ОПТИЧЕСКИ-АКТИВНЫЙ β-АМИНОАЛКОКСИБОРАНОВЫЙ КОМПЛЕКС, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОЕ β-АМИНОСПИРТОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СПИРТОВ С УЧАСТИЕМ КОМПЛЕКСА Российский патент 1999 года по МПК C07F5/02 C07C215/28 C07C29/143 C07C67/31 C07D211/22 C07D207/08 

Настоящее изобретение относится к новому оптически активному β-аминоалкоксиборановому комплексу и к способу получения оптически активного спирта с использованием комплекса в качестве восстанавливающего агента. В частности, изобретение относится к способу получения оптически активного 1,3-син-диолового соединения с использованием данного боранового комплекса для восстановления 1,3-дикарбонильного соединения.

Многие физиологически активные вещества для применения в фармацевтике, сельском хозяйстве или для косметических целей, имеет 1,2- или 1,3-син-диоловую структуру. Например, ряд ингибиторов редуктазы кофермента А (HMG-CoA), представляющие собой один из классов антигиперлипемических агентов, имеют в своих мелановокислотных частях, в качестве общего структурного элемента, 1,3-мин-диол, который составляет главную структуру, ответственную за редуктазоингибирующую активность.

Среди природных физиологически активных веществ есть много соединений, имеющих 1,3-син-диоловую структуру. Можно указать, например, простагландины F1α и F2α, обладающие активностью, стимулирующей родовую деятельность, или сусудосуживающей активностью; пентамицин, представляющий собой полиеновый макролидный антибиотик; амфотерицин В, представляющий собой полиеновое противогрибковое средство; мизахинолид А, представляющий собой противоопухолевый макролид; G-строфантин, представляющий собой сердечный гликозид; и пулкерин, представляющий собой сесквитерпен, который содержится в гайярдии красивой (Gaillardia pulchella) (декоративное растение).

В настоящее время разработаны различные методы получения указанных 1,3-син-диолов (Tetrahedron Lett. , 28, 155 (1987), Tetrahedron Lett., 26, 2951 (1985)). Однако, поскольку при получении этих соединений вводится первый хиральный центр и на основании этого первого хирального центра выстраивается второй, хиральный центр, то все указанные методы должны быть многостадийными и для проведения реакции с получением нужного 1,3-син-диола с высоким оптическим выходом и высокой син-селективностью требуется исключительно низкая температура. Поэтому эти методы имеют много ограничений при промышленном использовании.

Кроме того, в настоящее время известно большое число методов получения оптически активного спирта посредством асимметрического восстановления карбонильного соединения с использованием оптически активного реагента. Такими методами являются, например, метод Corey и др. (E.J.Corey & A.V. Gavai, Tetrahedron Lett., 29, 3201 (1988)), предусматривающий использование оптически активного боранового комплекса; метод асимметрического восстановления Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) (M. M. Midland, D.C. McDowell & Gabriel, J. Org. Chem. , 54, 154 (1989)); и метод, предусматривающий использование фермента или микроорганизма (G.Frater, Helv. Cgim.Acta, 62, 2815, 2829 (1979)). Для осуществления асимметрического восстановления ароматических карбонильных соединений было разработано множество реагентов, обладающих высокой селективностью. Однако указывается на сложность достижения высокой селективности при асимметрическом восстановлении диалкилкарбонила, даже с использованием указанных реагентов, и в лучшем случае, выход асимметричного продукта достигается только 50%. Считается, что при асимметрическом восстановлении высокое содержание электронов у ненасыщенных групп ароматических карбонильных соединений оказывает существенное влияние на переходное состояние, а для дикарбонила, у которого нельзя ожидать столь существенных электронных эффектов, необходим реагент, обладающий способностью распознавать различия в стерических эффектах (Organic Synthetic Chemistry, vol. 45, N 2, p. 101 (1987)). Соответственно, в случае такого субстрата, как 2-гексанон, восстанавливающий агент, который обладал бы удовлетворительной подобной способностью, пока не известен. Вышеупомянутые реагенты для асимметрического восстановления все используются лишь для асимметрического восстановления монокарбонильных соединений; и только в немногих случаях известно применение этих реагентов для восстановления дикарбонильных соединений.

С другой стороны, известен способ (Yamazaki и др.), в котором используется оптически активный борановый комплекс (публикация японской нерассмотренной заявки N 146786/1982). Этот способ, в частности, относится к асимметрическому восстановлению ацетофенонов с использованием оптически активного боранового комплекса, полученного из (S)-1-бензил-2-пирролидинметанола и борана. Однако максимальная оптическая чистота, которая может быть достигнута, составляет лишь 69%, а сама реакция занимает около 60 часов. Поэтому, указанный способ способ едва ли может быть использован на практике. Itsuno и др. пытались проводить асимметрическое восстановление карбонильного соединения с использованием боранового комплекса, содержащего стирольный полимер, введенный в бензильный радикал (S)-1-бензил-2-пирролидинметанола (S. Itsuno, K. Ito, T. Maruyama, A. Hirao & S. Nakahama, Bul. Chem. Soc. Jpn. , 59:3329 (1986)); однако эти попытки окончились неудачей, так как достаточная степень чистоты не была достигнута. Как метод Yamazaki и др. , так и методы Itsuno и др. были использованы для восстановления монокарбонильных соединений и не использовались для восстановления дикарбонильных соединений. Для восстановления дикарбонильных соединений был разработан метод Noyori et al. (Ryoji Noyori & Hidemasa Takaya, Chemistrу, 43, 146 (1988) и R. Noyori, Chem.Soc.Rev., 18, 187 (1988)), в котором используется BINAP-Ru-комплекс; причем этот метод применялся также для прямого восстановления 1,2-дикарбонильных и 1,3-дикарбонильных соединений. Однако, в любом случае, полученные оптически активные диолы представляли собой антиизомеры.

Методом, недавно разработанным Hiyama и др. для прямого асимметрического восстановления 1,3-дикарбонильных соединений, содержащих введенные в них асимметрические сложноэфирные группы (Европатент N 475627), или методом асимметрического восстановления 1,3-дикарбонильных соединений с использованием оптически активного боранового реагента (Tetrahedron Lett., 29, 6467 (1988)), были получены 1,3-син-диоловые соединения посредством предполагаемого син-селективного асимметрического восстановления, однако адекватные результаты в отношении асимметрического выхода не были получены. Таким образом, способ прямого восстановления дикарбонильных соединений с получением оптически активных син-диоловых соединений пока еще не разработан.

Сущность изобретения.

Объектом настоящего изобретения является получение оптически активного спирта с хорошим асимметрическим выходом путем асимметрического восстановления карбонильного соединения; в частности, получение оптически активного 1,3-син-диолового соединения с хорошим асимметрическим выходом и с высокой степенью син-образования одновременным восстановлением двух карбонильных групп дикарбонильного соединения; а также высокоэффективный катализатор восстановления для синтеза оптически активного 1,3-син-диолового соединения.

Авторами настоящего изобретения были проведены обширные исследования в целях разработки восстановительного реагента для достижения высокого выхода асимметричного продукта с высокой син-селективностью и используемого в широких интервалах реакционных условий, а также разработки способа получения оптически активного 1,3-син-диолового соединения, в результате чего было установлено, что указанное оптически активное 1,3-син-диоловое соединение может быть получено с максимальным асимметрическим выходом, составляющим 100%, при высокой син-селективности, составляющей 99%, путем восстановления 1,3-дикарбонильного соединения с использованием оптически активного β-(N-нафтилметил)аминоалкоксиборанового комплекса, полученного из оптически активного β-(N-нафтилметил)аминоспирта и борана. Результаты этих исследований были положены в основу настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение отностится к оптически активному β-аминоалкоксиборановому комплексу формулы I:

где R¹ представляет собо С₁ - С₈-алкил или С₇ - С₁₁-аралкил, R² представляет собой С₁ - С₈-алкил, С₃ - С₇-циклоалкил или С₇ - С₁₁-аралкил, или R¹ и R² вместе образуют (СН₂)_n, где n равно 3 или 4, и Ar обозначает нафтил, антрил или фенантрил, которые могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С₁ - С₆-алкил, С₆ - С₁₀-арил и С₁ - С₆-алкокси.

