СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНОГО ЭФИРА 2-АЛКИЛИДЕН-4-БРОМАЦЕТОУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2003 года по МПК C07C67/30 C07C69/738 C07C69/72 

Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу получения сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты, который может использоваться как промежуточное соединение при получении веществ фармацевтического назначения, конкретно как промежуточное соединение при получении побочных цепей, являющихся частями молекул антибиотиков, описанных в патенте Японии 2618119 и соответствующем ему российском патенте 2071963 С1.

Уровень техники
В патенте Японии 2618119 и российском патенте 2071963 С1 описан способ получения сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты, согласно которому метиловый эфир 2-пропилиден-4-хлорацетоуксусной кислоты подвергают реакции обмена галогена с бромидом натрия, причем указанный метиловый эфир 2-пропилиден-4-хлорацетоуксусной кислоты получают конденсированием метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты и пропионового альдегида при использовании в качестве катализаторов уксусной кислоты и пиперидина.

Этот способ, однако, не вполне удовлетворителен, т.к. он основан на обменной реакции галогенов, степень конверсии в которой является неудовлетворительной, и использовании метил-4-хлорацетоацетата, стоимость которого высока.

Следовательно, желательны новые способы получения данного соединения.

Сущность изобретения.

Объектом изобретения является способ, предусматривающий получение целевого соединения - сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты с использованием в качестве исходного соединения сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты, который может быть легко получен из сложного эфира ацетоуксусной кислоты с хорошим выходом в промышленном масштабе.

Настоящее изобретение предусматривает:
способ получения сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты формулы (3)

где R¹ и R² каждый независимо друг от друга представляют собой низший алкил с 1-5 атомами углерода, включающий взаимодействие сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1):

где R¹ имеет вышеуказанные значения, с альдегидом формулы (2)
R²CHO (2)
где R² имеет вышеуказанные значения, в инертном органическом растворителе в присутствии амина и карбоновой кислоты.

Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Сложный эфир 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (I), используемый в данном изобретении, может быть легко получен при взаимодействии эфира ацетоуксусной кислоты формулы (4):

где R¹ имеет вышеуказанные значения, с бромом в присутствии органического растворителя по способу, описанному в J.Org. Chem., 12, 342 (1947), Helvetica Chemica Acta, 66, 1475 (1983), или аналогичному.

Несмотря на то, что сложный эфир 4-бромацетоуксусной кислоты, полученный вышеописанным способом, может использоваться как исходное вещество в данном изобретении после очистки перегонкой или другим аналогичным путем, концентрированная реакционная смесь, получаемая в результате частичного или полного выпаривания из нее растворителя, может использоваться без очистки.

Примерами низшей алкильной группы с 1-5 атомами углерода для R¹ в сложном эфире 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1) являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и н-пентил.

Конкретными примерами сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1) являются метил-4-бромацетоацетат, этил-4-бромацетоацетат, н-пропил-4-бромацетоацетат, изопропил-4-бромацетоацетат, н-бутил-4-бромацетоацетат, трет-бутил-4-бромацетоацетат, н-пентил-4-бромацетоацетат и т.п.

Примерами низшей алкильной группы с 1-5 атомами углерода для R² в альдегиде формулы (2) в данном изобретении являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и н-пентил.

Конкретными примерами альдегида формулы (2) являются ацетальдегид, пропионовый альдегид, масляный альдегид, изомасляный альдегид, валериановый альдегид, триметилацетальдегид, гексаналь и т.п.

Количество альдегида формулы (2), которое следует использовать, обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно, 1,2-5 моль на моль сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1).

Реакция согласно изобретению проводится в присутствии амина и карбоновой кислоты, взятых в качестве катализаторов.

Конкретные примеры аминов включают:
- первичные амины, например аммиак, (C₁-C₂₀)-алкиламины (например, метиламин, этиламин и н-пропиламин),
- вторичные амины, например ди(C₁-C₂₀)-алкиламин, в котором алкилы могут быть одинаковыми или различными и могут содержать гетероатом, такой как кислород или азот (например, диметиламин, диэтиламин, пиперидин и морфолин),
- третичные амины, например три(C₁-C₂₀)алкиламин, в котором алкилы могут быть одинаковыми или различными (например, триэтиламин), и (С₅-С₉)ароматический третичный амин (например, пиридин) или их смеси. Предпочтительно использовать вторичные амины.

