 2 H, ArH) и 10,88 (шир. с, 2 H, 2•CONH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для C₃₅H₃₆N₇O₂ 586,2930 (МН⁺), найдено 586,2922. Элементный анализ (C₃₃H₃₆N₇O₂ 2,5 Н₂O) С, Н, N.

Пример 68: Получение соединения 68 таблицы 1.

Активирование 9-метилфеназин-1-карбоновой кислоты и сочетание с N,N'-бис-(3-аминопропил)этилендиамином давало бис-[3-(9-метилфеназин-1-карбоксамидо) пропил] -1,2-этилендиамин (68) в виде смолы, которую превращали в дигидрохлоридную соль (10%), т. пл. (МеОН) 276^oС. ¹H ЯМР (D₂O) δ 2,07 (квинтет, J= 6,7 Гц, 4 Н, 2•СН₂), 2,82 (с, 6 Н, 2•АrСН₃), 3,17 (м, 4 Н, 2•СН₂), 3,31 (шир. с, 4 Н, 2•СН₂), 3,65 (т, J=6,6 Гц, 4 Н, 2•СН₃), 7,87 (м, 4 Н, 4•ArH), 7,96-8,00 (м, 4 Н, 4•ArH), 8,27-8,30 (м, 2 Н, 2•ArH), 8,60 (д, J= 7,2 Гц, 2 Н, 2•ArH). HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для C₃₆H₃₈N₈O₂ 615,3196 (МН⁺), найдено 615,3196.

Пример 69. Получение соединения 69 таблицы 1.

Активирование 6,9-диметилфеназин-1-карбоновой кислоты и сочетание с триэтилентетрамином давали бис[2-(6,9-диметилфеназин-1-карбоксамидо)этил]-1,2-этилендиамин (69) (99%), т. пл. (дигидрохлоридная соль из МеОН) 299^oС (разложение). ¹H ЯМР (CF₃CO₂D) и 3,06 (с, 6 Н, 2•СН₃), 3,09 (с, Н, 2•СН₃), 3,87 (шир. с, 4 Н, 2•СН₃), 3,91 (шир. с, 4 Н, 2•СН₂), 4,27 (шир. с, 4 Н, 2•СН₂), 8,20 (д, J=7,3 Гц, 2 Н, Н-7 или Н-8), 8,24 (д, J=7,3 Гц, 2 Н, Н-7 или Н-8), 8,43 (т, J=8,1 Гц, 2 Н, Н-3), 8,96 (д, J=8,8 Гц, 2 Н, Н-4), 9,02 (д, J=7,3 Гц, 2 Н, Н-2). Элементный анализ (C₃₆H₄₀Cl₂N₈O₂) С, Н, N.

Пример 70: Получение соединения 70 таблицы 1.

Активирование 9-метилфеназин-1-карбоновой кислоты и сочетание с N,N'-бис-(3-аминопропил)бутандиамином давало бис[2-(9-метилфеназин-1-карбоксамидо) пропил]-1,4-бутандиамин (70) (73%), т. пл. (СН₂Сl₂/гексан) 86-90,5^oС. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,53 (квинтет, J=3,2 Гц, 4 Н, 2•СН₂), 1,97 (квинтет, J=7,0 Гц, 4 Н, СН₂), 2,62 (т, J=6,2 Гц, 4 Н, 2•СН₂), 2,79 (т, J=7,0 Гц, 4 Н, 2•СН₂), 2,88 (с, 6 Н, 2•СН₃), 3,74 (к, J= 6,6 Гц, 4 Н, 2•СН₃), 7,71-7,78 (м, 4 Н, ArH), 7,93 (дд, J=8,7, 7,2 Гц, 2 Н, Н-3), 8,08 (д, J=7,9, 0,8 Гц, 2 Н, ArH), 8,34 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 2 Н, Н-4), 8,96 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 2 Н, Н-2), 11,05 (т, J=5,2 Гц, 2 Н, 2•CONH). Элементный анализ (С₃₈Н₄₂N₈O₂ 1,5 Н₂O) С, Н, N.

Пример 71: Получение соединения 71 таблицы 1.

Активирование 5-метилакридин-4-карбоновой кислоты и сочетание с триэтилентетрамином давало бис[3-(5-метилакридин-4-карбоксамидо) этил]-1,2-этилендиамин (71) (76%), т. пл. (СН₂Cl₂, гексан) 167-170^oС. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,08 (с, 6 Н, 2•СН₃), 2,85 (с, 4 Н, 2•СН₂), 2,99 (т, J=6,2 Гц, 4 Н, 2•СН₂), 3,74 (к, J=6,1 Гц, 4 Н, 2•СН₃), 7,39 (дд, J=8,4, 6,8 Гц, 2 Н, Н-2), 7,57-7,61 (м, 4 Н, Н-6 и Н-7), 7,75 (д, J=8,7 Гц, 2 Н, Н-8), 8,02 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 2 Н, Н-1), 8,68 (с, 2 Н, Н-9), 8,91 (дд, J=7,2, 1,5 Гц, 2 Н, Н-3), 11,81 (т, J=5,5 Гц, 2 Н, 2•CONH). Элементный анализ (С₃₆Н₃₆N₆О₂) С, Н, N.

Пример 72: Получение соединения 72 таблицы 1.

Активирование акридин-4-карбоновой кислоты и сочетание с триэтилентетрамином давало бис[3-(акридин-4-карбоксамидо) этил]-1,2-этилендиамин (72) (72%), т. пл. (СН₃Сl₂/гексан) 170-171^oС. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,91 (с, 8 Н, 2•СН₃), 3,53 (к, J=5,4 Гц, 4 Н, 2•СН₂), 7,53 (т, J=7,4 Гц, 2 Н, АrН), 7,68 (дд, J=8,3, 7,1 Гц, 2 Н, АrН), 7,81-7,85 (м, 2 Н, АrН), 8,03 (д, J=8,3 Гц, 2 Н, АrН), 8,22 (д, J=8,9 Гц, 2 Н, АrН), 8,26 (дд, J=8,5, 1,4 Гц, 2 Н, АrН), 8,64 (дд, J=7,1, 1,6 Гц, 2 Н, Н-3), 9,87 (с, 2 Н, Н-9), 11,56 (т, J=5,0 Гц, 2 Н, 2•CONH). Элементный анализ (C₃₄H₃₂N₆O₂ 2H₂O) С, Н, N.

Пример 73: Получение соединения 73 таблицы 1.

