СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ ДИАМИДОЭФИРОВ Советский патент 1973 года по МПК C07F9/6584 C07F9/24 

Изобретение относится к способу получения новых циклических диамидозфиров фО форной кислоты общей формулы I:

сНеСНгС /N-СНгх

-CH2-CH2- J-P 0СНг

О-СНс

где R - водород, метильная или б-хлорэтильная лругапа.

Новые -соединения общей формулы I могут быть П|Олу1Чвны ПО известной реакции дигалоида«ли|дридов амидофосфорной кислоты общей формулы II:

/X

C -CH -CH2-N-P 0 1 Х R

где X - атюм .галоида, предпочтительно хлор, а R - имеет указанное Быще значение, с алканоламином общей формулы III:

К1-га-(снг-)з-он

где RI - й-хлорэтилькая или этилетаиминная

грушпа; в присутствии связывающего кислоту средства.

Преимущественно реакцию проводят в инертном растворителе, например в низкомо5 лекулярном галоидном алкиле, например хлороформ, хлористый метилен, или в ароматическом углеводороде, например в бензоле или толуоле, или простом эфире, или диоксане. Связывающее кислоту средство

0 обычно берут в количестве, соответствующем минимально 2 молярным эквивалентам, чтобы образующаяся во время реакции кислота НХ полностью улавливалась. В качестве связывающих кислоту средств могут применяться многочисленные основные соединения, нат1р 1М:ер карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, и особенно третичные амины, например триэтилам ин или пиридин. РеакцмЯ может проводиться ири комнатной температуре или повыщенной температуре.

Изгото1вляемые соединения формулы I представляют больщой интерес в медицине и ветеринарном деле как соединения с цитостатическнм действием. В таблице приведены ре;,U

зультаты фармакологических испытании с предлагаемыми соедияениями.

Цифровые показатели лечебного и летального действия различных циклических фосфа0 мидэфиров формулы

Cl-CH -CH

. /N-CH2

снг R о-снг/

при внутрибрюшинном применении

Соединение из примера 1 отличается очень хорошей химиотерапевтйческой эффективностью на стойких к химиотерапии опухолях у мышей саркоме 37 и карцИНОме Эрлиха, на которых известное сравнительное вещество (вешество А) является .неэффективным .или действует лишь в субтоксической дозе. Соединение ,из примера 4 s иротивоположность сравнительному веществу отличается тем, что накопление токсической действующей компоненты в опыте со смертельным исходом з.на-чительно меньше. Так, летальная доза 50 (4) для вещества А составляет 140 мг1кг и тем самым ниже, чем величина летальной дозы 50 (1), в то время как при использовании соединения из примера 4 величина летальной дозы 50 (4) составляет 190 мг1кг и выше, чем величина леталь-ной дозы 50 (I). Менее значительное токсичеокое накспление имеет значение при более продолжительном применении.

Kipo e того, соединение из примера 4 хорошо растворяется в ваде и представляет новый ТИ(П с цитостатическим действием, в котором обе группы 2-хлорэтила находятся не у ОД.НОГ10 и того же атома азота, как при ооединен1ИЯ1Х азотистого иприта, а у двух различных имеющих амидную связь атомов азота. Кроме того, соединения, согласно изобретению, в противоположность хорошо известным на практике, имеющим цитостатическое действие Ы,Н-бис-р-хлорэтиламин - N, О-пропилен-диамидам фосфорной кислоты (испытуемое вещество А), отличаются большей устойчивостью в водном растворе.

Пример 1. N,N,N-тpи-(2-xлopэтил)-N, О-дрюпилендиамид фОСфО рной кислоты. 259 г (1 моль) дихлораипидрида N, М-бмс-(2-хлорэтил) - амидофосфоряой кислоты, 209 г {1,2 моль) хлоршдрата 1Ч-(2-хлорэтил)-Ы(3-Ькси1Пр пил)-амина, 1000 мл хлористого метилена, 344 г (3:4 моль) триэтиламина.

Дихлоранпидрид N, Ы-бис-{2-хлорэтил)амидофосфо|рной KHCvTOTbi растворяют в хлористом метилене, хлорлидрат М-(2-хлорэтил)М-(3-окОИ1п,ропил)-амииа суопенди1руют в этол растворе и при перемешивании прикапывают триэтиламин. Раствор доводят до кипения. Затем ййгревают еще 6 час при кипении, за

ночь охлаждают до 0° С и осадок хлоргидрата т{ ИэтилаМИна отсасывают. Раствор хлористого метилена упаривают, осадок суспендируют (370 г) ,в 3,2 л эфира, нагревают до кипения. Эфирный раствор декантируют от нерастворимой части (90 г), устанавливают при . помощи эфирного раствора соляной кислоты величину рН 6,5-7 и фильтруют раствор через уголь, затем упаривают. При этом температура не должна превыщать 40° С. Остаток

„растворяют в 0,5iKpaTHOM количестве простоVo эфира (240 г в 120 мл), охлаждают до -5° С и вносят затравку. Через 24 часа выкристаллизовывается 143 г. После отсасывания маточный раствор разбавляют до 5-кратното объема простым эфиром, ф(Ильтруют через уголь, снова упаривают и затем растворяют в половинном объеме эфира. Повторным охлаждением до -5° С и затравкой получают еще 18 г.