Конкретные примеры карбоновой кислоты включают (C₂-С₆)алкановые кислоты, например уксусную, пропионовую, масляную, валериановую и капроновую кислоты, и их смеси.

Количество амина, которое следует использовать, обычно составляет от 0,001 до 1 моль, предпочтительно, 0,01-0,5 моль на моль сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1).

Количество карбоновой кислоты, которое следует использовать, составляет обычно от 0,1 до 10 моль, предпочтительно 0,5-5 моль на моль амина.

Реакцию обычно проводят в инертном органическом растворителе. Такой инертный органический растворитель может быть любым, если только он не оказывает отрицательного воздействия на реакцию. Конкретными примерами могут быть ароматические углеводороды, например толуол, бензол и ксилол, алифатические углеводороды, такие как гексан и гептан, галоген-содержащие углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, 1-хлорбутан и хлорбензол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир и тетрагидрофуран, кетоны, такие как метилэтилкетон и метилизобутилкетон и т. п.

Эти органические растворители могут использоваться как сами по себе, так и в виде смеси двух или нескольких из них. Количество инертного органического растворителя, которое следует использовать, особенно не ограничивается и обычно составляет от 0,5 до 100 частей, предпочтительно 1-30 вес. частей на 1 вес. часть сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1).

Температура реакции обычно составляет от -80 до 30^oС, предпочтителен интервал от -50 до 0^oС.

Способ загрузки исходных веществ и катализаторов для реакции важен с точки зрения контроля за течением побочных реакций, таких как самоконденсация молекул альдегида формулы (2) и т.п., и достижения высокого выхода.

Реакцию обычно проводят путем добавления амина к раствору сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1), альдегида формулы (2) и карбоновой кислоты в инертном органическом растворителе.

Или же ее можно предпочтительно проводить следующим образом, который успешно (с точки зрения производства) облегчает контроль за температурой реакции, которая протекает как экзотермическая;
реакцию можно проводить, одновременно добавляя сложный эфир 4-бромацетоуксусной кислоты общей формулы (1), альдегид формулы (2) и амин к раствору карбоновой кислоты в качестве катализатора в инертном органическом растворителе; или
реакция проводится путем одновременного добавления сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1), альдегида формулы (2), амина и карбоновой кислоты к инертному органическому растворителю.

По завершении реакции реакционную смесь, например, промывают водой и т. п. и растворитель упаривают с получением целевого сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты формулы (3). Раствор сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты формулы (3) после промывания предпочтительно использовать в том виде, как он есть.

Согласно способу настоящего изобретения сложный эфир 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты, который можно использовать как промежуточное вещество при получении веществ фармацевтического назначения и т.п., может быть получен с хорошим выходом и достаточно выгодным образом с точки зрения промышленного производства.

Примеры
Следующие примеры подробно иллюстрируют данное изобретение, однако оно не может быть ограничено рамками этих примеров.

Пример 1 получения метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты
В 679 г дихлорметана растворяли 116 г метилового эфира ацетоуксусной кислоты и охлаждали до -5^oС. К этой смеси добавляли по каплям 160 г брома при 0-5^oС в течение часа. Смесь выдерживали при этой температуре еще один час, затем нагревали до 20^oС и выдерживали при этой температуре еще 2 часа. После продувки воздухом реакционной смеси в течение часа упаривание смеси в вакууме давало 212 г масляного остатка. Перегонка этого масляного остатка при пониженном давлении давала 54,5 г метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты с чистотой 95,6%.

Пример 2 получения метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты
В 2613 г 1-хлорбутана растворяли 523 г метилового эфира ацетоуксусной кислоты и охлаждали до 0^oС. К этой смеси по каплям добавляли 719 г брома при 5±5^oС в течение часа и смесь оставляли при этой температуре на 4 часа. Реакционную смесь промывали 1161 г 10% солевого раствора.