Активирование известной [Rewcastle et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 843] 9-метилфеназин-1-карбоновой кислоты и последующее сочетание с N,N'-бис-(2-аминоэтил)-1,3-пропандиамином давало бис[(9-метилфеназин-1-карбоксамидо) этил] -1, 3-пропандиамин (73) в виде желтого твердого продукта (68%), т. пл. 194-195^oС (СН₂Сl₂/н-гексан). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,73 (квинтет, J=6,9 Гц, 2 Н, СH₂СH₂СН₂), 2,79 (т, J=6,9 Гц, 4 Н, 2•СН₂), 2,88 (с, 6 Н, 2•АrСН₃), 2,97 (т, J= 6,2 Гц, 4 Н, 2•СН₂), 3,75 (к, J=6, 0 Гц, 4 Н, 2•СН₂), 7,64-7,69 (м, 2 Н, АrН), 7,72 (дд, J= 8,6, 6,8 Гц, 2 Н, АrН), 7,93 (дд, J=8,7, 7,2 Гц, 2 Н, АrН), 8,04 (дд, J= 8,7, 0,9 Гц, 2 Н, АrН), 8,33 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 2 Н, АrН), 8,96 (дд, J= 7,2, 1,5 Гц, 2 Н, АrН) и 11,06 (шир. т, J=5,3 Гц, 2 Н, 2•CONH); HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для C₃₅H₃₇N₈O₂ 601,3039 (МН⁺), найдено 601,3043. Элементный анализ (C₃₅H₃₆N₈O₂ 0,5 Н₂O) С, Н, N.

Пример 74: Получение соединения 74 таблицы 1.

Активирование 6-хлор-9-метилфеназин-1-карбоновой кислоты, как указано выше, и последующее сочетание с триэтилентетрамином давало бис[2-(6-хлор-9-метилфеназин-1-карбоксамидо)этил] -1,2-этилендиамин (74) в виде желтого твердого продукта, 6%, т. пл. 301^oС (разложение) (соль НСl) (MeOH/EtOAc). ¹H ЯМР (СF₃СO₂D) δ 3,87 (шир. с, 4 Н, 2•СН₂NH), 4,04 (шир. с, 4 Н, 2•СН₂NH), 4,09 (с, 6 Н, 2•СН₃), 4,29 (шир. с, 4 Н, 2•CONHСН₂), 8,25 (шир. д, J=7,9 Гц, 2 Н, АrН), 8,44 (шир. д, J=7,7 Гц, 2 Н, АrН), 8,53 (шир. с, 2 Н, АrН), 9,03 (шир. д, J= 8,7 Гц, 2 Н, АrН) и 9,09 (шир. с, 2 Н, АrH); HRMS (FAB⁺) m/z вычислено для C₃₄H₃₃³⁵Cl₂N₈O₂ 655,2104 (МН⁺), найдено 655,2075.

Пример 74а: Получение соединения 74а таблицы 1.

N, N'-Диметил-N, N'-бис(цианометил) этилендиамин синтезировали описанным способом [Alcock et al., J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1987, 2543]. Это соединение (5,0 г, 100 ммоль) затем гидрировали над никелем Ренея в абсолютном EtOH, насыщенном сухим аммиаком, в течение 5 дней при 20^o С (если требовалось, добавляли дополнительный никель Ренея). Катализатор удаляли фильтрованием через подушку целита, и выпаривание растворителей давало по существу чистый N, N'-диметил-N, N'-бис-(2-аминоэтил) этилендиамин (4,6 г, 88%). ¹Н ЯМР (СDСl₃) δ 2,24 (с, 6 Н, 2•СН₃), 2,43 (шир. с, 4 Н, 2•СН₂), 2,49 (с, 2 Н, 2•CH₂), 2,73 (шир. с, 2 Н, 2•СН₂), который использовали непосредственно.

9-Метилфеназин-1-карбоновую кислоту (1,0 г, 4,2 ммоль) и CDI (1,36 г, 8,4 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при 50-60 ^oС в течение 1 ч, затем охлаждали до 20^oС. Добавляли сухой бензол (20 мл) и сефадекс LH-20 (2 г), и смесь перемешивали при 20^oС в течение 1 ч, затем фильтровали через подушку целита для удаления сефадекса. Фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении, и остаток растворяли в сухом ТГФ (15 мл) и охлаждали в смеси лед/соль. Добавляли N,N'-диметил-N,N'-бис-(2-аминоэтил)этилендиамин (0,36 г, 2,1 ммоль) и смесь перемешивали, в то же время давая ей нагреться до 20^oС. Добавляли воду (50 мл) и ТГФ выпаривали при пониженном давлении. Полученный осадок фильтровали и промывали водным Nа₂СО₃ (3•50 мл) и водой, затем растворяли в СН₂Cl₂ (100 мл) и сушили (Na₂SO₄). Выпаривание растворителей давало сырой продукт, который хроматографировали на силикагеле с элюированием градиентом 1-6% МеОН в СН₂Cl₂, получая 74а в виде масла (1,1 г, 78%). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,33 (с, 6 Н, 2•NСН₃), 2,63 (шир. с, 4 Н, СН₂NСН₂СН₂NСН₂), 2,74 (т, J=6,5 Гц, 4 Н, CONHСН₂СН₂), 2,83 (с, 6 Н, 2•АrСН₃), 3,73 (к, J=6,2 Гц, 4 Н, 2•CONHСН₂), 7,61 (д, J=6,7 Гц, 2 Н, Н-8), 7,68 (дд, J=8,7, 6,8 Гц, 2 Н, Н-7), 7,89 (дд, J=8,7, 7,2 Гц, 2 Н, Н-3), 7,98 (д, J=8,7 Гц, 2 Н, Н-6), 8,26 (дд, J= 8, 1,5 Гц, 2 Н, Н-4), 8,89 (дд, J=7,0, 1,5 Гц, 2 Н, Н-2), 10,85 (т, J=5,2 Гц, 2 Н, 2•CONH).

Пример 75: Получение соединения 75 таблицы 1.

