Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 218 174

(13)

(51)

МПК

A61K38/15(2000-01-01)

A61K31/337(2000-01-01)

A61P35/00(2000-01-01)

(21) (22)

Заявка

99122032/14, 1998-03-09

(24)

Дата начала отсчета патента

1998-03-09

(22)

дата подачи заявки

1998-03-09

(45)

опубликовано

2003-12-10

(72)

авторы

Барлодзари ТерезаХаупт Андреас

(73)

патентообладатели

Абботт Гмбх И Ко.Кг

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

RU 95105981 A1, 27.10.1996RU 94040727 A1, 20.06.1996US 5250683 A, 05.10.1993US 5227400 A, 13.07.1993US 5272171 A, 21.12.1993

ПРОИЗВОДНЫЕ ДОЛАСТАТИНА-15 В КОМБИНАЦИИ С ТАКСАНАМИ Российский патент 2003 года по МПК A61K38/15 A61K31/337 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2218174C2

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Иллюстрации к изобретению RU 2 218 174 C2

Реферат патента 2003 года ПРОИЗВОДНЫЕ ДОЛАСТАТИНА-15 В КОМБИНАЦИИ С ТАКСАНАМИ

Изобретение относится к медицине и касается композиций и способов лечения рака у субъекта, в котором соединения формулы (1), являющиеся производными доластатина в комбинации с паклитакселом, таксотером или аналогами модифицированного токсана или таксоида обеспечивают повышенное противораковое действие по сравнению с противораковым действием, получаемым при использовании этих соединении по отдельности. 2 с. и 28 з.п. ф-лы, 5 табл., 3 ил.

R¹R²N-CHX-CO-A-B-D-(E)_s-(F)_t-(G)_u-K (I)

Формула изобретения RU 2 218 174 C2

1. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью включающая эффективное количество первого соединения, представляющего собой аналог дитерпена и выбранное из группы, состоящей из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида, и эффективное количество второго соединения, представляющего производное доластатина-15 общей формулы I

где R¹ представляет собой алкил, циклоалкил, алкилсульфонил, фторалкил, аминосульфонил;

R² представляет собой водород; алкил, фторалкил или циклоалкил;

R¹-N-R² вместе могут представлять собой остаток пирролидино или пиперидино;

А представляет собой остаток валила, изолейцила, лейцила, аллоизо-лейцила, 2,2-диметилглицила, 2-циклопропилглицила, 2-циклопентилглицила, 3-трет-бутилаланила, 2-трет-бутилглицила, 3-циклогексилаланила, 2- этилглицила, 2-циклогексилглицила, норлейцила или норвалила;

В представляет собой остаток N-алкилвалила, -норвалила, -лейцила, -изолейцила, -2-трет-бутилглицила, 3-трет-бутилаланила, -2-этилглицила, -2-циклопропилглицила, -2-циклопентилглицила, норлейцила или -2-циклогексил-глицила;

D представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;

Е представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;

F и G независимо выбирают из группы, состоящей из остатков пролила, гомопролила, гидроксипролила, тиазолидинил-4-карбонила, 1-аминопентил-1-карбонила, валила, 2-трет-бутилглицила, изолейцила, лейцила, 3-циклогексил-аланила, фенилаланила, N-метилфенилаланила, тетрагидроизохинолил-2-гистидила, 1-аминоиндил-1-карбонила, 3-пиридилаланила, 2-циклогексилглицила, норлейцила, норвалила, неопентилглицила, триптофанила, глицила, 2,2-диметил-глицилаланила, β-аланила и 3-нафтилаланила;

X представляет собой водород, алкил, циклоалкил, -СН₂-циклогексил или арилалкил;

s, t и u независимо представляют собой 0 или 1;

К представляет собой гидрокси, алкокси, фенокси, бензилокси или замещенную или незамещенную аминогруппу,

и их соли с физиологически переносимыми кислотами.

2. Композиция по п.1, дополнительно включающая фармацевтически пригодный носитель.