После разделения смеси на водный и органический слои упариванием органического слоя в вакууме при температуре 40^oС или ниже получали 782,9 г неочищенного метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты. Газохроматографический анализ показал, что содержание метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты в неочищенном продукте составляло 72% (564 г, выход 64%).

Пример 1.

В 34 г дихлорметана растворяли 5,0 г (чистый вес 4,78 г) метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты, полученной в примере получения 1, 2,23 г пропионового альдегида и 0,15 г уксусной кислоты и охлаждали до -30^oС. К смеси по каплям добавляли смешанный раствор 0,26 г пиперидина и 1,18 г дихлорметана при -27±2^oС в течение 30 минут.

После выдерживания при этой температуре в течение 3,5 часов к реакционной смеси добавляли 15 г 0,7% водного раствора НСl и нагревали ее до 3^oС. Смесь разделяли на водный и органический слои.

Органический слой промывали 15 г 1% водного раствора гидрокарбоната натрия и 15 г воды в указанной последовательности при 0-5^oС и упаривали в вакууме при температуре 15^oС или ниже с получением 8,57 г концентрированного раствора метилового эфира 2-пропилиден-4-бромацетоуксусной кислоты.

Высокоэффективная жидкостная хроматография показала, что концентрированный раствор содержал 5,31 г метилового эфира 2-пропилиден-4-бромацетоуксусной кислоты (выход 92%, отношение E/Z=49/51).

Пример 2.

Смешанный раствор, содержащий 39,9 г метилизобутилкетона и 2,61 г уксусной кислоты, охлаждали до -27^oС и к этому раствору по каплям добавляли одновременно 38,1 г (чистый вес 27,43 г) неочищенного метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты, полученного в примере получения 2, 25,44 г пропионового альдегида и раствор, полученный растворением 2,30 г пиперидина в 2,63 г метилизобутилкетона при -27±2^oС в течение 6 часов. По окончании добавления смесь выдерживали при этой температуре в течение 2 часов и затем к смеси добавляли 68,85 г 1,4% водного раствора НС1 и 85,13 г метилизобутилкетона. Полученную в результате смесь нагревали до 3^oС и разделяли на водный и органический слой. Анализ органического слоя с помощью ВЭЖХ показал, что этот слой содержал 29,56 г метилового эфира 2-пропилиден-4-бромацетоуксусной кислоты (выход 89,4%, соотношение E/Z=54/56).

Пример 3.

Вначале 39,9 г метилизобутилкетона охлаждали до -27^oС и к ним по каплям добавляли одновременно 38,1 г (чистый вес 27,43 г) неочищенного метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты, полученного в примере получения 2, 25,44 г пропионового альдегида, раствор, полученный в результате растворения 2,30 г пиперидина в 2,63 г метилизобутилкетона, и 2,61 г уксусной кислоты при -27±2^oС в течение 6 часов. По окончании добавления смесь выдерживали при этой температуре в течение 2 часов, затем к смеси добавляли 68,85 г 1,4% водного раствора НС1 и 85,13 г метилизобутилкетона. Температуру получившейся смеси поднимали до 3^oС и разделяли смесь на водный и органический слои. Анализ органического слоя с помощью ВЭЖХ показал, что этот слой содержал 29,56 г метилового эфира 2-пропилиден-4-бромацетоуксусной кислоты (выход 88,2%, соотношение E/Z=53/47).

Пример 3 получения метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты
22,7 кг метилового эфира ацетоуксусной кислоты растворяли в 113,3 кг 1-хлорбутана и охлаждали до 0^oС. К этой смеси добавляли по каплям 31,4 кг брома при 5^oС в течение 2 часов и затем смесь выдерживали при этой температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до -10^oС и добавляли по каплям к 22,7 кг воды при температуре 10^oС или ниже в течение 2 часов, затем промывали и отделяли органический слой. Полученные органические слои упаривали при пониженном давлении при 40^oС или ниже с получением 42,0 кг неочищенного метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты. Газохроматографический анализ показал, что содержание метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты в неочищенном продукте составило 65,3% (27,4 кг, выход 72%), тогда как содержание 1-хлорбутана было 19,7%.