N-(трет-Бутокси-карбонил)-3,3'-диамино-N-метилдипропиламин получали, как описано [Huang, T.L, Dredar, S.A., Manneh, V.A., Blankenship, J.W., Fries, D.S., J. Med. Chem., 1992, 35, 2414-1418]. Раствор ди-трет-бутил-дикарбоната (2,51 г, 11,5 ммоль) в ТГФ (15 мл) в течение 1,5 ч добавляли к раствору 3,3'-диамино-N-метилдипропиламина (5,00 г, 34,4 ммоль) в ТГФ (15 мл), который выдерживали при 0^oС (смесь лед/вода). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 18 ч при комнатной температуре, затем растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток распределяли между NaCl (насыщенный) (100 мл) и СН₂Сl₂ (200 мл). Слой СН₂Сl₂ промывали следующей порцией раствора NaCl (100 мл), затем сушили (NaSO₄), и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая N-(трет-бутоксикарбонил) -3,3'-диамино-N-метилдипропиламин (2,58 г, 46%) в виде светлого вязкого масла. ¹H ЯМР (CDCl₂) δ 1,44 [шир. с, 9 Н, С(СН₃)₃], 1,58-1,67 (м, 6 Н, 2•СН₂CH₂СН₂ и NH₂), 2,22 (с, 3 Н, NCH₃), 2,34-2,40 (м, 4 Н, 2•СН₂NCH₃), 2,74 (т, J=6,9 Гц, 2 Н, СН₃NН₂), 3,12-3,21 (шир. м, 2 Н, СН₂NHBOC) и 5,37 (шир. с, 1 Н, NHBOC).

Феназин-1-карбоновую кислоту (494 мг, 2,24 ммоль) получали по способу, описанному в литературе [Rewcastle, G.W., Denny, W.A., Baguley, B.C., J. Med. Chem. , 1987, 30, 843-857] и затем подвергали реакции с CDI (544 мг, 3,36 ммоль) в сухом ДМФ (15 мл) в течение 2,5 ч при 30^oС. ДМФ удаляли при пониженном давлении, и полученный желтый твердый продукт растворяли в смеси петролейного эфира и СН₂Сl₂ (40 мл, 3:1). При охлаждении имидазолид кристаллизовался, и этот сырой материал использовали в следующей реакции сочетания. Сырой имидазолид суспендировали в ТГФ (20 мл), охлаждали до 0^oС (лед/вода), затем добавляли раствор в ТГФ (20 мл) вышеуказанного N- (трет-бутоксикарбонил)-3,3'-диамино-N-метилдипропиламина (659 мг, 2,69 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение еще 2 ч при 0^oС, затем растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученное желтое масло распределяли между СН₂Cl₂ (200 мл) и 1 М (Na₂CO₃). Слой CH₂Cl₂ сушили Na₂SO₄, растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученное желто-зеленое масло очищали хроматографией на оксиде алюминия (0,25% МеОН в СН₂Cl₂), получая N-1-(3-{ N-метил-N-[N-(трет-бутоксикарбонил) -3-аминопропил] } аминопропил)феназин-1-карбоксамид (992 мг, 98%) в виде желто-зеленого масла, которое использовали непосредственно. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,41 (шир. с, 9 Н, С(СН₃)₃), 1,44 (шир. с, 2 Н, СН₂СН₂СН₂NHBOC), 1,95-2,04 (м, 2 Н, СН₂СН₂СН₂NHCOAr), 2,18 (с, 3 Н, NСН₃), 2,46 (т, J=6,7 Гц, 2 Н, СН₂СН₂CH₂NHBOC), 2,56 (т, J=7,2 Гц, 2 H, СН₂СН₂СН₂NHCOAr), 3,20 (м, 2 H, СН₂NHBOC), 3,74 (к, J=6,2 Гц, 2 Н, СН₂NHCOAr), 5,45 (шир. с, 1 H, NHBOC), 7,89-8,00 (м, 3 Н, АrН), 8,22-8,26 (м, 1Н, ArH), 8,28-8,32 (м, 1Н, ArH), 8,40 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 1Н, ArH), 9,02 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 1H, ArH) и 11,03 (шир. с, 1 Н, CONH).

К раствору вышеуказанного БОК-защищенного амина (545 мг, 1,21 ммоль) в СН₂Cl₂ (8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (8 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, в этой точке по данным ТСХ реакция была завершена. Все растворители удаляли при пониженном давлении, и масляный остаток распределяли между CH₂Cl₂ (100 мл) и 1 М (Nа₂СО₃) (100 мл). Водный слой экстрагировали дополнительным СН₂Cl₂ (4•100 мл), и все экстракты в CH₂Cl₂ объединяли и сушили Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая N-1-{3-|N-метил-N-(3-аминопропил)]аминопропил}феназин-1-карбоксамид (392 мг, 92%) в виде зелено-желтого масла, которое использовали непосредственно. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,61-1,67 (м, 4 Н, CH₂CH₂СН₂NH₂), 2,00 (квинтет, J=7, 1 Гц, 2 H, CH₂СН₂СН₂HCOAr), 2,29 (с, 3 Н, NСН₃), 2,46 (т, J= 7,2 Гц, 2 H, СН₂СН₂СН₂NH₂), 2,59 (т, J=7,2 Гц, 2 H, СН₂CH₂СН₂NHCOAr), 2,75 (т, J= 6,8 Гц, 2 H, CH₂NH₂), 3,72 (к, J=6, 5 Гц, 2 H, СН₂NHCOAr), 7,89-7,99 (м, 3 H, ArH), 8,22-8,25 (м, 1 H, ArH), 8,28-8,32 (м, 1 H, ArH), 8,40 (дд, J= 8,6, 1,5 Гц, 1 H, ArH), 9,01 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 1 H, ArH) и 11,01 (шир. с, 1 H, CONH).