Кроме того, настоящее изобретение относится к оптически активному β-аминоспиртовому производному формулы (II)

где R¹ представляет собой С₁ - С₈-алкил или С₇ - С₁₁-аралкил, R² представляет собой С₁ - С₈-алкил, С₃ - С₇-циклоалкил или С₇ - С₁₁-аралкил, или R¹ и R² вместе образуют (СН₂)_n, где n равно 3 или 4, и Ar обозначает нафтил, антрил или фенантрил, которые могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С₁ - С₆-алкил, С₆ - С₁₀-арил и С₁ - С₆-алкокси, при условии, что, когда Ar обозначает нафтил, R² не является С₁ - С₈-алкилом, или, когда Ar обозначает фенантрил, R¹ и R² не образуют вместе (СН₂)₃.

Изобретение относится также к способу получения оптически активного β-аминоалкокси-боранового комплекса формулы (I), указанного выше, который заключается во взаимодействии оптически активного β-аминоспиртового производного формулы (IX):

где R¹ представляет собой С₁ - С₈-алкил или С₇ - С₁₁-аралкил, R² представляет собой С₁ - С₈-алкил, С₃ - С₇-циклоалкил или С₇ - С₁₁-аралкил, или R¹ и R² вместе образуют (СН₂)_n, где n равно 3 или 4, и Ar обозначает нафтил, антрил или фенантрил, которые могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С₁ - С₆-алкил, С₆ - С₁₀-арил и С₁ - С₆-алкокси, с борановым реагентом, таким как выбранным из группы, включающей, например, комплекс боран-тетрагидрофуран, комплекс боран-диэтиловый эфир, комплекс боран-пиридин, комплекс боран-аммиак, комплекс боран-трет-бутиламин, комплекс боран-N, -N-диэтиланилин, комплекс боран-N, N-диизопропилэтиламин, комплекс боран-диметиламин, комплекс боран-4-диметиламинопиридин, комплекс боран-4-этилморфолин, комплекс боранметилсульфид, комплекс боран-триметиламин, комплекс борантрифенилфосфин и комплекс боран-4-трифенилфосфит.

Настоящее изобретение относится к способу получения оптически активного спиртового соединения формулы (IV):

где R³ и R⁴ отличаются друг от друга и представляют собой С₁ - С₁₀-алкил, С₂ - С₁₀-алкенил, С₂ - С₁₀-алкинил, С₆ - С₁₄-арил или R³ и R⁴ вместе образуют 5 - 6 членный цикл, который конденсирован с бензольным кольцом, * обозначает оптически активный центр, путем стереоселективного восстановления карбонильного производного формулы (III):

где R³ и R⁴ определены выше,
оптически активным β-аминоалкоксиборановым комплексом, орпделенным выше.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (VI-I):

где R⁶ представляет собой С₁ - С₁₀-алкокси, R⁷ представляет собой С₁ - С₇-алкил или С₃ - С₇-циклоалкил, R⁸ обозначает фенил, который может быть замещен фтором, хлором или бромом, и обозначает оптически активный центр, при условии, что эти два оптически активных центра принимают синконформацию по отношению к друг другу, заключающийся в том, что восстанавливают 1,3-дикарбонильное соединение формулы (V-I):

где R⁶, R⁷ и R⁸ определены выше, оптически активным β-аминоалкоксиборановым комплексом, определенным выше.

Настоящее изобретение также относится к способу получения оптически активного 1,3-син-диолового соединения формулы (VI-2):

где R⁵ представляет собой водород, R⁶ представляет собой С₁ - С₁₀-алкокси, и * обозначает оптически активный центр, при условии, что эти два оптически активных центра принимают синконформацию по отношению к друг другу, заключающийся в том, что восстанавливают 1,3-дикарбонильное соединение формулы (V-2):

где R⁵ и R⁶ определены выше, оптически активным β-аминоалкоксиборановым комплексом, определенным выше.

В настоящем описании н обозначает нормальный, i - изо, втор - вторичный, трет (t) - третичный, Ме - метил, Et - этил, Bu - бутил, Ph - фенил и ТГФ - тетрагидрофуран.

Описание предпочительных вариантов изобретения
Ниже приводится подробное описание соединений настоящего изобретения. В качестве заместителей для R¹ в каждой из формул (I) и (II) можно указать нижеследующие заместители: С₁ - С₈-алкил включает, например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил и н-октил.

С₃ - С₇-циклоалкил включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

С₇ - С₁₁-аралкил включает, например, бензил, о-метилбензил, м-метилбензил, п-метилбензил, п-хлорбензил, 1-метилбензил, фенетил, о-метилфенетил, м-метилфенетил, п-метилфенетил, 3-фенилпропил, 3-(о-метилфенил)пропил, 3-(м-метилфенил)пропил, 3(п-метилфенил)пропил, 4-фенилбутил, α-нафтилметил и β-нафтилметил.

С₆ - С₁₀-арил включает, например, фенил, о-толил, м-толил, п-толил, 2,3-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,4-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,3,4-триметилфенил, 2,3,5-триметилфенил, 2,3,6-триметилфенил, 3,4,5-триметилфенил, 3,4,6-триметилфенил, 2,4,6-триметилфенил, α-нафтил и β-нафтил.

С₁ - С₈-алкил, С₃ - С₇-циклоалкил и С₇ - С₁₁-аралкил, в качестве заместителей для R² являются такими же, как и соответствующие заместители для R¹.

Ar представляет собой нафтил, антрил или фенатрил, которые не обязательно могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, нитро, С₁ - С₆-алкил, С₃ - С₇-циклоалкил, С₂ - С₆-алкенил, С₂ - С₆-алкинил, С₇ - С₁₁-аралкил, С₆ - С₁₀-арил, С₁ - С₆-алкокси и стирольные полимерные заместители. Представители заместителей будут описаны далее.

Галоген включает фтор, хлор, бром и йод.

С₁ - С₆-алкил включает, например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.

С₃ - С₇-циклоалкилом является такой же, что и соответствующий заместитель для R¹.

С₂ - С₆-алкенил включает, например, винил, 2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил и 5-гексенил.

С₂ - С₆-алкинил включает, например, этинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 4-пентинил и 5-гексинил.

С₁ - С₆-алкокси включает, например, метокси, этокси, н-пропокси, из-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси и н-гексокси.

Соединения формулы (I) и (II) по настоящему изобретению включают соединения, представленные в табл. 1. При этом следует отметить, что соединения настоящего изобретения не ограничиваются такими особыми примерами. В табл. 1 Ме представляет собой метильную группу; t-Bu представляет собой третичную бутильную группу и Ph представляет собой фенильную группу.

Ниже подробно описывается синтез боранового комплекса (I) и асимметрическое восстановление карбонильного соединения с использованием боранового комплекса.

В соответствии с настоящим изобретением, оптически активное производное β-аминоспирта (II) и его борановой комплекс (I) могут быть легко и с хорошим выходом получены в две или три стадии с использованием в качестве исходного материала оптически активного β-аминоспирта формулы (VIII), который, в свою очередь, может быть легко получен из сложного эфира аминокислоты в соответствии с известными методами (JIKKEN KAGAKU KOZA 17, YUKI KAGOBUTSU NO HANNO (GE) p. 25, P. Karrer, P.Portmann & Suter, Helv. Cgim. Acta, 31, 1617 (1948); P.Karrer & P.Portmann, см. выше, 32, 1034 (1949); P.Karrer, P.Portmann & M. Suter, см. выше, 32, 1156 (1949); R.R.Gebhard & P.Karrer, см. выше, 38, 915 (1955); Synthetic Methods of Organic Chemistry Vol. 11, 52; H. Bauer, E.Adams & H.Tabor, Biochem, Prep. 4, 46 (1955)).

В реакционной схеме далее представлен способ синтеза оптически активного β-аминоалкоксиборанового комплекса формулы (I) и оптически активного β-аминоспирта формулы (II). В этих формулах R¹, R² и Ar являются такими, как они были определены выше.

