СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛИНКАРБАЛЬДЕГИДА Российский патент 2003 года по МПК C07D215/14 

Настоящее изобретение относится к способу получения хинолинкарбальдегида. Более конкретно, оно относится к процессу легкого и эффективного получения 2-циклопропил-4(4-фторфенил)хинолин-3-карбальдегида, который полезен в качестве промежуточного продукта для синтеза ингибитора HMG-CoA peдуктазы как лекарственного средства для понижения холестерина.

Предпосылки изобретения
2-Циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-карбальдегид является промежуточным продуктом синтеза ингибитора HMG-CoA редуктазы. До сих пор в качестве способа окисления 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилхинолина в 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-карбальдегид использовался способ окисления с применением хромовой кислоты или способ, применяющий диметилсульфоксид-дегидратирующий агент (такой, как способ окисления Сверна (Swern)), или способ, использующий нитроксильный радикал - гипохлорит, представленный TEMPO (свободные радикалы 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси).

Раскрытие изобретения
Однако вышеупомянутые способы имеют проблемы обработки сточной жидкости вследствие образования опасных для окружающей среды ионов хрома или проблемы, связанные, например, с образованием плохо пахнущего диметилсульфида, а в случае нитроксильных радикалов реагент является дорогим, и существует также сложность с химической стабильностью, и такая реакция не может рассматриваться как преимущественная в промышленном отношении.

Соответственно, целью настоящего изобретения является обеспечение способа простого и промышленно благоприятного получения 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-карбальдегида окислением 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилхинолина.

Авторы настоящего изобретения изучили различные способы окисления для решения таких проблем и в результате обнаружили способ получения, который свободен от вышеупомянутых проблем, связанных с обработкой сточных жидкостей или плохим запахом, и который обеспечивает хороший выход и благоприятен в промышленном отношении, что привело к настоящему изобретению.

А именно, настоящее изобретение представляет способ получения 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-карбальдегида формулы (III)

характеризующийся окислением 2-циклопропил-4(4-фторфенил)-3-гидроксиметилхинолина формулы (I)

солью гипогалогеновой кислоты в присутствии соли четвертичного аммония формулы (II)

в которой каждый из R¹, R², R³ и R⁴, которые являются одинаковыми или различными, представляет C_1-16 алкильную группу или бензильную группу (бензильная группа может быть замещена C_1-4 алкильной группой, C_1-4 алкоксигруппой или атомом галогена), и Х^- является ионом галогена, ионом сульфата или ионом метансульфоната.

Согласно настоящему изобретению 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-карбальдегид, который является полезным промежуточным продуктом для синтеза ингибитора HMG-CoA редуктазы, может быть получен с хорошим выходом и выгодно в промышленном отношении.

Наилучший способ осуществления изобретения
Теперь настоящее изобретение будет описано более подробно.

Во-первых, поясняются обозначения для соответствующих заместителей R¹, R², R³, R⁴ и Х^-.

В данном описании "н" обозначает нормальный, "и" - изо, "втор" - вторичный, "трет" - третичный, "ц" - цикло и "о" - орто.

C_1-4 алкильная группа включает прямые, разветвленные и циклические алкильные группы и может быть, например, метилом, этилом, н-пропилом, изо-пропилом, ц-пропилом, н-бутилом, изо-бутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, ц-бутилом, 1-метил-ц-пропилом и 2-метил-ц-пропилом, предпочтительно метилом и этилом.