Известную [Atwell, G.J,, Rewcastle, G.W., Baguley, B.C., Denny, W.A., J. Med. Chem. , 1987, 30, 664-669] акридин-4-карбоновую кислоту (274 мг, 1,23 ммоль) подвергали реакции с CDI (300 мг, 1,85 ммоль) с образованием имидазолида, который выделяли, как описано выше. Имидазолид диспергировали в ТГФ (15 мл), суспензию охлаждали до 0^oС (вода/лед), затем медленно добавляли раствор вышеуказанного амина (392 мг, 1,12 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0^oС, затем 18 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между СН₂Сl₂ (100 мл) и 1 М (Nа₂СО₃) (100 мл). Слой СН₂Cl₂ сушили Na₂SO₄, растворитель удаляли при пониженном давлении, получая оранжевый твердый продукт, который очищали хроматографией на оксиде алюминия (0,5% МеОН в CH₂Cl₂ в качестве элюента) на диоксиде кремния (1% МеОН и 0,25% триэтиламин в СН₂Cl₂ в качестве элюента), получая N-1-{ 3-[{3-[(акридинил-4-карбонил) амино]пропил} (метил)амино]пропил} феназин-1-карбоксамид (75) (в виде бледно-желтого твердого продукта); т. пл. 171-173^oС (СН₂Сl₂/н-гексан), ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,88 (квинтет, J=5,6 Гц, 2 H, СН₂CH₂СН₂), 2,02 (квинтет, J=6,0 Гц, СН₂СН₂СН₂), 2,38 (с, 3 H, NCH₃), 2,65-2,70 (м, 4 H, 2•СН₂NСН₃), 3,62-3,68 (м, 2 H, СН₂NHCO), 3,76 (к, J=6,5 Гц, 2 H, СН₂NHCO), 7,11 (т, J=7,7 Гц, 1 H, ArH), 7,22-7,29 (м, 1 H, ArH), 7,36 (д, J=8,3 Гц, 1 H, ArH), 7,65 (ддд, J= 8,3, 6,9, 1,5 Гц, 1 H, ArH), 7,85-7,93 (м, 3 Н, ArH), 8,00 (дд, J=7,5, 0,9 Гц, 1 H, ArH), 8,09-8,13 (м, 1 H, ArH), 8,23-8,27 (м, 1 H, ArH), 8,36 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 1 H, ArH), 8,42 (д, J=8,1 Гц, 1 H, ArH), 8,53 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1 H, ArH), 8,88 (дд, J=7,2, 1,5 Гц, 1 H, ArH), 9,15 (с, 1 H, H-9), 11,03 [шир. с, 1 H, NH (феназин)] и 12,55 [шир. с, 1 H, NH (акридин)]. Элементный анализ (C₃₄H₃₂N₆O₂ 2 H₂O) С, H, N.

Пример 76: Получение соединения 76 таблицы 1 способом по схеме 3
Активирование и сочетание 9-метилфеназин-1-карбоновой кислоты [Rewcastle, G. W. , Denny, W. A., Baguley, B.C., J. Med. Chem., 1987, 30, 843-857] с N-(трет-бутоксикарбонил)-3,3'-диамино-N-метилдипропиламином, как в примере 75, давало N-1-(3-{N-метил-N[N-(трет-бутоксикарбонил)-3-аминопропил]} аминопропил)-9-метилфеназин-1- карбоксамид в виде желто-зеленого масла (89%), которое использовали непосредственно. ¹H ЯМР (СDСl₃): δ 1,41 (шир. с, 9 H, С(СН₃)₃), 1,65 (квинтет, J=6,6 Гц, 2 H, CH₂СН₂CH₂NHBOC), 1,98 (квинтет, J=7,2 Гц, 2 H, СН₂СН₂СН₂NHCOAr), 2,24 (с, 3 H, NСН₃), 2,42 (т, J= 6,7 Гц, 2 H, СН₂CH₂СН₂NHBOC), 2,53 (т, J=7,3 Гц, 2 H, СН₂СН₂СН₂NHCOAr), 2,94 (с, 3 H, АrСН₃), 3,12 3,23 (шир. с, 2 H, СН₂NHBOC), 3,73 (к, J=6,7 Гц, 2 H, СН₂NHCOAr), 5,39 (шир. с, 1 H, NHBOC), 7,77 (дт, J=6,5, 1,1 Гц, 1 H, ArH), 7,81 (дд, J=8,5, 6,8 Гц, 1 H, ArH), 7,97 (дд, J=8,7, 7,2 Гц, 1 H, ArH), 8,14 (д, J= 8,4 Гц, 1 H, ArH), 8,39 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 1 H, ArH), 9,02 (дд, J= 7,2, 1,5 Гц, 1 H, ArH) и 11,13 (шир. т, J=5,2 Гц, 1 H, CONH).

Удаление защитной группы у вышеуказанного БОК-защищенного амина, как в примере 75, давало N-1-{ 3-[N-метил-N-(3-аминопропил)] аминопропил}-9-метилфеназин-1- карбоксамид в виде зелено-желтого масла, (85%), который использовали непосредственно. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,62 (квинтет, J=7,0 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₂NH₂), 1,98 (квинтет, J=7,3 Гц, 2 Н, СН₂СН₂СН₂NHCOAr), 2,26 (с, 3 Н, NСН₃), 2,43 (т, J= 7,2 Гц, 2 Н, СН₂СН₂СН₂NH₂), 2,53 (т, J=7,3 Гц, 2 H, СН₂СН₂СН₂NHCOAr), 2,75 (м, 2 Н, СН₂NH₂), 2,93 (с, 3 Н, АrСН₃), 3,73 (к, J= 6,7 Гц, 2 H, СН₂NHCOAr), 7,76 (дт, J=6,7, 1,3 Гц, 1 H, ArH), 7,81 (дд, J= 8,4, 6,9 Гц, 1 H, ArH), 7,97 (дд, J=8,6, 7,1 Гц, 1 H, 79 ArH), 8,13 (дд, J= 8,7, 1,0 Гц, 1 H, ArH), 8,38 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 1 H, ArH), 9,00 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 1 H, ArH) и 11,11 (шир. с, 1 H, CONH).

Активирование и сочетание 5-метилакридин-4-карбоновой кислоты [Atwell, D. J., Rewcastle, G.W., Baguley, B.C., Denny, W.A., J. Med. Chem., 1987, 30, 664-669] с вышеуказанным защищенным амином, как в примере 75, давало N-1-{ 3-[{ 3-[(5-метилакридинил-4 карбонил)амино] пропил} (метил)амино] пропил}-9 метилфеназин-1-карбоксамид (76) в виде бледно-желтого твердого продукта (66%), т. пл. 116-121^oС (СН₂Cl₂/н-гексан). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,94-2,02 (м, 4 Н, 2•СН₂СН₂СН₂), 2,32 (с, 3 Н, NСН₃), 2,58-2,63 (м, 4 Н, 2•СН₂NCH₃), 2,73 (с, 3 Н, АrСН₃), 2,80 (с, 3 Н, АrСН₃), 3,66-3,74 (м, 4 Н, 2•СН₂NHCO), 7,31 (дд, J=8,4, 6,8 Гц, 1 Н, ArH), 7,52 (м, 2 H, ArH), 7,59 (дд, J=8,2, 7,2 Гц, 1 H, ArH), 7,63-7,69 (м, 2 H, ArH), 7,90 (дд, J=8,7, 7,2 Гц, 1 H, ArH), 7,95-8,00 (м, 2 H, ArH), 8,28 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 1 H, ArH), 8,61 (c, 1 H, Н-9), 8,90-8,95 (м, 2 H, ArH), 10,87 [шир. с, 1 H, NH (феназин) ] и 11,78 [шир. с, 1 Н, NH (акридин)].