Стадия А представляет собой реакцию восстановления сложноэфирного радикала эфира аминокислоты (VII) с образованием спирта (VIII). В качестве восстановителя может быть использован, например, литий-алюминийгидрид, диизобутилалюминийгидрид, диалкоксиалюмогидрид натрия или литийборгидрид. Предпочтительным является использование литийалюминийгидрида. В качестве растворителя в реакции может быть использован растворитель эфирного типа, такой как диэтиловый эфир, ди-н-пропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,3- или 1,4-диоксан. Предпочтительным является использование диэтилового эфира или тетрагидрофурана. Реакцию можно осуществлять при температуре в диапазоне от -78^oC до 60^oC, предпочтительно от -10^oC до 20^oC.

Стадия В является реакцией образования оксазолидинового кольца, путем конденсации дегидрированием β-аминоспирта (VIII), полученного на стадии А, с ароматическим альдегидом. Растворителем в реакции может быть, например, спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол, н-пропанол, полярный растворитель, такой как ацетонитрил, диметилформамид или диметилсульфоксид, растворитель галогенового типа, такой как дихлорометан, 1,1- или 1,2-дихлорэтан, хлороформ или тетрахлорометан, или эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир, ди-н-пропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,3- или 1,4-диоксан. Предпочтительно использователь метанол, ацетонитрил или тетрагидрофуран. Реакцию можно проводить при температуре от -78^oС до 60^oC, предпочтительно от -10^o до 30^oC.

Стадия С является реакцией получения N-(арил)метил-β-аминоспирта (II) путем восстановительного размыкания кольца оксазолидинового соединения (IX), полученного на стадии В. В качестве восстановителя могут быть использованы, например, литийалюминийгидрид, диизобутилалюминийгидрид, диалкоксиалюмогидрид натрия, боргидрид лития, боргидрид калия или боргидрид натрия. Предпочтительными являются боргидрид калия или боргидрид натрия. Растворителем может быть, например, спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол, н-пропанол или изо-пропанол, или эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир, ди-н-пропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,3- или 1,4-диоксан. Предпочтительно используется метанол, этанол или тетрагидрофуран. Реакцию можно проводить при температуре от -78^oC до 60^oC, предпочтительно, от -10^o до 20^oC.

Стадия D является другим путем синтеза производного B-(арил)метил-β-аминоспирта (II). То есть, производное N-(арил) метил-β-аминоспирта (II) получают взаимодействием β-аминоспирта (VIII) с соответствующим арилметиловым эфиром сульфоновой кислоты.

В качестве сульфоната, имеющего арилметильную группу, может быть использован, например, мезилат, бензолсульфонат, п-хлоробензолсульфонат, п-толуолсульфонат, п-нитробензолсульфонат или трифторометансульфонат. Предпочтительно используется мезилат. В качестве основания может быть использован третичный или ненасыщенный амин, такой как триэтиламин, триметиламин, пиридин, ДБУ (1,8-диазабицикло[5.4.0] -7-ундецен), или ДБН (1,5-диазабицикло [4.3.0] -5-нонен). Предпочтительно используется триэтиламин. Растворителем в реакции может быть, например, эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир, ди-н-пропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,3- или 1,4-диоксан, полярный растворитель, такой как ацетонитрил, диметилформамид или диметилсульфоксид, или растворитель галогенового типа, такой как дихлорометан, 1,1- или 1,2-дихороэтан, хлороформ или тетрахлорометан. Предпочтительно используется дихлорометан или хлороформ, более предпочтительно, дихлорометан. Данная реакция может быть проведена при температуре от -78^oC до 60^oC, предпочтительно, от -10^o до 30^oC.

Стадия Е является реакцией синтеза β-аминоалкоксиборанового комплекса (I) путем взаимодействия N-(арил)метил-β-аминоспирта (II), полученного на стадии С или D с борановым реагентом. В качестве боранового реагента может быть использован, например, комплекс боран•тетрагидрофуран, комплекс боран•диэтиловый эфир, комплекс боран•пиридин, комплекс боран•aммиак, комплекс боран•трет-бутиламин, комплекс боран•N,N-диэтиланилин, комплекс боран•N,N-диизопропилэтиламин, комплекс боран•диметиламин, комплекс боран•4-диметиламинопиридин, комплекс боран•4-этилморфолин, комплекс боран•триметиламин, комплекс боран•трифенилфосфин или комплекс боран• трифенилфосфат. Предпочтительно используют комплекс боран•тетрагидрофуран или боран•диэтиловый эфир. Более предпочтительно использование комплекса боран•тетрагидрофуран. Растворителем может быть, например, спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол или изо-пропанол, полярный растворитель, такой как ацетонитрил, диметилформамид или диметилсульфоксид, растворитель галогенового типа, такой как дихлорометан, 1,1- или 1,2-дихлороэтан, хлороформ или тетрахлорометан, или эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир, ди-н-пропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,3- или 1,4-диоксан. Предпочтительно использовать метанол, дихлорометан, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. Более предпочтительно использовать тетрагидрофуран. Реакцию можно проводить при температуре порядка от -100^o до 80^oC, предпочтительно, при температуре от -78^o до 40^oC.

β-Аминоалкоксиборановый комплекс (I) обладает устойчивостью к воздействию света, воды и тепла, а также является растворимым в различных растворителях, что делает его очень удобным для использования в экспериментах.

Кроме того, в некоторых случаях, β-аминоалкоксиборановый комплекс (I) может быть образовываться в реакционной системе при прибавлении производного N-(арил)метил-β-аминоспирта (II) и боранового реагента в процессе восстановления карбонильного соединения, без его выделения.

Карбонильное соединение формулы (III) или (V) подвергают реакции стереоселективного восстановления с использованием оптически активного β-/ аминоалкоксиборанового комплекса (I), полученного на стадии Е, в результате чего образуется оптически активное спиртовое соединение формулы (IV) до (VI),




Соответствующие заместители в соединениях формул (III), (IV), (V) и (VI) описаны ниже.

R³ и R⁴ отличаются друг от друга и представляют собой С₁ - С₁₀-алкил, С₃ - С₁₀-циклоалкил, С₂ - С₁₀-алкенил, С₂ - С₁₀-алкинил, С₃ - С₁₀-циклоалкенил, С₇ - С₁₁-аралкил или С₆ - С₁₄-арил. С другой стороны, R³ и R⁴, взятые вместе, могут образовывать циклическую структуру.

С₁ - С₁₀-Алкил включает, например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-деканил.

С₃ - С₁₀-Циклоалкил включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодеканил.

С₂ - С₁₀-Алкенил включает, например, винил, 1-пропенил, 1-метилэтенил, 2-пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1-бутенил, 1-пентенил, 1-гексенил, 1-гептенил, 1-октенил, 1-ноненил и 1-деценил.

С₂ - С₁₀-Алкинил включает, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 3-метил-1-бутинил, 1-пентинил, 1-гексинил, 1-гептинил, 1-октинил, 1-нонинил и 1-децинил.

С₃ - С₁₀-Циклоалкенил включает, например, 2-циклопропенил, 1-циклобутенил, 3-циклопентенил, 1-циклогексенил, 2-циклогексенил и 3-циклогексенил.

С₇ - С₁₁-Аралкил является таким же, что и соответствующие заместители для R¹.