C_1-16 алкильная группа включает прямые, разветвленные и циклические алкильные группы и может, например, представлять метил, этил, н-пропил, и-пропил, ц-пропил, н-бутил, и-бутил, втор-бутил, трет-бутил, ц-бутил, 1-метил-ц-пропил, 2-метил-ц-пропил, н-пентил, 1-метил-н-бутил, 2-метил-н-бутил, 3-метил-н-бутил, 1,1-диметил-н-пропил, 1,2-диметил-н-пропил, 2,2-диметил-н-пропил, 1-этил-н-пропил, ц-пентил, 1-метил-ц-бутил, 2-метил-ц-бутил, 3-метил-ц-бутил, 1,2-диметил-ц-пропил, 2,3-диметил-ц-пропил, 1-этил-ц-пропил, 2-этил-ц-пропил, н-гексил, 1-метил-н-пентил, 2-метил-н-пентил, 3-метил-н-пентил, 4-метил-н-пентил, 1,1-диметил-н-бутил, 1,2-диметил-н-бутил, 1,3-диметил-н-бутил, 2,2-диметил-н-бутил, 2,3-диметил-н-бутил, 3,3-диметил-н-бутил, 1-этил-н-бутил, 2-этил-н-бутил, 1,1,2-триметил-н-пропил, 1,2,2-триметил-н-пропил, 1-этил-1-метил-н-пропил, 1-этил-2-метил-н-пропил, 2-этил-2-метил-н-пропил, ц-гексил, 1-метил-ц-пентил, 2-метил-ц-пентил, 3-метил-ц-пентил, 1-этил-ц-бутил, 2-этил-ц-бутил, 3-этил-ц-бутил, 1,2-диметил-ц-бутил, 1,3-диметил-ц-бутил, 2,2-диметил-ц-бутил, 2,3-диметил-ц-бутил, 2,4-диметил-ц-бутил, 3,3-диметил-ц-бутил, 1-н-пропил-ц-пропил, 2-н-пропил-ц-пропил, 1-и-пропил-ц-пропил, 2-и-пропил-ц-пропил, 1,2,2-триметил-ц-пропил, 1,2,3-триметил-ц-пропил, 2,2,3-триметил-ц-пропил, 1-этил-2-метил-ц-пропил, 2-этил-1-метил-ц-пропил, 2-этил-2-метил-ц-пропил, 2-этил-3-метил-ц-пропил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-андецил, н-додецил, н-тридецил, н-тетрадецил, н-пентадецил и н-гексадецил.

C_1-4 алкоксигруппа включает прямые, разветвленные и циклические алкоксигруппы и может, например, представлять метокси, этокси, н-пропокси, и-пропокси, ц-пропокси, н-бутокси, и-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, ц-бутокси, 1-метил-ц-пропокси и 2-метил-ц-пропокси, предпочтительно метокси и этокси.

Атом галогена может быть, например, атомом фтора, атомом хлора, атомом брома и атомом йода, предпочтительно атомом хлора и атомом брома.

Ион галогена может быть, например, ионом фтора, ионом хлора, ионом брома и ионом йода, предпочтительно ионом хлора и ионом брома.

Соль гипогалогеновой кислоты может конкретно представлять собой гипохлорит натрия, гипохлорит кальция, гипохлорит калия и гипобромит натрия, предпочтительно гипохлорит натрия, гипохлорит кальция и гипохлорит калия.

Предпочтительными R¹, R², R³ и R⁴ могут быть метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, н-октил, н-додецил и бензил.

Предпочтительным X^- может быть ион хлора и ион брома.

Следующий способ может быть отмечен, как предпочтительный способ настоящего изобретения.

(1) Способ получения 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-карбальдегида формулы [III] , характеризующийся окислением 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилхинолина формулы [I], гипохлоритом натрия, гипохлоритом кальция или гипохлоритом калия в присутствии соли четвертичного аммония формулы [II].

Далее будет пояснен конкретный способ получения 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-карбальдегида.

Соль четвертичного аммония добавляют к раствору, включающему 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилхинолин и растворитель для реакции с последующим перемешиванием и к нему добавляют соль гипогалогеновой кислоты с последующим перемешиванием, получая таким образом желаемый 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-карбальдегид.

Растворитель для реакции не имеет особых ограничений, если он не оказывает влияния на реакцию. Например, могут быть упомянуты нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и бутилонитрил, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и мети-лизобутилкетон, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен (1,3,5-триметилбензол), хлорбензол и о-дихлорбензол, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, циклогексан, н-октан и н-декан, сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат и пропилацетат, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан и хлороформ, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир и диметоксиэтан, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид и N-метилпирролидон, мочевины, такие как 1,3-диметилимидазолидинон и тетраметилмо-чевина, предпочтительно сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат и пропилацетат, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан и хлороформ, ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол, и кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и метилизобутилкетон.

Кроме того, данные растворители для реакции могут использоваться по одному или в сочетании друг с другом.

Количество используемого в реакции растворителя находится в пределах от 1 до 200 частей (вес/вес), предпочтительно в пределах от 2 до 50 частей (вес/вес), от субстрата (2-циклопропил-4-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилхинолина).

Соли четвертичного аммония не обязательно могут использоваться по одной, можно использовать сочетание из двух и более из них. Количество соли четвертичного аммония составляет от 0,005 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 0,05 эквивалента до 0,5 эквивалента, в расчете на субстрат.

Количество соли гипогалогеновой кислоты составляет от 1,05 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1,1 до 2 эквивалентов, в расчете на субстрат.