Анализ для N-1-{ 3-[{ 3-[(5-метилакридинил-4-карбонил) амино] пропил} (метил)амино] пропил}-9-метилфеназин-1- карбоксамида (76). Элементный анализ (C₃₆H₃₆N₆O₂ H₂O) С, Н, N.

Пример 77: Получение соединения 77 таблицы 1 способом по схеме 3.

Активирование и сочетание феназин-1-карбоновой кислоты [Rewcastle, G.W., Denny, W. A., Baguley, B.C., J. Med. Chem., 1987, 30,843-857] с N-1-{3-[N-метил-N-(3-аминопропил)] аминопропил} -9-метилфеназин-1- карбоксамидом [для получения см. пример 76], как указано выше, давали N-1-{3-[{3-[(феназинил-1-карбонил) амино]пропил} (метил)амино] пропил}-9-метилфеназин-1- карбоксамид (77) в виде желтого твердого продукта, 77%, т.пл. 120^oС (разложение) (СН₂Сl₂/н-гексан). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,96-2,07 (м, 4 Н, 2•СН₂CH₂CH₂), 2,36 (с, 3Н, NСН₃), 2,65-2,73 (м, 7 Н, 2•CH₂NСН₃ и АrСН₃), 3,68-3,78 (м, 4Н, 2•СН₂NHCO), 7,47 (дт, J=6,9, 1,1 Гц, 1 Н, ArH), 7,57 (ддд, J=8,7, 6,6, 1,2 Гц, 1 Н, ArH), 7,63 (дд, J=8,7, 6,8 Гц, 1Н, ArH), 7,71 (ддд, J=8,7, 6,7, 1,5 Гц, 1Н, ArH), 7,87 (дд, J=8,7, 7,2 Гц, 1Н, ArH), 7,90 (дд, J=8,6, 7,1 Гц, 1Н, ArH), 7,94 (д, J=9,2 Гц, 1Н, ArH), 8,00 (д, J=8,6 Гц, 1Н, ArH), 8,08 (д, J= 8,5 Гц, 1Н, ArH), 8,21 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 1Н, ArH), 8,31 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 1H, ArH), 8,89 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 1 Н, ArH), 8,92 (дд, J=7,2, 1,5 Гц, 1H, ArH) и 10,87 (шир. с, 2 Н, 2•NH).

Анализ для N-1-{3-[{3-[(феназинил-1-карбонил) амино]пропил} (метил)амино]пропил} -9-метилфеназин-1- карбоксамида (77). Элементный анализ (С₃₄Н₃₃N₇O₂ Н₂О) С, Н, N.

Пример 78: Получение соединения 78 таблицы 1 способом по схеме 3.

Триэтилентетрамин подвергали реакции с ди-трет-бутилдикарбонатом по способу Blagbrough et al (Pharm. Sciences, 1997, в печати, частное сообщение), получая, после очистки колоночной хроматографией (20% МеОН в CH₂Cl₂ в качестве элюента), N-аминоэтил-N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил) -N-{(N-трет-бутоксикарбонил) аминоэтил] этилендиамин в виде бледно-желтого вязкого масла (59%). ¹ЯMP (СDСl₃) δ 1,39-1,50 [м, 29 Н, 3•С(СН₃)₃, NH₂], 3,00-3,62 (М, 12 Н, 6•СН₂), 4,45 (шир. с, 1 Н, NHBOC).

5-Метилакридин-4-карбоновой кислоте (1,00 г, 4,23 ммоль) давали реагировать с CDI (1,02 г, 6,33 ммоль) для получения имидазолида, как описано выше. Имидазолид суспендировали в ТГФ (80 мл) при комнатной температуре и медленно добавляли раствор указанного выше амина (2,04 г, 4,65 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 18 ч при 20^oС. ТГФ удаляли при пониженном давлении, и полученный желтый твердый продукт распределяли между СН₂Сl₂ (200 мл) и 1 М Na₂СО₃ (200 мл). Слой СH₂Сl₂ сушили NaSO₄, и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая желтое масло, которое очищали колоночной хроматографией на оксиде алюминия (0,5% МеОН в СН₂Сl₂ в качестве элюента), получая три-БОК-аналог N-1-[2-(N-{2-[N-(2-аминоэтил)] аминоэтил} )аминоэтил] -5-метилакридин-4-карбоксамида в виде желтой пены (1,41 г, 51%). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,46 [м, 30 Н, 3•С(СН₃)₃, АrСН₃], 3,13-3,65 (м, 12 Н, 6•СН₂), 4,43 (шир. с, 1 Н, NHBOC), 7,48-7,55 (м, 1 H, ArH), 7,64-7,74 (м, 2 H, ArH), 7,88-7,94 (м, 1 H, ArH), 8,12-8,19 (м, 1 H, ArH), 8,85-8,90 (м, 1 H, ArH), 8,93-9,00 (м, 1 H, ArH), 12,23 (шир. с, 1 H, NH).

Трифторуксусную кислоту (10 мл) добавляли к раствору вышеуказанного три-БОК-амида (1,00 г, 1,52 ммоль) в СН₂Cl₂ (10 мл). Смесь перемешивали при 20^oС в течение 2 ч, в этой точке по данным ТСХ реакция была завершена. Все растворители удаляли при пониженном давлении, и масляный остаток распределяли между СНСl₃ (100 мл) и насыщенным Nа₂СО₃ (20 мл). Водный слой далее экстрагировали дополнительным СНСl₃ (11•100 мл), и все экстракты в СНСl₃ объединяли и сушили Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая N-1-[2-(N-{ 2-[N-(2-аминоэтил)] аминоэтил} )аминоэтил]-5-метилакридин-4-карбоксамид (533 мг, 98%) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,58-2,68 (м, 2 H, СН₂), 2,70-2,76 (м, 4 H, 2•СН₂), 2,82-2,86 (м, 2 H, СН₂), 2,93 (с, 3 H, АrСН₃), 3,03-3,07 (м, 2 H, СН₂), 3,82-3,88 (м, 2 H, СH₂), 7,49-7,55 (м, 1 H, ArH), 7,65-7,75 (м, 2 H, ArH), 7,89-7,94 (м, 1 H, ArH), 8,13-8,18 (м, 1 H, ArH), 8,88 (шир. д, J=5,3 Гц, 1 H, ArH), 8,98 (тд, J=7,1, 1,5 Гц, 1 H, ArH), 12,04 (шир. с, 1 H, NH).