Пример 4.

38,0 кг неочищенного метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты, полученного в примере получения 3 и содержащего 24,8 кг указанного соединения, 16,5 кг пропионового альдегида и 1,22 кг пиперидина одновременно по каплям добавляли при -24±3^oС в течение 9 часов к смешанному раствору 28,6 кг 1-хлорбутана и 2,55 кг уксусной кислоты, предварительно охлажденному до -27^oС, и полученный раствор выдерживали при этой температуре 3 часа. Затем реакционную смесь добавляли к 36,1 кг 1,4% соляной кислоты и подвергали разделению. 78,8 кг получившегося органического слоя анализировали с помощью ВЭЖХ, которая показала, что содержание метилового эфира 2-пропилиден-4-бромацетоуксусной кислоты составило 25,9 кг (выход 86,6%, соотношение E/Z=55/45).

Сравнительный пример 1
В 16,98 г метилизобутилкетона растворяли 12,04 г метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты, 6,97 г пропионового альдегида и, 0,48 г уксусной кислоты и смесь охлаждали до -30^oС. К полученному раствору по каплям добавляли смешанный раствор 0,41 г пиперидина и 0,54 г метилизобутилкетона при -27±2^oС в течение 30 минут. После выдерживания при этой температуре в течение 3 часов к полученному раствору добавляли 48 г 0,35% водного раствора НСl и нагревали до 3^oС, после чего смесь разделяли на водный и органический слои. Органический слой промывали 48 г 1% водного раствора гидрокарбоната натрия и 48 г воды в указанной последовательности при 0-5^oС и упаривали в вакууме при 15^oС или ниже до получения 31,17 г концентрированного раствора метилового эфира 2-пропилиден-4-хлорацетоуксусной кислоты. Анализ, проведенный с помощью ВЭЖХ, показал, что концентрированный раствор содержал 12,44 г метилового эфира 2-пропилиден-4-хлорацетоуксусной кислоты (выход 81,6%, соотношение E/Z=46/54).

В 10,23 г N, N-диметилформамида растворяли 11,45 г концентрированного раствора (чистый вес метилового эфира 2-пропилиден-4-хлорацетоуксусной кислоты 4,57 г) и охлаждали до 10^oС. К этой смеси добавляли 6,17 г бромида натрия, затем нагревали до 22^oС и энергично перемешивали при 22±2^oС в течение 2 часов. Получившийся реакционный раствор охлаждали до 5^oС и промывали 20 г воды, после чего смесь расслаивалась на водный и органический слои. Анализ органического слоя, проведенный с помощью ВЭЖХ, показал, что этот слой содержал 4,66 г метилового эфира 2-пропилиден-4-бром-ацетоуксусной кислоты (выход 82,6%, соотношение E/Z=52/48) и 9,7% оставшегося исходного метилового эфира 2-пропилиден-4-хлорацетоуксусной кислоты.

Сравнительный пример 2 - способ согласно RU 2071963.

К раствору сложного метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (72,28 г, 750,0 ммоль), пропиональдегида (43,56 г, 750,0 ммоль) и уксусной кислоты (3,00 г, 50,0 ммоль) в дихлорметане (335 мл) добавляют раствор пиперидина (2,55 г, 30,0 ммоль) в дихлорметане (2,6 мл) и смесь перемешивают при температуре -27^oС в течение 240 мин. Реакционную смесь промывают разбавленной хлористоводородной кислотой и водой и концентрируют при пониженном давлении при температуре ниже 15^oС с получением сложного метилового эфира 4-хлор-2-пропилиденацетоуксусной кислоты (выход неочищенного продукта 100,85 г. Неочищенный продукт содержал 81,69 г (428,5 ммоль) метилового эфира 4-хлор-2-пропилиденацетоуксусной кислоты, что соответствует выходу нетто 85,7%).

