ПРОТИВОРВОТНОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/166 A61K9/20 

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения рвоты, тошноты, икоты различного генеза, атонии и гипотонии желудка и кишечника, рефлюкс-эзофагита, метеоризма; для ускорения перистальтики при проведении рентгеноконтрастных исследований желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также при комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Известно, что метоклопрамид (химическое название 4-амино-5-хлор-N-[2-(диэтиламино)этил] -2-метоксибензамида гидрохлорид) оказывает противорвотное действие, способствует уменьшению тошноты, икоты (Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 1, изд. 12-е, М., 1993, с. 232). Соединение стимулирует перистальтику ЖКТ, что обусловило использование метоклопрамида в различных лекарственных комбинациях (патент США 4309408, 1982 г., Европейский патент 1014961, 1997, патент РФ 2146518, 2000 г. и др.). Однако в этих составах метоклопрамид выполняет вспомогательную роль, усиливая всасывание основного действующего вещества.

В европейском патенте 368682, 1990 г., описана фармацевтическая композиция метоклопрамида, содержащая в качестве вспомогательных ингредиентов Dowex W50х8-200 (ионообменная смола), ксилитол и ксантановую смолу. Однако данная композиция выполняется в виде гранул, и для получения таблетированной лекарственной формы необходимо дополнительно вводить вспомогательные добавки.

В патенте США 4656024, 1987 г., приведен пример фармацевтической композиции на основе метоклопрамида. Для получения препарата на ядра из смеси сахарозы и кукурузного крахмала наносят внутренний слой, включающий действующее вещество, стеариновую кислоту, метакриловый полимер, тальк, поливинилпирролидон и эдетат натрия и затем внешний слой из шеллака.

Однако известный фармацевтический состав характеризуется замедленным высвобождением действующего вещества.

Известно противорвотное средство, включающее в качестве действующего вещества метоклопрамид (Шекерджийски Р. и др., Фармация (София), 1974, 24(4), с. 11-16; Chem. Abst. V. 83, 14, 120770m). В качестве вспомогательных веществ средство содержит поливинилхлорид, поливинилпирролидон, этилцеллюлозу, аэросил и стеариновую кислоту. Однако количественные соотношения вспомогательных веществ не приведены, а наличие поливинилхлорида существенно замедляет высвобождение действующего вещества.

Задача данного изобретения заключается в создании противорвотного средства, предназначенного для применения в виде твердой дозированной формы с быстрым высвобождением действующего вещества.

Технический результат, получаемый при реализации настоящего изобретения, состоит в том, что предлагаемое лекарственное средство легко высвобождает действующее вещество, что обеспечивает высокий терапевтический эффект и при этом устойчиво в процессе хранения, а также в том, что разработана технологическая последовательность операций, позволяющая производить лекарственную форму требуемого качества.

Указанный технический результат достигается тем, что предлагаемое противорвотное средство, включающее в качестве действующего вещества метоклопрамид и в качестве вспомогательного вещества аэросил и/или производное стеариновой кислоты, дополнительно содержит крахмал и молочный сахар при следующем содержании ингредиентов, мас.%:
Метоклопрамид - 1,5-20,0
Крахмал - 15,5-42,0
Молочный сахар - 28,0-82,5
Аэросил и/или производное стеариновой кислоты - 0,5-10,0
В качестве производного стеариновой кислоты могут быть использованы стеараты кальция, магния, цинка или других металлов.

Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным и найдено экспериментально.

Благодаря заявляемому изобретению лекарственная форма легко высвобождает действующее вещество (через 45 минут в среду растворения переходит болеe 96% метоклопрамида), что соответственно позволяет быстро создать требуемую терапевтическую концентрацию после приема внутрь.

Фармакокинетические исследования заявляемого средства были выполнены на кроликах-самцах породы шиншилла. Таблетки вводили peros в дозе 9 мг/кг. Результаты исследований показали, что концентрация метоклопрамида в крови через 15 минут после введения, создаваемая новым составом, была на 30% выше, чем у эквивалентной дозы препарата сравнения.

Одновременно с ускорением всасывания действующего вещества в ЖКТ достигается стабильность показателей качества лекарственной формы в ходе хранения, что обеспечивает ее срок годности не менее 2 лет.

Предлагаемое противорвотное средство выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток.

Способ получения нового противорвотного средства включает смешение метоклопрамида со вспомогательными веществами, грануляцию и формование гранул. Предпочтительно аэросил и/или производное стеариновой кислоты вводить частично или полностью непосредственно перед формованием гранул.

Применение предлагаемого способа не требует особо сложного технологического оборудования, обеспечивает прочность твердой лекарственной формы и однородность дозирования действующего вещества. Полученное лекарственное средство соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, растворению, однородности дозирования и другим показателям), стабильно при хранении и имеет срок годности более 2 лет.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. таблицу).

Пример 1. Смесь просеянных порошков метоклопрамида (в виде гидрата) 22,0 г (или в пересчете на безводное вещество 21,0 г; 10,0 мас.%), молочного сахара (147,0 г; 70,0 мас.%), кукурузного крахмала (38,85 г; 18,5 мас.%) и аэросила (1,05 г; 0,5 мас.%) увлажняют 30 мл дистиллированной воды, перемешивают до равномерного распределения влаги и гранулируют. Сухие гранулы смешивают с 2,05 г стеарата магния (1,0 мас.%) и однородную смесь таблетируют. Получают таблетки метоклопрамида со средней массой 0,1 г, удовлетворяющие требованиям нормативных документов на фармацевтическое средство. Отклонение в массе таблеток 20 таблеток из 20 не более ±5% (по ГФ XI 18 таблеток из 20 не более ±5%, 2 таблетки не более ±10%), растворение в 0,1 М НСl 100,0% метоклопрамида через 45 мин (по ГФ XI не менее 75%), однородность дозирования соответствует требованиям ГФ XI, прочность 7,0 кг.

Примеры 2-4 выполняют аналогично примеру 1 с тем отличием, что в примере 2 вместо воды используют 2% клейстер, приготовленный из картофельного крахмала, и применяют стеарат кальция, в примере 3 в качестве увлажнителя используют 6% крахмальный клейстер и часть аэросила (3,0 мас.%) вводят непосредственно перед таблетированием, и в примере 4 стеарат магния вводят совместно с другими вспомогательными ингредиентами до грануляции.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к противорвотному средству, содержащему метоклопрамид и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, в качестве которых использованы крахмал, молочный сахар, аэросил и/или производное стеариновой кислоты. Средство обладает ускоренным высвобождением. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Противорвотное средство, включающее в качестве действующего вещества метоклопрамид и в качестве вспомогательного вещества аэросил и/или производное стеариновой кислоты, отличающееся тем, что в качестве вспомогательных веществ оно дополнительно содержит крахмал и молочный сахар при следующем содержании ингредиентов, мас. %:
Метоклопрамид - 1,5 - 20,0
Крахмал - 15,5 - 42,0
Молочный сахар - 28,0 - 82,5
Аэросил и/или производное стеариновой кислоты - 0,5 - 10,0
2. Противорвотное средство по п. 1, отличающееся тем, что выполнено в форме таблетки. 3. Способ получения противорвотного средства, охарактеризованного в пп. 1 и 2, который включает смешение метоклопрамида со вспомогательными веществами, грануляцию и формование гранул. 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что аэросил и/или производное стеариновой кислоты вводят частично или полностью непосредственно перед формованием гранул.