9-Метилфеназин-1-карбоновой кислоте (1,00 г, 4,20 ммоль) давали реагировать с CDI (1,02 г, 6,30 ммоль) с образованием имидазолида, который выделяли, как описано выше. Этот имидазолид суспендировали в ТГФ (20 мл), суспензию охлаждали до 0^oС (лед/вода), затем медленно добавляли раствор вышеуказанного полиамина (529 мг, 1,48 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0^oС, затем 18 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между СН₂Cl₂ (100 мл) и 1 М Na₂СО₃ (100 мл). Слой СН₂Cl₂ сушили Na₂SO₄, и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая желтый твердый продукт (553 мг, 61%), который очищали колоночной хроматографией на оксиде алюминия (2% МеОН в CH₂Cl₂ в качестве элюента), получая N-1(2-{[2-({2- [(5-метилакридинил-4-карбонил) амино]этил}амино)этил] амино}этил)-9-метилфеназин-1- карбоксамид (78) в виде желтого твердого продукта. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,77 (с, 3 Н, АrСН₃), 2,79 (с, 3 Н, АrСН₃), 2,82, 2,88 (м, 4 Н, 2•СН₂), 2,97 (т, J=6,0 Гц, 2 Н, СН₂), 3,02 (т, J=6,0 Гц, 2 Н, СН₂), 3,70 (к, J=5,9 Гц, 2 Н, СН₂), 3,79 (к, J=6,0 Гц, 2 Н, СН₂), 7,31 (дд, J=8,4, 6,8 Гц, 1 Н, АrН), 7,51-7,70 (м, 5 H, ArH), 7,87 (дд, J=8,5, 7,1 Гц, 1 Н, АrН), 7,91-7,96 (м, 2 Н, АrН), 8,26 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 1 Н, АrН), 8,57 [с, 1 Н, Н-9 (акридин)], 8,85-8,91 (м, 2 Н, АrН), 10,83 [шир. т, J=5,1 Гц, 1 Н, NH (феназин)], 11,83 [шир. т, J=5,4 Гц, 1 Н, NH (акридин)].

Пример 79: Получение соединения 79 таблицы 1 способом по схеме 3.

Этилендиамин алкилировали избытком хлорацетонитрила по способу Overman и Burk [Bradshaw et al, Tetrohedron, 1992, 48, 4475], и продукт очищали фильтрованием через подушку флэш-диоксида кремния (1% МеОН в СН₂Cl₃ в качестве элюента), получая N,N'-бис(цианометил)этилендиамин в виде желтого масла, которое отверждалось при охлаждении *88%, т. пл. 41-42^oС. ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,58 (с, 2 Н, 2•NH), 2,90 (с, 4 Н, 2•СН₂), 3, 63 (с, 4 Н, 2•СН₂).

Вышеуказанный диамин (3,00 г, 21,7 ммоль) в смеси ТГФ (90 мл), воды (10 мл) и триэтиламина (10 мл) обрабатывали ди-трет-бутилдикарбонатом (19,0 г, 87,0 ммоль). Все растворители удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток распределяли между водой (100 мл) и EtOAc (2•100 мл). Объединенные слои EtOAc сушили (Na₂SO₄), растворитель удаляли, и полученный бледно-коричневый твердый продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (50% EtOAc/PE в качестве элюента), получая N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил) -N, N'-бис(цианометил) этилендиамин в виде белого твердого продукта (6,59 г, 90%), т. пл. 112-113^oС (EtOAc/петролейный эфир). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,50 [с, 18 Н, 2•С(СН₃)₃], 3,52 (с, 4 Н, 2•СН₂), 4,13 (шир. с, 4 Н, 2•СН₂).

Гидрирование вышеуказанного соединения с никелем Ренея W-7 по описанной методике [Ravikumar, Syn. Commun., 1994, 24, 1767] давало N,N'-бис(аминоэтил)-N, N'-бис (трет-бутоксикарбонил) этилендиамин в виде белого твердого продукта (100%), т. пл. 81-82^oС. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,46 [с, 18 Н, 2•(СН₃)₃] , 1,57 (шир. с, 4 Н, 2•NH₂), 2,83 (шир. с, 4 Н, 2•СН₂), 3,30 (шир. м, 8 Н, 4•СН₂).

Указанному выше диамину давали реагировать с этилтрифторацетатом по способу Blagbrough et al (Pharm. Sciences, 1997, в печати; частное сообщение), получая N-аминоэтил-N, N'-бис(трет-бутоксикарбонил)-N'[(N-трифторацетамидо)аминоэтил] этилендиамин в виде светлого масла (39%). ¹ЯМР (СDСl₃) δ 1,46 [с, 18 Н, 2•С(СН₃)₃] , 1,95 (шир. с, 2 Н, NH₂), 2,84-2,96 (м, 2 Н, СН₂), 3,20-3,48 (м, 10 Н, 5•СН₂), 7,99, 8,21, 8,51 (все шир. с, общий 1 Н, NH).

Феназин-1-карбоновую кислоту (212 мг, 0,95 ммоль) подвергали реакции с CDI (230 мг, 1,42 ммоль) для получения
имидазолида, который выделяли, как описано выше. Этот имидазолид затем суспендировали в ТГФ (10 мл), и к раствору медленно добавляли раствор вышеуказанного монотрифторацетамида (416 мг, 0,95 ммоль) в ТГФ (10 мл). Эту смесь оставляли при перемешивании при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между CH₂Cl₂ (100 мл) и 1 М Nа₂СО₃ (50 мл). Слой СН₂Сl₂ затем сушили Nа₂SO₄, и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая остаток, который очищали колоночной хроматографией на оксиде алюминия (0,5% МеОН в СН₂Сl₂ в качестве элюента), получая N-1-{2-[N'-трет-бутоксикарбонил-N'-(2-{ N-трет-бутоксикарбонил-N-[2-N-трифторацетамидо) аминоэтил] аминоэтил)] аминоэтил} феназин-1-карбоксамид в виде желтого масла (558 мг, 91%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,39 [шир. с, 9 Н, С(СН₃)₃], 1,43 [шир. с, 9 Н, С(СН₃)₃], 3,31-3,68 (м, 10 Н, 5•СН₂), 3,82-3,89 (м, 2 Н, СН₂), 7,90-8,44 [м, 7 Н, 6•АrН, NНС(O)СF₃], 8,99 (шир. с, 1 Н, АrН), 11,13 (шир. с, 1 Н, CONH).

