СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЗАМЕЩЕННЫХ 3,3-ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИНОВ Российский патент 2003 года по МПК C07D217/02 C07D217/16 C07D217/22 

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, а именно к способу получения 1-замещенных производных 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина, многие из которых проявляют биологическую активность, служат лигандами для комплексообразования, ингибиторами коррозии черных металлов, отвердителями в синтезе полиуретанов и т.п. (Шкляев Ю.В. и др. Башкирский химический журнал, 1997, т. 4, 4, стр. 19-33; Давыдов В.В. и др. Координационная химия, 1996, т. 22, 5, стр. 429-432; SU 1620448 А1, С 08 G 18/32).

Известен способ получения 1-замещенных 3,4-дигидроизохинолинов по реакции Бишлера-Напиральского, заключающийся в нагревании β-фенэтиламидов с дегидратирующими агентами (Вацуро К.В. и др. Именные реакции в органической химии, 1976, стр. 59-60). К недостаткам данного способа следует отнести крайне низкие (2-3%) выходы целевых продуктов при использовании в реакции амидов, полученных из пространственно затрудненных аминов при третичном атоме углерода.

Известен способ получения 3,3-диалкил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолинов взаимодействием кислородсодержащего соединения, например диметил-(3,4-диметокси)бензилкарбинолов с нитрилами в среде концентрированной серной кислоты (SU 771093 А1, С 07 D 217/02).

К недостаткам этого способа относится необходимость предварительного получения диметил-(3,4-диметокси)бензилкарбинолов по реакции Гриньяра из соответствующих галоидмагнийорганических соединений и эфиров гомовератровой кислоты. В синтезе Гриньяра используются легколетучие и легковоспламеняющиеся растворители - диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, что повышает пожароопасность при синтезе. Кроме того, недостатком данного способа является его многостадийность и образование большого количества отходов.

Наиболее близким к изобретению по совокупности признаков и достигаемому эффекту является получение целевых продуктов путем взаимодействия орто- или парадиметоксибензола с нитрилом и окисью изобутилена в среде концентрированной серной кислоты. (V.A. Glushkov, Yu.V. Shklyaev, Mendeleev Communications, 1998, 1, р. 17).

К недостаткам указанного способа относится использование окиси изобутилена - весьма дорогого и дефицитного реагента. Кроме того, данный способ позволяет получать 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолины только при наличии в молекуле арена двух метоксигрупп.

Задачей предлагаемого изобретения является удешевление синтеза целевых продуктов и расширение сырьевой базы для получения производных 1-замещенных 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов.

Указанная задача решается взаимодействием смеси эквимолярных количеств дизамещенного арена, изомасляного альдегида и нитрила в среде концентрированной серной кислоты, с последующим выделением целевых продуктов известными приемами.

где I, R=6,7-диМеО; II, R=5,8-диМеО; III, R₂=6,7-диМе; IV, R=5,8-диМе. Х=a Me; б SMe; в Ph.

где I, R=6,7-диМеО; II, R=5,8-диМеО; III, R=6,7-диМе; IV, R=5,8-диМе. Y= г OEt; д NH₂.

Применение изомасляного альдегида вместо окиси изобутилена позволяет получать не только 1-замещенные 6,7- (или 5,8-)-диметокси-3,4-дигидроизохинолины, но и не описанные в литературе 1-замещенные 6,7- (или 5,8)-диметил-3,4-дигидроизохинолины, а также амиды изохинолилилиден-1-уксусной кислоты, что позволяет расширить сырьевую базу для получения указанных продуктов. Кроме того, это позволяет значительно снизить затраты на производство целевых продуктов.