3. Композиция по п.1, где в соединении формулы I К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой

R⁵ представляет собой водород; гидрокси; C_1-7-алкокси; бензилокси; фенилокси, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный C_1-7-алкил; линейный или разветвленный С_1-12-гидроксиалкил; С_3-10-циклоалкил; незамещенный бензил или одно-, двух- или трехзамещенный бензил, в котором заместители независимо выбирают из группы, состоящей из: СF₃, нитро, C_1-7-алкилсульфонила, С_1-4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C_1-4-алкила, циано, гидрокси, N(СН₃)₂, СООМе, COOEt, COOiPr, или COONH₂; R⁶ представляет собой водород, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный С_1-12-алкил; линейный или разветвленный С_1-12-гидроксиалкил; С_3-10-пиклоалкил, -(СН₂)_v-С_3-7-циклоалкил (v=0, 1, 2 или 3); норэфедрил; норпсевдоэфедрил; хинолил; пиразил; -СН₂-бензимидазолил; (1)-адамантил; (2)-адамантил; -СН₂-адамантил; альфа-метилбензил; альфа-диметил-бензил; - (СH₂)_v-фенил (v=0, 1, 2 или 3), в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF₃, нитро, C_1-7-алкилсульфонила, C_1-4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C_1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, N(СН₃)₂, COOMe, COOEt, COOiPr и COONH₂; -(СН₂)_m-нафтил (m=0 или 1); или -(CH₂)_W-бензгидрил (w=0, 1 или 2); бифенил; пиколил; бензотиазолил; бензоизотиазолил; бензопиразолил; бензоксазолил; -(СН₂)_m-флуоренил (m=0 или 1); пиримидил; -(СН₂)_m- инданил (m=0 или 1); -(СН₂СН₂O)_У-СН₃ (у=0, 1, 2, 3, 4 или 5); - (СН₂СН₂O)_У-СН₂-СН₃ (у=0, 1, 2, 3, 4 или 5); NH-фенил, в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF₃, нитро, C_1-7-алкилсульфонила, C_1-4-алкокси, галогена, C_1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, COOMe, COOEt, COOiPr и COONH₂; -NCH₃-C₆H₅; -NH-CH₂-C₆H₅; NCH₃-CH₂-C₆H₅;_{5-членный незамещенный или одно- или двухзамещенный гетероарил, в котором заместители выбирают из группы, состоящей из: СF₃, нитро, тиометила, тиоэтила, С_3-6-циклоалкила, -CH₂-COOEt и группы С_3-4-алкилена, образующей бициклическую систему с гетероциклом; фенил; или -CHR⁷-5-членный гетероарил, в котором гетероарильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, и в которой заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF₃, нитро, циано, галогена, COOMe, COOEt, COOiPr, CONH₂, C_1-4-а ила, С_1-4-алкокси, фенила, бензила, нафтила, или С_1-7-алкилсульфонила; и R⁷ представляет собой водород, линейный или разветвленный C_1-5-алкил, бензил, или R⁷ и R⁵ вместе образуют группу -(СН₂)₃- или -(СН₂)₄-.}

4. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, 2-этилглицил, 1-изолейцил или 2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или C_1-4-алкокси, a R⁶ представляет собой группу линейного или разветвленного С_1-6-алкила, выбранную из группы одновалентных радикалов, состоящей из

-С(СН₃)₃

-С(СН₃)₂-СН(СН₃)₂

-СН(СН₃)₂

-СН(СН₃)СН₂СН₃

-СН(СН₃)СН(СН₃)₂

5. Композиция по п.4, в которой одновалентный радикал представляет собой -СН(СН₃)₃.

6. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; B представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или С_1-4-алкокси, a R⁶ выбирают из группы одновалентных радикалов, состоящей из (СH₂)_v-фенила (в котором v=l) и α,α-диметилбензила.

7. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или 2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или С_1-4-алкокси, a R⁶ представляет собой линейный или разветвленный С_1-12-гидроксиалкил.

8. Композиция по п.7, в которой R⁶ представляет собой 3-гидрокси-1,1-диметилпропил.

9. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3, 4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или C_1-4-алкокси, a R⁶ представляет собой С_3-10-циклоалкил, выбранный из группы, состоящей из (1)-адамантила, (2)-адамантила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, 1-метилциклопентила, 1-метилциклогексила и [3.3.0]окта-1-ила.

10. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил; X представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; Е представляет собой пролил; R⁵ представляет собой бензил и R⁶ представляет собой водород.

11. Композиция по п.3, в которой первое соединение представляет собой паклитаксел, и в которой для второго соединения, представляющего собой соединение формулы I, каждый из R¹ и R² представляет собой метил; X представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; E представляет собой пролил; R⁵ представляет собой бензил и R⁶ представляет собой водород.

12. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, изолейцил, 2-этилглицил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -1-изолейцил, -2-этилглицил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; и Е представляет собой пролил, 3-метилпролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил.

13. Способ лечения рака у млекопитающих, выбранного из группы, состоящей из рака легкого, молочной железы, толстой кишки, простаты, мочевого пузыря, прямой кишки, эндометрия и злокачественных заболеваний крови, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества первого соединения, представляющего собой аналог дитерпена и выбранное из группы, состоящей из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида; и введение эффективного количества второго соединения, представляющего производное доластатина-15 общей формулы I

где R¹ представляет собой алкил, циклоалкил, алкилсульфонил, фторалкил, аминосульфонил;

R² представляет собой водород; алкил, фторалкил или циклоалкил;

R¹-N-R² вместе могут представлять собой остаток пирролидино или пиперидино;

А представляет собой остаток валила, изолейцила, лейцила, аллоизо-лейцила, 2,2-диметилглицила, 2-циклопропилглицила, 2-циклопентилглицила, 3-трет-бутилаланила, 2-трет-бутилглицила, 3-циклогексилаланила, 2-этилглицила, 2-циклогексилглицила, норлейцила или норвалила;

F и G независимо выбирают из группы, состоящей из остатков пролила, гомопролила, гидроксипролила, тиазолидинил-4-карбонила, 1-аминопентил-1-карбонила, валила, 2-трет-бутилглицила, изолейцила, лейцила, 3-циклогексилаланила, фенилаланила, N-метилфенилаланила, тетрагидроизохинолил-2-гистидила, 1-аминоиндил-1-карбонила, 3-пиридилаланила, 2-циклогексилглицила, норлейцила, норвалила, неопентилглицила, триптофанила, глицила, 2,2-диметилглицилаланила, β-аланила и 3-нафтилаланила;

X представляет собой водород, алкил, циклоалкил, -СH₂-циклогексил или арилалкил;

s, t и u независимо представляют собой 0 или 1;

К представляет собой гидрокси, алкокси, фенокси, бензилокси или замещенную или незамещенную аминогруппу,

и их соли с физиологически переносимыми кислотами.

14. Способ по п.13, в котором сначала вводят соединение формулы I, a после него вводят первое соединение.

15. Способ по п.13, в котором сначала вводят первое соединение, а после него вводят соединение формулы I.

16. Способ по п.13, в котором первое соединение и соединение формулы I вводят одновременно.

17. Способ по п.13, в котором указанное млекопитающее представляет собой человека.

18. Способ по п.17, в котором для соединения формулы I К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород; гидрокси; C_1-7-алкокси; бензилокси; фенилокси, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный C_1-7-алкил; линейный или разветвленный C_1-12-гидроксиалкил; С_3-10-циклоалкил; незамещенный бензил или одно-, двух- или трехзамещенный бензил, в котором заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF₃, нитро, C_1-7-алкилсульфонила, C_1-4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C_1-4-алкила, циано, гидрокси, М(СН₃)₂, СООМе, COOEt, COOiPr, или COONH₂;