Выход 161 г (50% от теоретического), т. пл. 50-51° С.

Пример 2. ,.,М-три- (2-хлорэтил) -N, Онпрапилендиамид фосфорной кислоты.

64,7 г (0,25 моль) дихлорангидрида N, Nбис - (2 - хлорэтил) - амидофосфориой кислоты, 130 мл диоксана, 25,2 г (0,25 моль) этиленимиипропанола, 25,2 г (0,25 моль) триэтиламина, 50 мл диоксана. Раствор этилениминпропанола и триэтиламина в 50 мл диоксана

прикапывают при перемешивании в раствор дихлорангидрида N, N-6«c-(2-хлорэтил)-амидофосфорной .кислоты в 130 мл диоксана. Температура охлаждения 50° С. По окончании прикапывания еще 3 часа перемешивают при

50° С, охлаждают и отсасывают осажденный хларгидрат триэтиламин. Маточный раствор упаривают в .вакууме, а остаток растворяют в 500 мл npiOCToro эфира. Этот раствор трижды промывают водой, затем разбавленным раствором соды и еще раз водой. Потом сушат .над сульфатом натрия и упаривают до 130 г. Этот раствор охлаждают до -5° С и вносят затравку, вы.кристалл1И13овываются 28 г. Маточный раствор разбавляют до 5-кратного объема простым эфиром, фильтруют через уголь и упаривают. Остато1К раство.ряют затем в половинном объем.е простого эфяра и снова охлаждают до -5° С. После затравки выкристаллизовывается еще 10 г. Выход 38 г (47%

от теоретического), т. пл. 50-51°С.

Пример 3. N-метил-М, 1 -бис-(2-хлорэтил)-N, О-пропйлен-диамид фосфорной кислоты.

В суспензию из 52,2 г хлоргидрата 2-хлорэтнл-3-оксипропиламина в 210 мл хлористого

метилена добавляют 90.8 г триэтиламина и прикапывают лри пе,ремеш1ивании р аствор

52.5г дихлорангидрида 1 -метил-К-{2-хлорэтил)-амидофасф10р,ной кислоты в 52,5 мл хлористого метилена. При этом смесь закипает. По акончании прлкапыван.ия еще 5 час .нагревают при кипении и после охлаждения отсасывают осадок хлоргидрата триэтиламина. Фильтрат последовательно промывают разбавленной соляной кислотой, водой, 2н-раствором ооды и еще два фаза водой. После сушки над Na2SO4 pacTBiop уларивают в вакууме и маслянистый остаток растворяют в 12-кратном количестве прастого эфира, фильтруют раютвор через уголь и снова упаривают. БесЦветнюе сущат в вакууме.

Выход 52 г (75,5% от теоретического), «22 1,5038.

Пример 4. N,N-6wc- (2-хлорэтил) -N, О-Проп«лен-Д1иам,ид фосфорной кислоты. В раствор из 41,2 г М-(2-хлорэт|Ил)-М-(3-оксипропил)-амина в 200 мл хлористого метилена прика|пывают три перемещивании раствор

19.6г дихлорангидрида N-(2-хлорэтил)-амидофосфорлой кислоты в 50 мл хлористого метлл ена. О.хлаждают при +5°С. По окончании (при.капыва,ния еще 4 часа перемещивают .при комнатной температу.ре. После этого продукт трижды взбалтывают с 50 мл воды, органический слой сушат над сульфатом натрия. Раствор уп.а,ривают в вакууме и маслянистый остаток экстрагируют в перфораторе простым эфиром. Маслянистый Э1кстракт в холодильном ДО1ВОДЯТ до кристаллизации растиранием. Через несколько часов производят отсасывание. Выход 11 г (42,2°/о от теоретического), т. пл. 42-44° С.

Предмет изобретения

5

Способ получения цикличеоких диамидоэфиров фосфорной кислоты общей формулы I:

сНгСНгС

° /к-СНг

Cl-CHrCH2-N-P 0CHj

О-СНз

5 где R - водород, метильная или й-хлорэтильная группа, отличающийся тем, что дигалоидаигйдрид фосфорной кислоты общей формулы И:

/X

C1-CH2-CH2-N-P 0 I у R

где R имеет указанное выще значение, а 25 X - атом галоида, предпочтительно хлор, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы П1:

RrNH-(CH2-VOH

30

где RI - fi-.хлорэтильная или этилениминная группа; в присутствии связывающего кислоту 35 средства в среде инертного растворителя.