Общая методика синтеза соединений I-IVa-г
Смесь 0.1 моля дизамещенного арена, 7.2 г (0.1 моля) изомасляного альдегида и 0.1 моля соответствующего нитрила прибавляют по каплям при охлаждении водой со льдом и перемешивании к 40 мл концентрированной серной кислоты (d 1.84). Перемешивают 30 мин, выливают в 300 мл холодной воды, экстрагируют 50 мл толуола, органический слой отбрасывают, а водный подщелачивают до рН 8-9. Выделившееся масло экстрагируют подходящим растворителем (метил-трет.бутиловый эфир, хлороформ, бензол и т.п.), сушат сульфатом натрия или магния, растворитель удаляют и остаток перегоняют в вакууме или кристаллизуют.

Физико-химические данные изохинолинов I а, б, в, г и II а, б, г совпадают с опубликованными в [6].

Общая методика синтеза амидов I-IVд.

Смесь 0.1 моля дизамещенного арена и 7.2 г (0.1 моля) изомасляного альдегида прибавляют за 1-2 мин к раствору 8.4 г (0.1 моля) цианацетамида в 40 мл холодной концентрированной серной кислоты (d 1.84) при охлаждении водой со льдом и перемешивании. Перемешивают 30 мин, выливают в 300 мл холодной воды, экстрагируют 50 мл толуола, органический слой отбрасывают, а водный подщелачивают до рН 8-9. Выделившийся осадок отделяют, промывают водой, сушат на воздухе и кристаллизуют.

Пример 1. 1,3,3-триметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин (Iа). Выход 62%. По прототипу [6] выход 37%.

Пример 2. 1-метилтио-3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин (Iб). Выход 51%. По прототипу [6] выход не указан.

Пример 3. 1-фенил-3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин (Iв). Выход 63%. По прототипу [6] выход 55%.

Пример 4. Этиловый эфир 3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолилиден-1 уксусной кислоты (Iг). Выход 80%. По прототипу [6] выход 80%.

Пример 5. 1,3,3-триметил-5,8-диметокси-3,4-дигидроизохинолин (IIа). Выход 27%. По прототипу [6] выход 25%.

Пример 6. 1-метилтио-3,3-диметил-5,8-диметокси-3,4-дигидроизохинолин (IIb). Выход 45%. По прототипу [6] выход не указан.

Пример 7. Этиловый эфир 3,3-диметил-5,8-диметокси-3,4-дигидроизохинолилиден-1 уксусной кислоты (IIг). Выход 71%. По прототипу [6] выход 72%.

Пример 8. Амид 3,3-диметил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1 уксусной кислоты (Id). Выход 19 г (69%), т. пл. 154-155^oС (этилацетат). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.23 (6Н, с, 3-(Ме)₂); 2.69 (2Н, с, 4-СH₂); 3.65 (3Н, с, 6-ОМе); 3.84 (3Н, с, 7-ОМе); 5.03 (1Н, с, СН-винил); 5.19 (2Н, уш. с, NH₂); 6.61 (1Н, с, 5-Н); 7.04 (1Н, с, 8-Н); 9.74 (1Н, уш. с, NH_изохин). ИК спектр, ν, см^-1: 3320; 3190; 1635; 1600; 1580; 1505. Найдено, %: С 65.10; Н 7.40; N 10.01. С₁₅Н₂₀N₂O₃. Вычислено, %: С 65.22; Н 7.25; N 10.14.

Пример 9. Амид 3,3-диметил-5,8-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1 уксусной кислоты (IId). Выход 16.6 г (60%), т. пл. 169-170^oС (этилацетат). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.22 (6Н, с, 3-(Ме)₂); 2.77 (2Н, с, 4-СН₃); 3.74 (3Н, с, 5-ОМе); 3.78 (3Н, с, 8-ОМе); 4.94 (2Н, уш. с, NH₂); 5.66 (1Н, с, СН-винил); 6.80 (1Н, д, 6-Н); 6.85 (1H, д, 7-Н); 9.84 (1H, уш. с, NH_изохин). ИК спектр, ν, см^-1: 3325; 3200; 1635; 1600; 1580; 1505. Найдено, %: С 65.34; Н 7.10; N 10.00. C₁₅H₂₀N₂О₃. Вычислено, %: С 65.22; Н 7.25; N 10.14.