С₆ - С₁₄-Арил включает, например, фенил, о-толил, м-толил, п-толил, 2,3-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметиллфенил, 2,6-диметилфенил, 3,4-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,3,4-триметилфенил, 3,4,6-триметилфенил, 2,4,6-триметилфенил, 2-хлорофенил, 3-хлорофенил, 4-хлорофенил, 3,4-дихлорофенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3-нитрофенил, α-нафтил, β-нафтил, (2-метил)-2-нафтил, (3-метил)-1-нафтил, (4-метил)-1-нафтил, (5-метил)-1-нафтил, (6-метил)-1-нафтил, (7-метил)-1-нафтил, (8-метил)-1-нафтил, (1-метил)-2-нафтил, (3-метил)-2-нафтил, (4-метил)-2-нафтил, (5-метил-2-нафтил, (6-метил)-2-нафтил, (7-метил)-2-нафтил, (8-метил)-2-нафтил, (2-этил)-1-нафтил, (3-этил)-1-нафтил, (4-этил)-1-нфатил, (5-этил)-1-нафтил, (6-этил)-1-нафтил, (7-этил)-1-нафтил, (8-этил)-1-нафтил, (1-этил)-2-нафтил, (3-этил)-2-нафтил, (4-этил)-2-нафтил, (5-этил)-2-нафтил, (6-этил)-2-нафтил, (7-этил)-2-нафтил, (8-этил)-2-нафтил, (2-пропил)-1-нафтил, (3-пропил)-1-нафтил, (4-пропил)-1-нафтил, (5-пропил)-1-нафтил, (6-пропил)-1-нафтил), (7-пропил)-1-нафтил, (8-пропил)-1-нафтил, (1-пропил)-2-нафтил, (3-пропил)-2-нафтил, (4-пропил)-2-нафтил, (5-пропил)-2-нафтил, (6-пропил)-2-нафтил, (7-пропил)-2-нафтил, (8-пропил)-2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил, 9-антрил, 1-фенантрил, 3-фенантрил, 4-фенантрил и 9-фенантрил.

Циклическая структура образования R³ и R⁴, взятые вместе, включают, например, 1-метилциклобутанон, 2,2-диметилциклобутанон, 2,2-диэтилциклобутанон, 2,2-ди-н-пропилциклобутанон, 2,2-ди-изо-пропилциклобутанон, 2,2-ди-н-бутилциклобутанон, 2,2-ди-изо-бутилциклобутанон, 2,2-ди-втор-бутилциклобутанон, 2,2-ди-трет-бутилциклобутанон, 2,2-ди-н-пентилциклобутанон, 2,2-ди-н-гексилциклобутанон, 1-метилциклопентанон, 2,2-диметилциклопентанон, 2,2-диэтилциклопентанон, 2,2-ди-н-пропилциклопентанон, 2,2-ди-изо-пропилциклопентанон, 2,2-ди-н-бутилциклопентанон, 2,2-ди-изо-бутилциклопентанон, 2,2-ди-втор-бутилциклобутанон, 2,2-ди-трет-бутилциклобутанон, 2,2-ди-н-пентилциклопентанон, 2,2-ди-н-гексилциклопентанон, триметилциклогексанон, 2,2-диметилциклогексанон, 2,2-диэтилциклогексанон, 2,2-ди-н-пропилциклогексанон, 2,2-ди-изо-пропилциклогексанон, 2,2-ди-н-бутилциклобутанон, 2,2-ди-изо-бутилциклобутанон, 2,2-ди-втор-бутилциклобутанон, 2,2-ди-трет-бутилциклобутанон, 2,2-ди-н-пентилциклогексанон, 2,2-ди-н-гексилциклогексанон, циклобутенон, 2-циклопентенон, 2-циклогексенон, 2-инданон и 1-тетралон.

Х представляет собой свзь, -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН=СН-, -(СН₃)С=СН-, -СН= С(СН₃)- или -С=С-.

Когда Х представляет собой связь, R⁵ является СНО, СН(OR⁶)(OR¹⁰) (где каждый из R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой водород или С₁ - С₃-алкил, либо R⁹ и R¹⁰, взятые вместе, образуют С₂ - С₅-алкилен), CH₂OR¹¹ (где R¹¹ представляет собой водород, С₁ - С₃-алкил, бензил, который может быть замещен метилом или метокси-группой, тритил, тетрагидропиранил, метоксиметил, триметилсилил, диметил-трет-бутилсилил или дифенил-трет-бутилсилил), CH₂R¹² ( где R¹² является фтором, хлором, бромом или йодом), CN, CO₂R¹³ ( где R¹³ представляет собой водород, С₁ - С₄-алкил или бензил, который может быть замещен метилом или метокси), CONR¹⁴R¹⁵ (где каждый из R¹⁴ и R¹⁵ независимо представлют собой водород, С₁ - С₃-алкил, бензил, 1-метилбензил или фенил, который может быть замещен метилом или метокси).

Каждый из R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или изо-пропил, либо R⁹ и R¹⁰, взятые вместе, могут образовывать этилен, триметилен или 2,2-диметил-1,3-триметилен.

R¹¹ может представлять собой водород, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, о-метилбензил, м-метилбензил, п-метилбензил, о-метоксибензил, м-метоксибензил, п-метоксибензил, тритил, тетрагидропиранил, метоксиметил, триметилсилил, диметил-трет-бутилсилил или дифенил-трет-бутилсилил.

R¹² является фтором, хлором, бромом или йодом.

R¹³ может представлять собой водород, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, о-метилбензил, м-метилбензил, п-метилбензил, о-метоксибензил, м-метоксибензил или п-метоксибензил.

Каждый из R¹⁴ и R¹⁵ независимо может представлять собой водород, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, бензил, 1-метилбензил, о-метилфенил, м-метилфенил, п-метилфенил, о-метоксифенил, м-метоксифенил или п-метоксифенил.

Когда Х является -СН₂-, СН₂СН₂-, -СН=СН-, -(СН₃)С=СН-, -СН=С(СН₃)- или С-С-, то R⁵ представляет собой водород, триалкилсилил, алифатическую кольцевую группу, ароматическую кольцевую группу, гетероциклическую ароматическую группу, конденсированную гетероциклическую ароматическую группу, ненасыщенную алифатическую группу или циклическую ненасыщенную алифатическую группу.

Триалкилсилил включает, например, териметилсилил, триэтилсилил, три-н-пропилсилил, три-изо-пропилсилил, три-н-бутилсилил, три-изо-бутилсилил, три-н-гексилсилил, диметилэтилсилил, диметил-н-пропилсилил, диметил-н-бутилсилил, диметил-изо-бутилсилил, диметил-трет-бутилсилил, диметил-н-пентилсилил, диметил-н-октилсилил, диметилциклогексилсилил, диметилгексилсилил, диметил-2,3-диметилпропилсилил, диметил-2-(бициклогептил)силил, диметилбензилсилил, диметилфенилсилил, диметил-п-толилсилил, диметилфлофемецилсилил, метилдифенилсилил, трифенилсилил, дифенил-трет-бутилсилил, трибензилсилил, дифенилвинилсилил, дифенил-н-бутилсислил и фенилметилвинилсилил.

Алифатической кольцевой группой может быть, например, гексагидронафтил или тетрагидронафтил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R⁷, C₂ - C₆-ацилокси и гидрокси, и предпочтительно является группой:


Ароматической кольцевой группой может быть, например, фенил или нафтил, которые могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из R⁷, и/или от 1 до 2 заместителями, выбранными из R⁸, и предпочтительно является группой:

Гетероциклической ароматической группой может быть, например, пиридил, пиримидинил, пиразолил, имидазолил, пирролил, тиенил или фуранил, которые могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из R⁷, С₁ - С₃-алкоксиметила, фенилкарбамоила, и/или 1 или 2 заместителями, выбранными из R⁸ и предпочтительно является группой:



Конденсированной ароматической группой может быть, например, индолил, хинолил, пиразолпиридил, тиенопиридил, пирролопиридил или изохинолинонил, которые могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из R⁷, С₁ - С₃-алкоксиметила, фенилкарбамоила, и/или 1 или 2 заместителями, выбранными из R⁸, и предпочтительно является группой:



Ненасыщенной алифатической группой может быть, например, этенил или этинил, которые могут быть замещены одним заместителем, выбранным из R⁷, одним или двумя заместителями, выбранными из R⁸, и/или тетразолилом, и предпочтительно является группой:

Циклической ненасыщенной алифатической группой может быть, например, циклогексенил, который может быть замещен от 1 до 4 заместителями, выбранными из R⁷, и/или 1 или 2 заместителями, выбранными из R⁸, и предпочтительно является группой:


Y и Z, которые являются независимыми друг от друга, представляют собой -СО- или -СН(ОН)-, при условии, что они являются одновременно -СН(ОН)-.

R⁶ представляет собой гидроксил, С₁ - С₁₀-алкокси, металл окси-группу или С₀ - С₇-аминогруппу.