R⁶ представляет собой водород, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный С_1-12алкил; линейный или разветвленный С_1-12-гидроксиалкил; С_3-10-циклоалкил, -(СН₂)_v-С_3-7-циклоалкил (v=0, 1, 2 или 3); норэфедрил; норпсевдоэфедрил; хинолил; пиразил; -CH₂-бензимидазолил; (1)-адамантил; (2)-адамантил; -СH₂-адамантил; альфа-метилбензил; альфа-диметил-бензил; - (СН₂)_v-фенил (v=0, 1, 2 или 3), в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF₃, нитро, C_1-7-алкилсульфонила, С_1-4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C_1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, N(СН₃)₂, СООМе, COOEt, COOiPr и COONH₂; -(СН₂)_m-нафтил (m=0 или 1); или -(CH₂)_W-бензгидрил (w=0, 1 или 2); бифенил; пиколил; бензотиазолил; бензоизотиазолил; бензопиразолил; бензоксазолил; -(СН₂)_m-флуоренил (m=0 или 1); пиримидил; -(СН₂)_m- инданил (m=0 или 1); -(СН₂СН₂O)_У-СН₃ (у=0, 1, 2, 3, 4 или 5); - (СН₂СН₂O)_У-СН₂-СН₃ (у=0, 1, 2, 3, 4 или 5); NH-фенил, в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF₃, нитро, C_1-7-алкилсульфонила, C_1-4-алкокси, галогена, C_1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, СООМе, COOEt, COOiPr и COONH₂; -NCH₃-С₆Н₅; -NH-CH₂-C₆H₅; NCH₃-CH₂-C₆H₅; 5-членный незамещенный или одно- или двухзамещенный гетероарил, в котором заместители выбирают из группы, состоящей из СF₃, нитро, тиометила, тиоэтила, С_3-6-циклоалкила, -CH₂ COOEt и группы С_3-4-алкилена, образующей бициклическую систему с гетероциклом; фенил; или -СНК⁷-5-членный гетероарил, в котором гетероарильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, и в которой заместители независимо выбирают из группы, состоящей из CF₃, нитро, циано, галогена, СООМе, COOEt, COOiPr, CONH₂, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, фенила, бензила, нафтила, или C_1-7-алкилсульфонила; и R⁷ представляет собой водород, линейный или разветвленный C_1-5-алкил, бензил, или R⁷ и R⁵ вместе образуют группу -(СH₂)₃- или -(СН₂)₄-.

19. Способ по п.18 в котором для соединения формулы I каждый из R¹ и R²представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, 2-этилглицил, 1-изолейцил или 2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или C_1-4-алкокси, a R⁶ представляет собой группу линейного или разветвленного C_1-6-алкила, выбранную из группы одновалентных радикалов, состоящей из

-С(СН₃)₃

-С(СН₃)₂-СН(СН₃)₂

-СН(СН₃)₂

-СН(СН₃)СН₂СН₃

-СН(СН₃)СН(СН₃)₂

20. Способ по п.19, в котором одновалентный радикал представляет собой -(СН₃)₃.

21. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R¹ и R²представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1;

каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или C_1-4-алкокси, a R⁶ выбирают из группы одновалентных радикалов, состоящей из (СН₂)_v-фенила (в котором v=l) и α,α-диметилбензила.

22. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R¹ и R²представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или 2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или C_1-4-алкокси, a R⁶ представляет собой линейный или разветвленный С_1-12-гидроксиалкил.

23. Способ по п.22, в котором R⁶ представляет собой 3-гидрокси-1,1-диметилпропил.

24. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R¹ и R²представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3, 4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵- N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или C_1-4-алкокси, a R⁶ представляет собой С_3-10-циклоалкил, выбранный из группы, состоящей из (1)-адамантила, (2)-адамантила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, 1-метилциклопентила, 1-метилциклогексила и [3.3.0]окта-1-ила.

25. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R¹ и R²представляет собой метил; X представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; Е представляет собой пролил; R⁵ представляет собой бензил и R⁶ представляет собой водород.

26. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил; X представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; Е представляет собой пролил; R⁵ представляет собой бензил и R⁶ представляет собой водород, а первое соединение представляет собой паклитаксел.

27. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R¹ и R²представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, изолейцил, 2-этилглицил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -1-изолейцил, -2-этилглицил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; и Е представляет собой пролил, 3-метилпролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил.

28. Способ по п.13, в котором сначала вводят первое соединение, выбранное из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида, а затем вводят соединения общей формулы I.

29. Способ по п.13, в котором сначала вводят соединение формулы I, а затем первое соединения, выбранное из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида.

30. Способ по п.13, в котором одновременно вводят соединение формулы I и первое соединение, выбранное из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2003 года RU2218174C2

RU 95105981 A1, 27.10.1996
RU 94040727 A1, 20.06.1996
Экономайзер	0	Каблиц Р.К.	SU94A1
US 5250683 A, 05.10.1993
US 5227400 A, 13.07.1993
US 5272171 A, 21.12.1993
Приспособление в пере для письма с целью увеличения на нем запаса чернил и уменьшения скорости их высыхания	1917	Латышев И.И.	SU96A1

RU 2 218 174 C2

Авторы

Барлодзари Тереза

Хаупт Андреас

Даты

2003-12-10—Публикация

1998-03-09—Подача

название	год	авторы	номер документа
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПЕПТИДЫ	1996	Амберг Вильгельм Барлоцари Тереза Бернард Харальд Бушманн Эрнст Хаупт Андреас Хеге Ханс-Гюнтер Янссен Бернд Клинг Андреас Лиц Хельмут Риттер Курт Улльрих Мартина Вейманн Юрген Цирке Томас	RU2182911C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПЕПТИДА ИЛИ ИХ СОЛИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ	1993	Андреас Хаупт Франц Эмлинг Синтия Ромердаль	RU2116312C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ДОЛАСТАТИНА 15	1998	Янссен Бернд Барлоццари Тереза Хаупт Андреас Цирке Томас Клинг Андреас	RU2195462C2
КАРБАМИЛОКСИ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ОПОСРЕДОВАННУЮ VLA-4 АДГЕЗИЮ ЛЕЙКОЦИТОВ	1998	Торсетт Юджин Д. Семко Кристофер М. Сарантакис Димитриос Плейсс Майкл А. Крефт Энтони Конради Андрей В. Гран Франсин С. Дрессен Даррен Б. Эшвелл Сьюзн Бауди Райнхардт Бернхард Ломбардо Луис Джон	RU2220964C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА И ГЕРБИЦИДНОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ	2002	Хааф Клаус Вилльмс Лотар Аулер Томас Менне Хуберт Бирингер Херманн	RU2304141C2
1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ 4-МЕТИЛ-1Н-ПИРРОЛ-2-КАРБОКСАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ	2007	Обербёрш Штефан Зундерманн Бернд Зундерманн Коринна Бейстервелд Эдвард Хеннис Хаген-Генрих	RU2463294C2
СРЕДСТВО ДЛЯ ЗАЩИТЫ КУЛЬТУРНЫХ РАСТЕНИЙ ОТ ФИТОТОКСИЧЕСКОГО ПОБОЧНОГО ДЕЙСТВИЯ ГЕРБИЦИДОВ, N-АЦИЛСУЛЬФОНАМИДЫ	1997	Цимер Франк Хааф Клаус Вилльмс Лотар Бауер Клаус Бирингер Херманн Розингер Кристофер	RU2182423C2
ДИГИДРОБЕНЗОДИАЗЕПИНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ	2000	Жан-Жак Бертелон Даньель Гюеррие Мишель Брюне Жан-Жак Зейе Франсис Контар Фредерик Оссей	RU2247115C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ НИКОТИНАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ КСNQ2-3 МОДУЛЯТОРОВ	2010	Свен Кюнерт Беатрикс Мерла Грегор Баренберг Вольфганг Шрёдер	RU2529904C2
НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ	2004	Хирвела Леена Йоханссон Нина Коскимиес Паси Пентикайнен Олли Танели Нирёнен Томми Салминен Тиина Аннамария Йонсон Марк Стуарт Лехтовуори Пекка	RU2412190C2