Пример 10. 1,3,3,6,7-пентаметил-3,4-дигидроизохинолин (IIIa). Идентифицирован в виде салицилата, выход 33%, т. пл. 150-151^oС (этилацетат). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.18 (6Н, с, 3-(Ме)₂); 2.24 (6Н, с, 6,7-Ме); 2.34 (3Н, с, 1-Ме); 2.68 (2Н, с, 4-СН₂); 7.00-7.74 (6Н, cл. м, Н-аром); 12.00 (1H, уш. с, ОН_фенол).

Пример 11. 1-метилтио-3,3,6,7-тетраметил-3,4-дигидроизохинолин (IIIb). Выход 10.0 г (43%), т. пл. 83-84^oС (гексан). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.14 (6Н, с, 3-(Ме)₂); 2.24 (6Н, с, 6,7-Ме); 2.35 (3Н, с, 1-SMe); 2.64 (2Н, с, 4-СН₂); 7.00 (1H, с, 5-Н); 7.32 (1H, с, 8-Н). ИК спектр, ν, см^-1: 1612; 1595; 1578. Найдено, %: С 72.22; Н 8.27; N 6.20. C₁₄H₁₉NS. Вычислено, %: С 72.10; Н 8.15; N 6.01.

Пример 12. Этиловый эфир 3,3,6,7-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1 уксусной кислоты (IIIс). Выход 14.7 г (54%), т. пл. 86-87^oС (метанол). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.19 (3Н, тр, СН_3сл.эф.); 1.23 (6Н, с, 3-(Ме)₂); 2.24 (6Н, с, 6,7-Ме); 2.74 (2Н, с, 4-СН₂); 4.05 (2Н, кв, OCH₂); 5.03 (1H, с, СН-винил); 6.97 (1H, с, 5-Н); 7.43 (1H, с, 8-Н); 8.84 (1H, с, NН_изохин). ИК спектр, ν, см^-1: 3280 (уш. с); 1740; 1605; 1580. Найдено, %: С 74.61; Н 8.54; N 5.00. C₁₇H₂₃NO₂. Вычислено, %: С 74.73; Н 8.42; N 5.13.

Пример 13. Амид 3,3,6,7-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1 уксусной кислоты (IIId). Выход 13.9 г (57%), т. пл. 181-182^oС (этилацетат-гексан 2: 1). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.20 (6Н, с, 3-(Ме)₂); 2.23 (6Н, с, 6,7-Ме); 2.69 (2Н, с, 4-СН₂); 5.08 (1H, с, СН-винил); 6.05 (2Н, уш. с, NH₂); 6.92 (1H, с, 5-Н); 7.33 (1H, с, 8-Н); 9.38 (1H, уш. с, NH_изохин). ИК спектр, ν, см^-1: 3330; 3200; 1635; 1605; 1580. Найдено, %: С 73.89; Н 8.11; N 11.63. C₁₅H₂₀N₂О. Вычислено, %: С 73.77; Н 8.20; N 11.48.

Пример 14. 1,3,3,5,8-пентаметил-3,4-дигидроизохинолин (IVa). Идентифицирован в виде салицилата, выход 27%, т. пл. 126-127^oС (этилацетат). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.20 (6Н, с, 3-(Ме)₂); 2.23 (3Н, с, 5-Ме); 2.29 (3Н, с, 8-Ме); 2.36 (3Н, с, 1-Ме); 2.70 (2Н, с, 4-СН₂); 7.10 (1H, д, 6-Н); 7.20-7.40 (4Н, сл. м, Н-аром); 7.75 (1H, д, 7-Н); 12.35 (1Н, уш. с, ОН_фенол).

Пример 15. 1-метилтио-3,3,5,8-тетраметил-3,4-дигидроизохинолин (IVb). Выход 9.3 г (40%), т. пл. 69-70^oС (гексан). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.22 (6Н, с, 3-(Ме)₂); 2.26 (3Н, с, 5-Ме); 2.31 (3Н, с, 8-Ме); 2.35 (3Н, с, 1-SMe); 2.76 (2Н, с, 4-СН₂); 7.10 (1H, д, 6-Н); 7.51 (1H, д, 7-Н). ИК спектр, ν, см^-1: 1610; 1595; 1550. Найдено, %: С 71.98; Н 8.27; N 6.13. C₁₄H₁₉NS. Вычислено, %: С 72.10; Н 8.15; N 6.01.