С₁ - С₁₀-алкокси включает, например, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, н-гексилокси, н-гептилокси, н-октилокси, н-нонилокси, н-деканилокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, циклооктилокси, циклононилокси, циклодеканилокси, 2-пропенилокси, цис-2-бутенилокси, транс-2-бутенилокси, β-метакрилокси, бензилокси, о-метилбензилокси, м-метилбензилокси, п-метилбензилокси, фенокси, о-метилфенокси, м-метилфенокси, п-метилфенокси, 2,3-диметилфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2,5-диметилфенокси, 2,6-диметилфенокси, 3,4-диметилфенокси, 3,5-диметилфенокси, α-нафтилокси и β-нафтилокси.

ОМ представляет собой карбоксилатную группу, и М представляет собой литий, натрий, калий, кальций или NHR₃; (где R' является водородом, С₁ - С₃-алкилом, С₃ С₇-циклоалкилом, С₂ - С₅-алкенилом, фенилом или бензилом), предпочтительно, натрий, калий, аммоний, триметиламмоний, триэтиламмоний, три-н-пропиламмоний, трибензиламмоний, трифениламмоний, трициклогексиламмоний или тривиниламмоний.

С₀ - С₇-Аминогруппа включает, например, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, н-пропиламино, изо-пропиламино, п-бутиламино, изо-бутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, метил-н-пропиламино, метил-изо-пропиламино, диэтиламино, н-пентиламино, метил-н-бутиламино, метил-изо-бутиламино, метил-втор-бутиламино, метил-трет-бутиламино, этил-н-пропиламино, этил-изо-пропиламино, н-гексиламино, метил-н-пентиламино, этил-н-пентиламино, этил-изо-бутиламино, этил-втор-бутиламино, этил-трет-бутиламино, ди-н-пропиламино, н-пропил-изо-пропиламино, ди-изо-пропиламино, циклопропиламино, циклобутил-амино, циклопентиламино, циклогексиламино, дициклогексиламино, N-метил-N-фениламино, α-метилбензиламино, 1-азиридинил, 1-азатинил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил и 1-пирролил. R⁷ представляет собой С₁ - С₈-алкил или С₃ - С₇-циклоалкил.

С₁ - С₈-Алкил включает, например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и н-гептил. С₃ - С₇-Циклоалкил включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

R⁸ представляет собой фенил, который может быть замещен С₁ - С₇-алкилом, фтором, хлором, или бромом, и который является, например, фенилом, 3-метилфенилом, 4-метилфенилом, 3,5-диметилфенилом, 3-этилфенилом, 4-этилфенилом, 3,5-диэтилфенилом, 3-метил-5-этилфенилом, 3-н-пропилфенилом, 4-н-пропилфенилом, 3,5-ди-н-пропилфенилом, 3-изо-пропилфенилом, 4-изо-пропилфенилом, 3,5-ди-изо-пропилфенилом, 3-фторфенилом, 4-фторфенилом, 3,5-дифторфенилом, 3-хлорфенилом, 4-хлорфенилом, 3,5-дихлорфенилом, 3-фтор-4-хлорфенилом, 3-бромфенилом, 4-бромфенилом или 3,5-дибромфенилом.

Растворителем в реакции может быть, например, спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол, н-пропанол или изо-пропанол, полярный растворитель, такой как ацетонитрил, диметилформамид или диметилсульфоксид, растворитель галогенового типа, такой как дихлорометан, 1,1- или 1,2-дихлорэтан, хлороформ или тетрахлорметан, или эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир, ди-н-пропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,3- или 1,4-диоксан. Предпочтительно используются метанол, дихлорметан, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. Более предпочтительно, используется тетрагидрофуран. Реакция может быть проведена в диапазоне температур от -100^oC до 80^oC, предпочтительно от -70^oC до 40^oC, более предпочтительно, от -10^oC до 30^oC.

Для проведения этой реакции стехиометрически β-аминоалкоксиборановый комплекс (I) используют в качестве, составляющем от 1 до 2 эквивалентов по отношению к карбонильному соединению (III) или от 2 до 3 эквивалентов по отношению к соединению (V). С другой стороны для осуществления данной реакции каталитически, β-аминоспирт (II) используют в количестве от 0,1 до 20 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль, и борановым реагентом может быть, например, комплекс боран•тетрагидрофуран, комплекс боран•диэтиловый эфир, комплекс борна•пиридин, комплекс боран•аммиак, комплекс боран•трет-бутиламин, комплекс борна•N, N-диэтиланилин, комплекс боран•N, N-диизопропилэтиламин, комплекс боран•диэтиламин, комплекс боран•4-диметиламинопиридин, комплекс боран•4-этилморфолин, комплекс боран•метилсульфид, комплекс боран• триметиламин, комплекс боран•трифенилфосфин или комплекс боран•трифенилфосфит. Предпочтительно используется комплекс борна•тетрагидрофуран или комплекс боран•диэтиловый эфир. Более предпочтительно используется комплекс боран•тетрагидрофуран. Кроме того, для облегчения каталитической реакции, спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол, н-пропанол или изо-пропанол, предпочтительно, метанол или этанол, более предпочтительно, метанол, лучше использовать в количестве от 3 до 10 эквивалентов, более предпочтительно от 3 до 6 эквивалентов.

Для повышения син-селективности в асимметрическом восстановлении 1,3-дикарбонильного соединения можно использовать металл - содержащий реагент, такой как борсодержащий реагент, алюминий - содержащий реагент, кремнийсодержащий реагент, оловосодержащий реагент, фосфорсодержащий реагент, титансодержащий реагент, цинксодержащий реагент, магнийсодержащий реагент или кальцийсодержащий реагент.

Борсодержащим реагентом может быть, например, алкоксиборановый реагент, такой как диэтилметоксиборан, триметоксиборан, три-н-бутоксиборан или катехолборан, триалкилборановый реагент, такой как триэтилборан, трифенильоран, три-н-бутилборан, три-втор-бутил-боран или три-трет-бутилборан, или диалкилборановый реагент, такой как циамелборан, или бицикло [3.3.1]нона-9-боран (9-ББН).

Алюминийсодержащим реагентом может быть алюмотриалкоксидный реагент, такой как три-изо-пропоксид алюминия, триэтоксид алюминия, три-н-бутоксид алюминия или три-втор-бутоксид алюминия, или алкилалюмоалкоксидный реагент, такой как этоксид диэтилалюминия, этоксид ди-н-пропилалюминия или этоксид ди-изо-пропилалюминия.

Кремнийсодержащим реагентом может быть, например, тетраалкоксисилановый реагент, такой как тетраметоксисилан, тетраэтоксисилан, или тетрафеноксисилан, триалкоксисилановый реагент, такой как триметокси(метил)силан, триэтокси(метил)силан, триметокси(фенил)силан, триэтокси(фенил)силан, триэтокси(винил)силан или γ-хлоропропилтриметоксисилан, диалкоксисилановый реагент, такой как диметоксидиметилсилан, диэтоксидиэтилсилан, диметокси(метил) винилсилан, диэтокси(метил)силан, диметокси(этил)винилсилан, диэтокси(метил)винилсилан, диметоксидифенилсилан или диэтоксидифенилсилан, моноалкоксисилановый реагент, такой как метокситриметилсилан, этокситриметилсилан, метокси(диметил)винилсилан или этокси(диметил)винилсилан или дигидроксисилановый реагент, такой как дигидроксидиметилсилан, дигидроксидиэтилсилан, дигидрокси-ди-н-пропилсилан, дигидрокси-ди-изо-пропилсилан или дигидроксидифенил-силан.

Оловосодержащим реагентом может быть, например, алкил(олово) ацетатный реагент, такой как ацетат три-н-бутилолова, диацетат ди-н-бутилолова или диацетат ди-октилолова или алкил(алкокси)оловосодержащий реагент, такой как диметилдиметоксиолово, диэтилдиметоксиолово, ди-н-пропилдиметоксиолово, ди-изо-пропилдиметоксиолово, ди-изо-бутилдиметоксиолово, ди-вторбутилдиметоксиолово или ди-трет-бутилдиметоксиолово.