Температура реакции составляет в пределах от -20 до 100^oС, предпочтительно от 10 до 70^oС.

Время реакции меняется в зависимости от используемого растворителя, типа и количества соли четвертичного аммония, температуры реакции и т.д. с точки зрения промышленного процесса, она составляет предпочтительно в пределах 8 часов.

После завершения реакции добавляют воду с последующей экстракцией растворителем для экстракции, таким как этилацетат, дихлорметан или толуол, сушкой и концентрированием при пониженном давлении с получением желаемого 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-карбальдегида.

При необходимости осуществляют перекристаллизацию из растворителя для перекристаллизации, такого как смешанный растворитель метанол/вода или смешанный растворитель толуол/н-гексан, или кристаллы, полученные отгонкой растворителя для экстракции, промываются, например, и-пропиловым эфиром или ц-гексаном, с помощью чего может выделяться 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)-хинолин-3-карбальдегид высокой чистоты.

Теперь настоящее изобретение будет описано подробно со ссылкой на примеры, но настоящее изобретение никоим образом не ограничивается такими конкретными примерами.

ВЭЖХ анализ 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-карбальдегида проводили в следующих условиях.

Колонка: Nucleosil 100 5С-18.

Элюент: ацетонитрил/вода (3:2, объем/объем).

Температура 40^oС.

Скорость потока 1 мл/мин.

Время удерживания: 30,4 минуты.

ПРИМЕР 1. Окисление спирта в альдегид гипохлоритом натрия в присутствии бромида тетра-н-бутиламмония.

0,15 г (0,47 ммоль) бромида тетра-н-бутиламмония добавляют к смешанному раствору 0,8 г (2,73 ммоль) 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилхинолина в этилацетате (7,5 мл) и воде (3,5 мл) с последующим перемешиванием при 15^oС.

Затем туда же добавляют 4,2 г (5,41 ммоль) гипохлорита натрия (9,6%) с последующим перемешиванием в течение одного часа и затем добавляют 20 мл воды с последующей экстракцией 20 мл этилацетата.

Водный слой экстрагируют еще раз 20 мл этилацетата.

Органические слои объединяют и промывают 20 мл воды, затем сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Остаток растворяют в 32 мл метанола и туда по каплям добавляют 10 мл воды с последующим охлаждением до 0^oС.

Полученные кристаллы собирают фильтрованием, получая 0,62 г (выход 78%) 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-карбальдегида в виде слегка желтых кристаллов.

Чистота (ВЭЖХ) 99,6%, точка плавления 152^oС.

ПРИМЕР 2.

0,15 г (0,47 ммоль) бромида тетра-н-бутиламмония добавляют к смешанному раствору 2,4 г (8,19 ммоль) 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилхинолина в этилацетате (22,5 мл) и воде (10,5 мл) с последующим перемешиванием при 15^oС.

Затем туда же добавляют 12,6 г (16,23 ммоль) гипохлорита натрия (9,6%) с последующим перемешиванием в течение 3 часов и затем добавляют 60 мл воды с последующей экстракцией 60 мл этилацетата.

Водный слой экстрагируют еще раз 60 мл этилацетата.

Органические слои объединяют, промывают 60 мл воды, затем сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Остаток растворяют в 110 мл метанола и по каплям добавляют 35 мл воды с последующим охлаждением до 0^oС.

Полученные кристаллы собирают фильтрованием, получая 2,03 г (выход 85%) 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-карбальдегида в виде слегка желтых кристаллов.

Чистота (ВЭЖХ) 99,8%, точка плавления 152^oС.

Изобретение относится к способу получения 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-карбальдегида формулы (I), который заключается в окислении 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилхинолина солью гипогалогеновой кислоты в присутствии соли четвертичного аммония. 2-Циклопропил-4-(4-фторфенил)-хинолин-3-карбальдегид может быть использован в качестве промежуточного продукта в синтезе ингибитора HMG-СоА редуктазы, используемого в качестве лекарственного средства для понижения холестерина. Технический результат: разработан простой, промышленно благоприятный способ получения 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-карбальдегида с высоким выходом. 1 з.п. ф-лы.

1. Способ получения 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)-хинолин-3-карбальдегида формулы (III)

включающий окисление 2-циклопропил-4-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилхинолина формулы (I)

солью гипогалогеновой кислоты, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии соли четвертичного аммония формулы (II)

в которой каждый из R¹, R², R³ и R⁴, которые являются одинаковыми или различными, представляет С_1-16алкильную группу;

Х^- является ионом галогена, ионом сульфата или ионом метансульфоната.