Раствор вышеуказанного трифторацетамида (548 мг, 0,85 ммоль) в смеси МеОН (30 мл) и Н₂O (20 мл) обрабатывали К₂СО₃ (584 мг, 4,23 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полное превращение трифторацетамида в свободное основание наблюдали методом ТСХ. МеОН удаляли при пониженном давлении, затем к остатку добавляли насыщенный Na₂СО₃ (20 мл), и эту водную часть экстрагировали СНСl₃ (2•50 мл). Объединенные части СНСl₃ сушили Na₂SO₄, затем растворитель удаляли при пониженном давлении, получая N-1-[2-(N'-трет-бутоксикарбонил -N'-{2-[N-(аминоэтил)-N-трет-бутоксикарбонил] аминоэтил} )аминоэтил] феназин-1-карбоксамид (470 мг, 100%). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,38 [шир. с, 9 Н, С(СН₃)₃], 1,43 [шир. с, 9 Н, С(СН₃)₃] , 2,78 (т, J=6,5 Гц, 2 Н, NH₂), 3,18-3,70 (м, 10 Н, 5•СН₂), 3,81-3,90 (м, 2 Н, СН₂), 7,89-8,00 (м, 3 Н, ArH), 8,21-8,43 (м, 3 Н, ArH), 9,00 (шир. с, 1 Н, ArH), 11,08 (шир. с, 1 Н, CONH).

Акридин-4-карбоновую кислоту (192 мг, 0,86 ммоль) подвергали реакции с CDI (210 мг, 1,29 ммоль) для получения имидазолида, который выделяли, как описано выше. Получаемый имидазолид затем суспендировали в ТГФ (20 мл), и к перемешиваемому раствору медленно добавляли раствор вышеуказанного амина (470 мг, 0,86 ммоль) в ТГФ (10 мл). Эту смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между СН₂Сl₂ (100 мл) и 1 М Nа₂СО₃ (100 мл). Слой СН₂Сl₂ затем сушили над Na₂SO₄, и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая остаток, который очищали колоночной хроматографией на оксиде алюминия (0,5% МеОН в СН₂Сl₂ в качестве элюента), получая N-1-(2-{ [2-({2-[(акридинил-4-карбонил) амино]этил}-N-трет-бутоксикарбониламино) этил]-N'-трет-бутоксикарбониламино} этил) феназин-1-карбоксамид в виде желтого масла (568 мг, 89%). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,42 [шир. с, 9 Н, С(СН₃)₃], 1,46 [шир. с, 9 Н, С(СН₃)₃], 3,37-3,69 (м, 10 Н, 5•СН₂), 3,81-3,89 (м, 2 Н, СН₂, 7,09-7,15 (м, 1 Н, ArH), 7,25 (т, J=7,4 Гц, 1 Н, ArH), 7,36 (д, J= 8,3 Гц, 1 Н, ArH), 7,64 (т, J=7,2 Гц, 1 Н, ArH), 7,83-7,97 (м, 4 Н, ArH), 8,11-8,27 (м, 3 Н, ArH), 8,31-8,45 (м, 2 H, ArH), 8,53-8,61 (шир. с, 1 H, ArH), 8,89-8,99 (шир. с, 1 H, ArH), 11,10 [с, 1 H, CONH (феназин)], 12,52 [с, 1 H, CONH (акридин)].

Газообразный НСl барботировали через МеОН до тех пор, пока раствор не становился сильно кислотным по индикаторной бумаге для определения рН. Вышеуказанный защищенный амин растворяли в этом растворе (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. МеОН удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в насыщенном Nа₂СО₃ (50 мл), который затем экстрагировали СНСl₃ (13•50 мл). Объединенные экстракты СНСl₃ сушили Na₂SO₄, затем растворитель удаляли при пониженном давлении, получая N-1-(2-{[2-({ 2-[(акридинил-4-карбонил)амино] этил}амино)-этил] амино}этил) феназин-1-карбоксамид (79) в виде желтого твердого продукта (159 мг, 96%), т. пл. 173-176^oС (СН₂Cl₂/MeOH). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,83-2,96 (м, 6 H, 3•СН₂), 3,07 (т, J= 5,9 Гц, 2 H, СН₂), 3,46 (к, J=5,3 Гц, 2 H, СН₂), 3,80 (к, J=5,8 Гц, 2 H, СН₂), 7,01 (т, J= 7,8 Гц, 1 H, ArH), 7,25 (ддд, J=8,1, 7,2, 0,9 Гц, 1 H, ArH), 7,32 (д, J=8,2 Гц, 1 H, ArH), 7,55 (шир. с, 2 H, ArH), 7,65 (ддд, J= 8,3, 7,0, 1,5 Гц, 1 H, ArH), 7,79-7,90 (м, 4 H, ArH), 8,12-8,16 (м, 2 H, ArH), 8,26 (дд, J= 8,7, 1,5 Гц, 1 H, ArH), 8,39 (дд, J=8,1, 1,3 Гц, 1 H, ArH), 8,43 (дд, J= 8,1, 1,4 Гц, 1 H, ArH), 8,89 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 1 H, ArH), 11,11 [c, 1 H, CONH (феназин)], 12,20 [c, 1 H, CONH (акридин)].

Пример 80: Биологическое испытание соединений изобретения in vitro
Цитотоксичность in vitro соединений данного изобретения оценивали изучением лейкемии Р388 мышей, LLTC-линии последнего пассирования карциномы легких мышей Lewis и линии лейкемии дикого типа человека (Jurkat; JL_C). Клетки выращивали, как описано в Finlay et al. в Oncol. Res. 1994, 6, 33-37 и в Eur. J. Cancer 1996, 32A, 708-714, и анализы ингибирования роста проводили путем культивирования клеток при 4•10³ (Р388), 10³ (LLTC) и 3,75•10³ (линии Jurkat) на лунку в планшетах для микрокультур (150 мкл на лунку) в течение 3 (Р388) или 4 дней в присутствии лекарственного средства. Рост клеток определяли по поглощению [H³] TdR (Р388), как описано в Marshall et al. в J. Natl. Cancer Inst. 1992, 84, 340-345, или анализом с использованием сульфородамина, как описано в Skehan et al. в J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112. Независимые анализы проводили в повторениях, и коэффициенты изменений составляли 12% (Р388), 12% (LLTC) и 6,3% (JL_C).

Биологическая активность выбранных соединений формулы (I), приведенных в табл. 1, приведена в табл. 2.