Фосфорсодержащим реагентом может быть, например, триэфир фосфорной кислоты, такой как триметилфосфит, триэтилфосфит, три-изо-пропилфосфит, тр-н-бутилфосфит или трифенилфосфит.

Титансодержащим реагентом может быть, например, алкоксид титана, такой как тетраэтилортотитанат, хлортри-изо-пропилортотитанат, тетра-н-пропилортотитанат, тетра-изо-пропоксид титана или тетра-н-бутоксид титана.

Цинксодержащим реагентом может быть, например, карбоксилат цинка, такой как ацетат цинка, пропионат цинка или бензоат цинка, галогенид цинка, такой как фторид цинка, хлорид цинка, бромид цинка или иодид цинка или алкилцинксодержащий реагент, такой как диметилцинк, диэтилцинк, ди-н-пропилцинк, или ди-изо-пропилцинк.

Магнийсодержащим реагентом может быть, например, алкоксид магния, такой как диметоксид магния, диэтоксид магния, ди-н-пропоксил магния или изо-пропоксид магния.

Кальцийсодержащим реагентом может быть, например, алкоксид кальция, такой как диметоксид кальция, диэтоксид кальция, ди-н-пропоксид кальция или изо-пропоксид кальция.

Из указанных металлсодержащих реагентов, предпочтительными являются диэтилметоксиборан, три-изо-пропоксид алюминия и трихлор-три-изо-пропилортотитанат, а более предпочтительными являются диэтилметоксиборан и три-изо-пропоксид алюминия. Металлсодержащий реагент используется в количестве, составляющем от 1 до 3 эксивалентов, предпочтительно от 1 до 1,2 эквивалентов по отношению к 1,3-дикарбонильному соединению.

В соответствии с настоящим изобретением, целевое оптически активное 1,3-син-диоловое соединение формулы (VI) может быть синтезировано с помощью реакции восстановления 1,3-ди-карбонильного соединения формулы (V), осуществляемой с хорошим выходом и высокой син-селективностью посредством простой процедуры с использованием оптически активного β-аминоалкоксиборанового комплекса формулы (I). Оптически активный 1,3-син-диол представляет собой важную часть структуры антигиперлипемического агента (ингибитора редуктазы кофермента А (HMG-CoA)). Таким образом, оптически активный β-аминоалкоксиборановый комплекс (I) по настоящему изобретению может быть использован при получении таких типичных ингибиторов редуктазы HMG-CoA, как ловастатин, симвастатин, или привастатин. Кроме того, соединение настоящего изобретения может быть использовано для получения оптически активных спиртов (формулы (IV)) из различных карбонильных соединений (формулы (III)) с хорошим асимметрическим выходом.

Более подробное описание настоящего изобретения приводится в нижеследующих примерах. Однако, следует учесть, что эти примеры являются лишь иллюстрацией настоящего иобретения, и не должны рассматриваться как некое ограничение его объема.

Пример 1.

Получение оптически активного производного β-аминоспирта (II) (Стадии А, В и D) Получение (S)-N-(β-/ нафтил)метил-2-пирролидинметанола ((S)-II-I)

Стадия А. Коммерчески доступный этиловый эфир пролина (VII-I) подвергают восстановлению в этиловом эфире, охлаждая льдом, литийалюминийгидридом, в результате чего получают пролинол (VIII-I). С использованием оптически активных исходных материалов получают соответствующие оптически активные пролинолы (VIII-I).

Стадии В и С.

1,000 г (9,89 ммоль (S)-пролинола ((S)-(VIII-I) растворяют в 25 мл сухого ацетонитрила, а затем, перемешивая, добавляют 1,545 г (9,89 ммоль) β-нафтоальдегида. Полученную смесь перемешивают в течение 24 часов. После этого, ацетонитрил отгоняют при пониженном давлении и получают оксазолидиновое производное ((S)-(IX-I) (сырой продукт: 2,55 г) с количественным выходом. Затем это оксазолидиновое производное растворяют в 20 мл метанола и охлаждают льдом. Затем добавляют 374 мг (9,89 ммоль) боргидрида натрия и смесь перемешивают в течение 4 часов. Затем метанол отгоняют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из хлороформа с получением S-N(β-нафтил)метил-2-пирролидинметанол ((S)-II-I) (2,40 г) с количественным выходом.

[α]20D

= -49,8^°(c= 0,1, CH₃OH). ИК-спектр (KBr)ν_макс см^-1: 3200, 3030, 2950, 2850, 1600, 1580, 1420, 1340, 1180, 1020, 850, 820, 740. ¹Н-ЯМР (CDCI₃)δ_м.д.:7,30-7,83 (7H, м, ароматич.-Н), 2,28-4,23 (8Н, м, другие-Н), 1,66-1,90 (4Н, м, С-СН₂СН₂-С).

Получение (R)-N-β-нафтил)метил-2-пирролидинметанола ((R-II-I)
Аналогичным образом, используя (R-пролинол ((R)VIII-I) в качестве исходного продукта получают R-N-(β-нафтил)метил-2-пирролидинметанол (R-II-I).

[α]20D

=+50,7^o (c= 0,1, CH₃OH). ИК-спектр (KBr)ν_макс см^-1: 3200, 3030, 2950, 2850, 1600, 1580, 1422, 1340, 1180, 1020, 850, 820, 740. ¹Н-ЯРМ (CDCI₃)δ_м.д.: 7,30-7,83 (7H, м, ароматич.Н), 2,28-4,23 (8Н, м, другие Н), 1,66-1,90 (4Н, м, С-СН₂СН₂С).

Получение (S)-N-(α-нафтил)метил-2-пирролединметанола ((S)-II-2)
Аналогично, используя в качестве исходного продукта (S)-пролинол ((S)-VIII-I)иα-нафтоальдегид,получают(S)-N-(α-/ нафтил)метил-2-пирролидинметанол ((S)-II-2).

[α]20D

=-65,6^o (C= 0,16, CH₃OH). ИК-спектр (NaCl)ν_макс см^-1: 3400, 3040, 2950, 2870, 1600, 1500, 1460, 1350, 1170, 1040, 800, 790, 780. ¹Н-ЯМР (CDCl₃)δ ppm: 7,25-8,30 (7H, м, ароматич.Н), 2,60-4,55 (м, 7Н, другие Н), 2,35 (1Н, шир., ОН), 1,65-2,01 (4Н, м, С-СН₂СН₂-С).

Получение (R)-N-(β-нафтил)метил-2-фенилглицинола ((R)-II-3)
Аналогичным образом, используя 1,00 г (7,29 ммоль) ((R)-фенилглицинола ((R)-VIII-2)иβ-нафтоальдегид,получают2,01г(R)-N-(β-нафтил)метил-2-фенилглицинол ((R)-11-3) с количественным выходом.

[α]20D

=+3,1^o (C= 0,1, CH₃OH). ¹Н-ЯМР (CDCl₃)δ ppm: 7,30-7,80 (12H, м, ароматич. Н), 3,50 - 4,50 (5Н, м, другие Н), 2,30 (1Н, шир., ОН), 2,02 (1Н, шир.с.,Н).

Пример 2.

Получение оптически активного β-аминоалкоксиборанового комплекса (I) (Стадия Е)
Получение (S)-N-(β-нафтил)метил-2-пирролидинметоксиборана ((S)-I-I)

, 41 г (10 ммоль) (S)-N-(β-нафтил)метил-2-пирролидинметанола ((S)-II-I) растворяют в 50 мл безводного ТГФ, а затем, перемешивая, по каплям добавляют 10 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 1,0 М комплекс боран•тетрагидрофуран (для простоты именуемый далее ВН₃•ТГФ-раствором). После окончания образования газообразного водорода, смесь затем перемешивают в течение 10 минут. Этот борановый комплекс используют в виде ТГФФ-раствора для восстановления карбонильных соединений. После этого ТГФ отгоняют при комнатной температуре при пониженном давлении с получением 2,53 г (100%) нужного продукта в виде вязкого маслообразного вещества. Это вещество имеет следующие физические характеристики: ИК-спектр (KBr)ν_макс см^-1: 3030, 2950, 2850, 2350 (В-Н), 1600, 1450, 1420, 1360, 1280, 1180, 1030, 850, 820, 750. ¹Н-ЯМР (CDCl₃)δ ppm: 7,30-7,83 (7H, м, ароматич.Н), 1,00-5,80 (13Н, м, другие Н).