Пример 16. Этиловый эфир 3,3,5,8-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1 уксусной кислоты (IVг). Выход 13.6 г (49%), т. пл. 74-75^oС (гексан). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.12 (3Н, c, 3-Ме_{псевдоакс}); 1.17 (3Н, c, 3-Ме_{псевдоэкв}); 1.22 (3Н, тр, Ме_сл.эф.); 2.25 (3Н, с, 5-Ме); 2.31 (3Н, с, 8-Ме); 2.76 (2Н, с, 4-СН₂); 4.10 (2Н, кв, ОСН₂); 4.93 (1H, с, СН-винил); 7.24 (1H, д, 6-Н); 7.55 (1H, д, 7-Н); 9.34 (1H, с, NН_изохин). ИК спектр, ν, см^-1: 3255; 1740; 1605. Найдено, %: С 74.51; Н 8.64; N 4.93. C₁₇H₂₃NO₂. Вычислено, %: С 74.73; Н 8.42; N 5.13.

Пример 17. Амид 3,3,5,8-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1 уксусной кислоты (IVд). Выход 12.2 г (50%), т. пл. 129-130^oС (бензол-гексан 1: 1). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.10 (3Н, с, 3-Ме_{псевдоакс}); 1.18 (3Н, с, 3-Ме_{псевдоэкв}); 2.22 (3Н, с, 5-Ме); 2.28 (3Н, с, 8-Ме); 2.69 (2Н, с, 4-СН₂); 4.75 (1H, с, СН-винил); 6.65 (2Н, уш. с, NH₂); 7.20 (1H, д, 6-Н); 7.79 (1H, д, 7-Н); 9.58 (1H, уш. с., NH_изохин). ИК спектр, ν, см^-1: 3320; 3195; 1640; 1600; 1580. Найдено, %: С 73.57; Н 8.29; N 11.40. C₁₅H₂₀N₂O. Вычислено, %: С 73.77; Н 8.20; N 11.48.

Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет получать не только 1-замещенные 6,7- (или 5,8-)-диметокси-3,4-дигидроизохинолины, но и не описанные в литературе 1-замещенные 6,7- (или 5,8)-диметил-3,4-дигидроизохинолины, а также амиды изохинолилилиден-1-уксусной кислоты, что позволяет расширить сырьевую базу для получения указанных продуктов. Кроме того, это позволяет значительно снизить затраты на производство целевых продуктов за счет использования более дешевых реагентов.

Изобретение относится к способу получения 1-замещенных 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов формулы (I), где R=OMe; Me; X=Me; SMe; Ph; CH₂COOEt; CH₂CONH₂, который заключается в том, что в среду концентрированной серной кислоты одновременно вводят изомасляный альдегид, 1,2- или 1,4-диметокси- (или -диметил) замещенный бензол и нитрил формулы RCN (где R=Me; SMe; Ph; CH₂COOEt; CН₂CONH₂) при мольном соотношении реагентов соответственно 1:1:1. Технический результат - снижение стоимости производства, расширение сырьевой базы и получение ряда новых соединений.

Способ получения 1-замещенных 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов общей формулы (I)

где R=ОMе, Me;
Х=Me, SMe, Ph, CH₂COOEt, СH₂CONH₂,
с выделением продукта известными приемами, отличающийся тем, что в среду концентрированной серной кислоты одновременно вводят изомасляный альдегид, 1,2- или 1,4-диметокси-(или -диметил) замещенный бензол и нитрил формулы RCN, где R= Me, SMe, Ph, CH₂COOEt, CH₂CONH₂, при мольном соотношении реагентов соответственно 1:1:1.