К раствору сложного метилового эфира 4-хлор-2-пропилиденацетоуксусной кислоты (3,93 г, 20,3 ммоль) в диметилформамиде (10,8 мл) добавляют бромистый натрий (6,17 г, 60,0 ммоль) и смесь перемешивают при температуре 22^oС в течение 2 ч с получением раствора сложного метилового эфира 4-бром-2-пропилиденацетоуксусной кислоты. Выход неочищенного целевого продукта 21,13 г (в виде раствора). В последнем содержалось 3,78 г (16,1 ммоль) сложного метилового эфира 4-бром-2-пропилиденацетоуксусной кислоты. Выход нетто составляет 78,0% (в расчете на сложный метиловый эфир 4-хлор-2-пропилиденацетоуксусной кислоты). 16,6% (0,64 г, 3,4 ммоль) загруженного сложного метилового эфира 4-хлор-2-пропилиденацетоуксусной кислоты осталось неизрасходованным. Общий выход целевого продукта из исходного сложного метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты составляет 66,8%.

Анализ реакционного раствора с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения показал, что площадь хроматографического пика метилового эфира 4-бром-2-пропилиденацетоуксусной кислоты составляла 78,2%, а для метилового эфира 4-хлор-2-пропилиденацетоуксусной кислоты она составляла 18,5% с исключением площади пиков, соответствующих растворителям.

Анализ проводили в следующих условиях.

Колонка: SUMIPAX ODS А-212 (⊘ 6 ммx15 см, 5 мкм), изготовлена фирмой Sumika Analysis Service Company, Limited.

Температура колонки: 0^oС.

Элюент: 0,1% трифторуксусная кислота-вода : ацетонитрил=50:50.

Скорость потока: 0,1 мл/мин.

Детектирование: УФ, 220 нм.

Сравнительный пример 3 - способ по настоящему изобретению.

К раствору сложного метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты (4,88 г, 25,0 ммоль), пропиональдегида (2,18 г, 37,5 ммоль) и уксусной кислоты (0,15 г, 2,5 ммоль) в дихлорметане (27,1 мл) добавляют раствор пиперидина (0,13 г, 1,5 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) и смесь перемешивают при температуре -27^oС в течение 300 мин. Реакционную смесь промывают разбавленной хлористоводородной кислотой и водой и концентрируют при пониженном давлении при температуре ниже 15^oС с получением 5,35 г неочищенного сложного метилового эфира 4-бром-2-пропилиденацетоуксусной кислоты, содержащего 3,79 г (16,1 ммоль) метилового эфира 4-бром-2-пропилиденацетоуксусной кислоты. Выход нетто: 64,5% в расчете на метиловый эфир 4-бромацетоуксусной кислоты.

Анализ реакционного раствора с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения в тех же условиях, что и в эксперименте 1, показал, что площадь хроматографического пика метилового эфира 4-бром-2-пропилиденацетоуксусной кислоты составляла 96,4%.

Таким образом, способ согласно настоящему изобретению позволяет получать целевой продукт по сравнению с известным способом, описанным в российской патенте 2071963, в одну стадию с существенно более высокой чистотой до 96,4% и с хорошим выходом до 92%.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты формулы (3), где R¹ и R² каждый независимо друг от друга представляют собой низшую алкильную группу с 1-5 атомами углерода, который используется как промежуточное соединение при получении веществ фармацевтического назначения, например антибиотиков. Способ предусматривает взаимодействие сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1), где R¹ имеет указанные значения, с альдегидом формулы (2): R²CHO, где R² имеет указанные значения, в инертном органическом растворителе в присутствии вторичного амина и карбоновой кислоты. Способ позволяет получить целевой продукт в одну стадию с существенно более высокой чистотой до 96,4% и с хорошим выходом до 92%. 4 з.п.ф-лы.

1. Способ получения сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты формулы (3)

(3)

где R¹ и R² каждый независимо друг от друга представляет собой низшую алкильную группу с 1-5 атомами углерода,

который предусматривает взаимодействие сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1)

(1)

где R¹ имеет вышеуказанные значения,

с альдегидом формулы (2)

R²CHO, (2)

где R² имеет вышеуказанные значения,

в инертном органическом растворителе в присутствии вторичного амина и карбоновой кислоты.