Испытание in vivo
Выбранные соединения общей формулы (I) проявляли также активность in vivo против подкожных опухолей 38 ободочной кишки у мышей. Эти данные проиллюстрированы на чертеже для соединений 13 (при 60 мг/кг) и 17 (при 90 мг/кг). В этом анализе опухоли ободочной кишки 38 выращивали подкожно из фрагментов 1 мм³, имплантированных подкожно в один бок анестезированных мышей (пентобарбитон 90 мг/кг). Обработку начинали сразу, как только опухоли достигали диаметра приблизительно 4 мм (обычно через 7 дней). Мышей делили на группу из 5 особей для контроля и группу, которую обрабатывают лекарственными средствами, с одинаковыми средними объемами опухолей для каждой из групп. Лекарственные средства растворяли либо в дистиллированной воде, либо в 15% водном этаноле, и инъецировали в объеме 0,01 мл на 1 г массы тела в виде разделенной дозы из двух равных инъекций, вводимых порознь, причем вторую вводят через один час после первой. Мышей тщательно обследовали и взвешивали через 7 дней для контролирования вызванной лекарственным средством потери массы. Мышей умерщвляли, когда средний диаметр опухоли достигал 20 мм. Диаметры опухолей измеряли кронциркулями три раза в неделю, и объем опухолей вычисляли как 0,52 а²b, где а и b представляют собой меньшую и большую оси опухолей. Данные наносили на 1/2 логарифмический чертеж (средний объем опухоли от времени после обработки), и вычисляли время, необходимое для достижения среднего объема опухолей, в четыре раза большего, чем их объем до обработки. Из этого вычисляли задержку роста опухолей относительно контрольных мышей.

ПРИМЕР 81
Таблетки массой 0,15 г каждая, содержащие 25 мг активного ингредиента (соединение настоящего изобретения).

Состав для 10000 таблеток, г:
Активный ингредиент (любое из соединений настоящего изобретения) - 250
Лактоза - 800
Кукурузный крахмал - 415
Тальк (порошок) - 30
Стеарат магния - 5
Соединение изобретения, лактозу и половину требуемого количества кукурузного крахмала смешивают, смесь затем пропускают через сито с размером ячеек 0,5 мм. Кукурузный крахмал (10 г) суспендируют в теплой воде (90 мл). Полученную пасту используют для получения гранулированного порошка. Гранулят сушат, измельчают и пропускают через сито с размером ячеек 1,4 мм. Добавляют оставшееся количество крахмала, тальк и стеарат магния, тщательно смешивают и прессуют с получением таблеток.

Изобретение относится к новым бис(амидам)азотсодержащих трициклических карбоновых кислот ф-лы (I), где каждый из X, которые могут быть одинаковыми или различными в данной молекуле, представляет -СН= или -N=, каждый из R₁-R₄, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет Н, С₁-С₄-алкил, NH₂, С₁-С₄-алкокси, фенил, фенокси, NHR, N(R)₂, СF₃ или галоген, R - С₁-С₄-алкил, каждый из R₅ и R₆ - Н или С₁-С₄-алкил, Z представляет (CH₂)_nN(R₇)(CH₂)_n, (CH₂)_nN(R₇)(CH₂)N(R₇)(CH₂)_n, (CH₂)_nNH(CH₂CH₂)NH(CH₂), R₇ - Н или С₁-С₄-алкил, n и m = 1-4, или их фармацевтически приемлемым солям, за исключением соединений, где каждый Х - N, каждый из R₁ - R₆ - Н, карбоксамидная часть присоединена в положении I каждого кольца феназина и Z представляет (СН₂)₂NН(CН₂)₂, (СН₂)₃NН(CН₂)₃, (CН₂)₃NН(CН₂CН₂)₂NН(CН₂)₃,
(СН₂)₂NН(CН₂)₂NН(CН₂)₂ или (CН₂)₃NН(CН₂)₂NН(CН₂)₃. Соединения ф-лы (I) обладают противоопухолевой активностью и могут найти применение в медицине. 3 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл.

1. Бис(амиды) азотсодержащих трициклических карбоновых кислот общей формулы (I)

где каждый из X, которые могут быть одинаковыми или различными в данной молекуле, представляет -СН= или -N= ;
каждый из R₁-R₄, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет Н, С₁-С₄-алкил, NH₂, С₁-С₄-алкокси, фенил, фенокси, NHR, N(R)₂, СF₃ или галоген, где R - С₁-С₄алкил;
каждый из R₅ и R₆, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет Н или С₁-С₄-алкил;
Z - (CH₂)_nN(R₇)(CH₂)_n, (CH₂)_nN(R₇)(CH₂)N(R₇)(CH₂)_n или (CH₂)_nNH(CH₂CH₂)₂NH(CH₂)_n, где R₇ - Н или С₁-С₄-алкил;
n и m, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый равен целому числу от 1 до 4,
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, за исключением соединений, где каждый Х - N, каждый из R₁-R₆ - Н, карбоксамидная часть присоединена в положении 1 каждого кольца феназина и Z - (CH₂)₂NH(CH₂)₂, (СН₂)₃NH(СН₂)₃, (CH₂)₃NH(CH₂CH₂)₂NH(CH₂)₃,
(CH₂)₂NH(CH₂)₂NH(CH₂)₂ или (CH₂)₃NH(СН₂)₂NH(СН₂)₃. 2. Соединение по п. 1, которое представляет собой производное бис(акридинкарбоксамида) формулы (Iа)

где каждый из R₁ и R₃, которые одинаковы или различны, представляет С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкил или галоген;
каждый из R₂ и R₄, которые одинаковы или различны, представляет водород, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкил или галоген;
каждый из R₅ и R₆ - Н,
или его фармацевтически приемлемую соль. 3. Соединение по п. 1, которое представляет собой производное бис(феназинкарбоксамида) формулы (Ib)

где каждый из R₁ и R₃, которые одинаковы или различны, представляет С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкил или галоген;
каждый из R₂ и R₄, которые одинаковы или различны, представляет водород, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкил или галоген;
каждый из R₅ и R₆ - Н,
или его фармацевтически приемлемую соль. 4. Соединение по п. 1, обладающее противоопухолевой активностью. 5. Способ получения соединения по п. 1, отличающийся тем, что 2 моль производного акридинкарбоновой кислоты или 9-азаакридинкарбоновой кислоты или эквимолярную смесь этих соединений общей формулы (II)

где R₁, R₂ и Х такие, как определено в п. 1;
А - ОН, Сl или N-имидазолил,
подвергают взаимодействию с 1 моль бис(амина) формулы (III)
NHR₅-Z-NHR₆
где R₅, R₆ и Z такие, как определено в п. 1,
и, если необходимо, превращение полученного соединения в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. 6. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, включающая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и в качестве активного ингредиента соединение, определенное в п. 1. 7. Соединение по п. 1 в качестве противоопухолевого агента.