Аналогичным образом, используя в качестве исходных продуктов соединения ((R)-II-I), ((S)-II-2) и ((R)-II-3), получают оптически активные β-аминоалкоксиборановые комплексы (I), представленные в табл. 2.

Сравнительный пример 1. Получение этил (Е)-7 [2'-циклопропил-4'-(п-фторфенил)хинолин-3'-ил]-3,5-диоксо-6-гептеноата
2,35 г (63,1 ммоль) 60%-ного гидрида натрия в потоке азота суспендируют в 300 мл сухого тетрагидрофурана, и суспензию перемешивают в течение пяти минут и затем охлаждают льдом. К полученной суспензии, с помощью инжектора, постепенно, по каплям добавляют 7,47 г (57,4 ммоль) этилацетоацетоната и после прекращения образования водорода смесь перемешивают в течение 15 минут. К полученной смеси с помощью инжектора, постепенно, по каплям добавляют 37,8 мл (60,3 ммоль) 1,6 М н-бутиллития и затем смесь перемешивают в течение 15 минут. После того, как желтая окраска реакционного раствора меняется на оранжево-красную, 6,00 г (15,9 ммоль) N-метил-N-метоксиамида (Е) 3-[2'-циклопропил-4'(п-фторфенил)хинолин-3'-ил] -2-пропеновой кислоты (G.B.Reddy, T. Minami, T.Hanamoto, T. Hiyama, J.Org.Chem., 56, 5754, 1991) растворяют в 100 мл сухого ТГФ и полученный раствор по каплям добавляют к реакционному раствору. Затем реакционную температуру повышают до комнатной и смесь перемешивают в течение 24 часов. Реакционный раствор охлаждают льдом и реакцию прекращают посредством добавления 200 мл 1 М водного раствора уксусной кислоты. Водный слой отделяют и дважды экстрагируют 200 мл этилацетата. Экстракт объединяют с органическим слоем и смесь дважды промывают 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и затем сушат безводным сульфатом магния. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат=10/1) и затем перекристализовывают из этилацетата с получением 3,11 г целевого соединения. МС-спектр (Е1) м/е: 445(М⁺), 400, 358, 330, 316, 288. ¹Н-ЯМР (CDCl₃)δ ppm: 7,97-7,19 (8H,м, ароматич.Н), 7,71 (1Н, д, J=17 Гц, СОСН=С), 6,03 (1Н, д, J=16Гц, СОС=СН), 5,51 (1Н, с, енол-олефиновый Н), 4,21 (2Н, кв., J=7 Гц, СООСН₂), 3,40 (2Н, с, СОСН₂СОО), 2,35 - 2,40 (1Н, м, СН-с-пропил), 1,39-1,41, 1,07-1,09 (4Н, м, -СН₂СН₂-), 1,28 (3Н, т, J=7 Гц, СООССН₃).

Пример 3. Каталитическое асимметрическое восстановление монокарбонильного соединения с использованием оптически активного N-нафтиметил-2-пирролидинметанола (соединение (II)/ВН₃)
Карбонильное соединение (1 ммоль) растворяют в 5 мл ТГФ и затем к полученному раствору добавляют 192 мг (6 ммоль) метанола и 23 мг (0,1 ммоль) оптически активного N-нафтилметил-2-пирролидинметанола (соединение (II)). После этого к раствору добавляют 3 мл или 10 мл (3 ммоль или 10 ммоль) IM BH₃•ТГФ-раствора и смесь перемешивают при температуре 20^oC или 30^oC в течение 6 - 19 часов. К реакционному раствору для высаливания добавляют 13 мл 1 н НС1 с последующей экстракцией 100 мл этилацетата. Затем экстракт промывают 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученную жидкость очищают путем тонкослойной хроматографии для выделения и получения целевого оптически активного спирта с количественным выходом.

В табл. 3 представлены результаты асимметрического восстановления различных монокарбонильных соединений, с использованием оптически активного N-нафтилметил-2-пирролидинметанола (соединение (II-I) или соединение (11-2)). Асимметрический выход и абсолютную конфигурацию полученного спирта определяют посредством сравнения с оптически активным стандартным продуктом путем превращения спиртового продукта в уретановый диастереомер, с последующим анализом жидкостной хроматографией высокого разрешения (ЖХВР) на силикагеле с использованием колонки CHIRALCEL OD (Daicel Chemical Industries, Ltd.). или методом Lamed et al., (E.Keinan, E.K.Hafeli, K.K. Seth & R.Lamed, J. Am.Che.Soc., 108, 162 (1986)).

В реакции асимметрического восстановления монокарбонильного соединения (III), соединение (I) настоящего изобретения, обеспечивающее высокий асимметрический выход, использовалось в каталитическом количестве без выделения, то есть в том виде, в каком оно было образовано в реакционной системе с помощью соединения (II). В случае обычного асимметрического восстановления с использованием 2-гексанона в качестве субстрата (J.Chem.Soc.Perkin Trans.1., 2887 (1984), J.Org.Chem. 49, 555 (1984)), даже если борановый комплекс используется в стехиометрическом количестве, асимметрический выход составлял лишь 25% (борановый комплекс, имеющий полимерный заместитель, введенный по азоту ((S)-пролина), или 55% (S)-2-амино-3-метил-1,1-дифенилбутан-1-ол-борановый комплекс). Таким образом, преимущество соединения настоящего изобретения является очевидным.

Пример 4.

Асимметрическое восстановление 1,3-дикарбонильного соединения (У) с использованием различных оптически активных β-аминоалкоксиборановых комплексов (I)
1 ммоль (445,5 мг) 1,3-дикарбонильного соединения (У) растворяют в 30 мл ТГФ и при перемешивании добавляют 1 мл раствора в ТГФ 1,0 М диэтилметоксиборана•ТГФ или 1 ммоль (204,3 мг) три-изо-пропоксида алюминия. Устанавливают температуру смеси, равной от -78^oC до 20^oC в потоке газообразного азота.

К этому раствору 1,3-дикарбонильного соединения (V) по каплям добавляют (S)-N-(β-нафтил)метил-2-пирролидинметоксиборановый комплекс ((S)-I-I), полученный по gримеру 2, и смесь перемешивают в течение 3 часов. С другой стороны, для образования боранового комплекса в реакционной системе, к (S)-N-(β-нафти)метил-2-пирролидиметанолу ((S-I-I), полученному по примеру I, или к ТГФ-раствору различных оптически активных β-аминоспиртов (от 0,1 до 3 ммоль) добавляют по каплям от 2 до 10 мл (от 2 до 10 ммоль) 1,0 М раствора ВН₃•ТГФ. Этот раствор по каплям добавляют к вышуказанному 1,3-дикарбонильному соединению (У) и смесь перемешивают в течение от 3 до 28 часов. В случае использования каталитического количества β-аминоспирта, кроме того, добавляют 192 мг (6 ммоль) метанола.

Затем к реакционному раствору добавляют 540,5 мн (9 ммоль) уксусной кислоты и смесь разбавляют 300 мл этилацетата, промывают 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к полученной оранжево-красной жидкости добавляют 1 л метанола и смесь нагревают в течение часа при температуре от 50 до 60^oC. Затем метанол отгоняют при пониженном давлении. Полученную желтую жидкость очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого оптически активного 1,3-синдиолового соединения (VI-I). Определение асимметрического выхода (%) осуществляют с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) используя колонку CHIRALCEL OD, изготовленную Daicel Chemical Industries, Ltd.

Что касается восстанавливающих агентов, представленных в табл. 4, то β-аминоалкоксиборановый комплекс (S)-I-1) использован в тестах NN1 - 3. В тестах NN 4 - 9 использован β-аминоалкоксиборановый комплекс, образованный в реакционной системе с помощью β-аминоспирта. В тесте N 5 и в тесте N 6 используют каталитическое количество β-аминоспирта ((S-11-1). Кроме того, в тесте N 6 в качестве растворителя использован дихлорметан.

Сравнительный пример 1. Процедуру осуществляли тем же самым способом, что и в примере 4, с использованием обычных борановых комплексов. Результаты представлены в табл. 5.

Пример 5.

50 мг (0,27 ммоль) этил 3,5-диоксо-6-гептиноата растворяют в 5 мл ТГФ и 52 мл метанола. Затем, без добавления или с добавлением три-изо-пропоксида алюминия в качестве металлического реагента, реакцию осуществляют в течение 20 часов при 20^oC с использованием 5,4 мл 1,0 М раствора ВН₃•ТГФ и 6,2 мг (0,027 ммоль) (S)-N-(β-нафтил)метил-2-пирролидинметанола (соединение (S)-11-1), полученного по примеру 1, в результате чего получают этил 3,5-дигидрокси-6-гептиноата (VI-2) в виде маслообразного целевого продукта.¹Н-ЯРМ (CDCl₃)δ ppm:/ 4,81 (1H, шир. , -СН-ОН), 4,17 (2Н, кв., J=7 Гц, СООСН₂), 3,60 (1Н, м, С-СН(ОН)-С), 3,04 (1Н, с, С=С-Н), 1,50-1,65 (6Н, м, другие Н), 1,3 (3H, т, J=7 Гц, СООСН₂СН₃). ИК (NaCl) см^-1 : 3400 (ОН), 2220(С=С) 1720 (С=0),

Предложены оптически активный β-аминоалкоксиборановый комплекс формулы (1), где R¹ - C₁-C₈ алкил или С₇-C₁₁ аралкил, R² - C₁-C₈ алкил, C₃-C₇ циклоалкил или C₇-C₁₁ аралкил, или R¹ и R² вместе образуют (CH₂)_n, где n равно 3 или 4, и Ar нафтил, антрил или фенантрил, которые могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C₁-C₆ алкил, C₆-C₁₀ арил и C₁-C₆ алкокси, и оптически активное β-аминоспиртовое производное формулы (II), где R¹ - C₁-C₈ алкил или C₇-C₁₁ аралкил, R² - C₁-C₃ алкил, C₃-C₇ циклоалкил или C₇-C₁₁ аралкил, или R¹ и R² вместе образуют (CH₂)_n, где n равно 3 или 4, и Ar нафтил, антрил или фенантрил, которые могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C₁-C₆ алкил, C₆-C₁₀ арил и C₁-C₆ алкокси, при условии, что, когда Ar - нафтил, R² не является C₁-C алкилом, или, когда Аr - фенантрил, R¹ и R² не образуют вместе (CH₂)₃. Предложены также способы получения соединений формулы (I), (IV), (VI-I), (VI-2). Соединения настоящего изобретения обеспечивают более высокий асимметрический выход и более высокую диастереоселективность (более высокую степень син-образования), чем стандартные катализаторы боранового комплекса. Предложенные соединения могут найти применение в фармацевтике, сельском хозяйстве или для косметических целей.

7 c.п. ф-лы, 6 табл.

1. Оптически активный β-аминоалкоксиборановый комплекс формулы I

где R¹ - C₁ - C₈ алкил или C₇ - C₁₁ аралкил, R² - C₁ - C₈ алкил, C₃ - C₇ циклоалкил или C₇ - C₁₁ аралкил, или R¹ и R² вместе образуют (CH₂)_n, где n равно 3 или 4;
Ar - нафтил, антрил или фенантрил, которые могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C₁ - C₆ алкил, C₆ - C₁₀ арил и C₁ - C₆ алкокси. 2. Оптически активное β-аминоспиртовое производное формулы II

где R¹ - C₁ - C₈ алкил или C₇ - C₁₁ аралкил;
R² - C₁ - C₈ алкил, C₃ - C₇ циклоалкил или C₇ - C₁₁ аралкил, или R¹ и R² вместе образуют (CH₂)_n, где n равно 3 или 4;
Ar - нафтил, антрил или фенантрил, которые могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C₁ - C₆ алкил, C₆ - C₁₀ арил и C₁ - C₆ алкокси, при условии, что, когда Ar обозначает нафтил, R² не является C₁ - C₈ алкилом, или когда Ar обозначает фенантрил, R¹ и R² не образуют вместе (CH₂)₃. 3. Способ получения оптически активного β-аминоалкоксиборанового комплекса формулы (I), указанного в п.1, заключающийся во взаимодействии оптически активного β-аминоспиртового производного формулы IX

где R¹ представляет собой C₁ - C₈ алкил или C₇ - C₁₁ аралкил, R² представляет собой C₁ - C₈ алкил, C₃ - C₇ циклоалкил или C₇ - C₁₁ аралкил, или R¹ и R² вместе образуют (CH₂)_n, где n равно 3 или 4;
Ar обозначает нафтил, антрил или фенантрил, которые могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C₁ - C₆ алкил, C₆ - C₁₀ арил или C₁ - C₆ алкокси,
с борановым реагентом, таким, как выбранным из группы, включающей, например, комплекс боран-тетрагидрофуран, комплекс боран-диэтиловый эфир, комплекс боран-пиридин, комплекс боран-аммиак, комплекс боран-трет-бутиламин, комплекс боран- N,N-диэтиланилин, комплекс боран- N,N-диизопропилэтиламин, комплекс боран-диметиламин, комплекс боран-4-диметиламинопиридин, комплекс боран-4-этилморфолин, комплекс боран-метилсульфид, комплекс боран-триметиламин, комплекс боран-трифенилфосфин и комплекс боран-4-трифенилфосфит. 4. Способ получения оптически активных спиртов общей формулы IV

где R³ и R⁴ отличаются друг от друга и представляют собой C₁ - C₁₀ алкил, C₂ - C₁₀ алкенил, C₂ - C₁₀ алкинил, C₆ - C₁₄ арил, или R³ и R⁴ вместе образуют 5-6-членный цикл, который конденсирован с бензольным кольцом;
* обозначает оптически активный центр,
путем стереоселективного восстановления карбонильного производного формулы III

где R³ и R⁴ указаны выше,
в присутствии оптически активного катализатора, отличающийся тем, что в качестве оптически активного катализатора используют β-аминоалкоксиборановый комплекс, как таковой или образующийся в реакционной системе из оптически активного аминоспиртового производного формулы (IX) и боранового реагента, указанного в п.3, в процессе восстановления. 5. Способ получения оптически активного спиртового соединения формулы (VI - 1)

где R⁶ - C₁ - C₁₀ алкокси;
R⁷ - C₁ - C₇ алкил или C₃ - C₇ циклоалкил;
R⁸ - фенил, который может быть замещен фтором, хлором или бромом;
* обозначает оптически активный центр при условии, что эти два оптически активных центра принимают син-конформацию по отношению друг к другу,
путем стереоселективного восстановления 1,3-дикарбонильного соединения в присутствии оптически активного катализатора, отличающийся тем, что в качестве 1,3-дикарбонильного соединения используют соединение общей формулы (V - 1)

где R⁶, R⁷ и R⁸ указаны выше,
а в качестве оптически активного катализатора используют β-аминоалкоксиборановый комплекс, указанный в п.1, как таковой или образующийся в реакционной системе из оптически активного аминоспиртового производного формулы (IX) и боранового реагента, указанного в п.3, в процессе восстановления. 6. Способ получения оптически активного 1,3-син-диолового производного формулы (VI - 2)

где R⁵ - водород;
R⁶ - C₁ - C₁₀ алкокси;
* обозначает оптически активный центр, при условии, что эти два оптически активных центра принимают син-конформацию по отношению друг к другу,
путем стереоселективного восстановления ненасыщенного карбонильного соединения в присутствии комплексного борсодержащего катализатора, отличающийся тем, что в качестве ненасыщенного карбонильного соединения используют 1,3-дикарбонильное производное формулы (V - 2)

где R⁵ и R⁶ указаны выше, а в качестве комплексного борсодержащего катализатора используют аминоалкоксиборановый комплекс, указанный в п.1, как таковой или образующийся в реакционной системе из оптически активного аминоспиртового производного формулы (IX) и боранового реагента, указанного в п.3, в процессе восстановления.