НОВЫЕ АЦИЛИРОВАННЫЕ ПСЕВДОДИПЕПТИДЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2004 года по МПК C07C237/00 A61K31/66 A61P37/02 

Текст описания в факсимильном виде (см. графический материал)а

Изобретение относится к N-ацилированным псевдодипептидам, соответствующим общей формуле I

в которой R₁ и R₂ обозначают каждый ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей, выбранных из гидроксила, алкила, групп алкокси, ацилокси, амино, ациламино, ацилтио и C₁-C₂₄алкилтио; дескрипторы m, р и q могут принимать значения от 1 до 10; дескриптор n может принимать значения от 0 до 10; X и Y каждый обозначают водород или кислотную группу, выбранную из следующих групп: карбокси-С₁-С₅-алкил, -СН-[(СН₂)_mСООН][(СН₂)_nСООН], где m = 0-5 и n = 0-5, фосфоно-С₁-С₅-алкил, дигидроксифосфорилокси-С₁-С₅-алкил, диметоксифосфорил, фосфоно, гидроксисульфонил, гидроксисульфонил-С₁-С₅-алкил, гидроксисульфонилокси C₁-C₅-алкил в нейтральной или заряженной форме при условии, что по крайней мере один из заместителей X и Y обозначает определенную выше кислотную группу в нейтральной или заряженной форме, А и В независимо один от другого обозначают атом кислорода, серы или иминогруппу -NH-; и их терапевтически приемлемым солям, способу их получения и фармацевтической композиции, обладающей иммуномодулирующими свойствами, содержащей в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение общей формулы I. 3 с. и 16 з.п.ф-лы, 23 табл., 48 ил.

1. N-ацилированные псевдодипептиды, соответствующие общей формуле I

в которой R₁ и R₂ обозначают каждый ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей, выбранных из гидроксила, алкила, групп алкокси, ацилокси, амино, ациламино, ацилтио и C₁-C₂₄-алкилтио;

дескрипторы m, p и q могут принимать значения от 1 до 10;

дескриптор n может принимать значения от 0 до 10;

Х и Y каждый обозначают водород или кислотную группу, выбранную из следующих групп: карбокси-С₁-С₅-алкил, СН-[(СН₂)_mСOOН] [(СН₂)_nСOOН], где m=0-5 и n=0-5, фосфоно-С₁-С₅-алкил, дигидроксифосфорилокси-С₁-С₅-алкил, диметоксифосфорил, фосфоно, гидроксисульфонил, гидроксисульфонил-С₁-С₅-алкил, гидроксисульфонилокси-С₁-С₅-алкил,

в нейтральной или заряженной форме, при условии, что по крайней мере один из заместителей Х и Y обозначает определенную выше кислотную группу в нейтральной или заряженной форме;

А и В независимо один от другого обозначают атом кислорода, серы или иминогруппу -NH-,

и их терапевтически приемлемые соли.

в которой R₁ и R₂ каждый обозначают ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей, выбранных из группы, в которую входят гидроксил, алкил, алкокси, ацилокси, амино, ациламино, ацилтио и С₁-С₂₄-алкилтио;

дескрипторы m, p и q могут принимать различные значения от 1 до 10;

дескриптор n может принимать значения от 0 до 10;

Х и Y каждый обозначают водород или фосфоновую группу.

в которой R₁ и R₂ обозначают каждый ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей, выбранных из гидроксила, алкила, групп алкокси, ацилокси, амино, ациламино, ацилтио и C₁-C₂₄-алкилтио, причем по меньшей мере один из заместителей R₁ или R₂ обозначает ацилтиоацил;

дескрипторы m, p и q могут принимать различные значения от 1 до 10;

дескриптор n может принимать значения от 0 до 10;

Х и Y каждый обозначают водород или кислотную группу, выбранную из следующих групп: карбокси-С₁-С₅-алкил, CH-[(CH₂)_mCOOH] [(CH₂)_nCOOH], где m=0-5 и n=0-5, фосфоно-С₁-С₅-алкил, дигидроксифосфорилокси-С₁-С₅-алкил, диметоксифосфорил, гидроксисульфонил, гидроксисульфонил-С₁-С₅-алкил, гидроксисульфонилокси-С₁-С₅-алкил, фосфоно, в нейтральной или заряженной форме, при условии, что по крайней мере один из заместителей Х и Y обозначает определенную выше кислотную группу в нейтральной или заряженной форме;

А и В имеют приведенные выше значения,

отличающийся тем, что защищают аминные функции в положении (q+1) и ω диаминокислоты H₂N(CH₂)_pCHNH₂(CH₂)_q-1COOH защитной группой, легко удаляемой, соответственно, кислотным гидролизом и гидрогенолизом, оставшуюся свободной карбоксильную функцию подвергают действию восстановителя с целью получения соответствующего спирта; освобождают аминную функцию в положении (q+1), которую затем ацилируют с помощью функционального производного карбоновой кислоты формулы R₂OH, в которой R₂ имеет определенное выше значение, после чего освобождают с помощью гидрогенолиза концевую аминную функцию, получая в результате этого диамин общей формулы II

в которой R₂ обозначает ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, являющуюся насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или замещенной одним или несколькими определенными выше заместителями;

р и q каждый обозначает целое число от 1 до 10,

который конденсируют в присутствии агента пептидной конденсации в инертном растворителе с производным ω-гидрокси-, ω-амино- или ω-тиоаминокислоты общей формулы III

в которой R₁ обозначает ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, являющуюся насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или замещенной одним или несколькими определенными выше заместителями;

m равно целому числу от 1 до 10;

n равно целому числу от 0 до 10;

А обозначает кислород, серу или иминогруппу NH;

Х обозначает определенную выше кислотную группу, которая может быть также в сложноэфирной форме,

в результате чего образуется псевдодипептид общей формулы IV

в которой заместители R₁ и R₂ и дескрипторы m, n, p и q имеют определенные выше значения,

в которой при желании можно произвести замещения, алкилирование или ацилирование свободной концевой спиртовой группы, используя замещающий алкилирующий или ацилирующий реагент в присутствии, если это необходимо, сочетающего агента, и подвергнуть каталитическому гидрированию или какому-либо другому способу снятия защиты, в результате чего получается производное общей формулы I

в которой заместители А, В, X, Y R₁ R₂ и дескрипторы n, m, p и q имеют данные ранее значения.

в которой R₁ и R₂ каждый обозначают ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей, выбранных из группы, в которую входят гидроксил, алкил, алкокси, ацилокси, амино, ациламино, ацилтио и С₁-С₂₄-алкилтио;

дескрипторы m, p и q могут принимать значения от 1 до 10;

дескриптор n может принимать значения от 0 до 10;

Х и Y каждый обозначают водород или фосфоновую группу в нейтральной или заряженной форме,

отличающийся тем, что защищают аминные функции в положении (q+1) и ω диаминокислоты формулы H₂N(CH₂)_pCHNH₂(CH₂)_q-1СООН защитной группой, легко удаляемой, соответственно, кислотным гидролизом и гидрогенолизом, оставшуюся свободной карбоксильную функцию подвергают действию восстановителя с целью получения соответствующего спирта; освобождают аминную функцию в положении (q+1), которую затем ацилируют с помощью функционального производного карбоновой кислоты формулы R₂OH, в которой R₂ имеет определенное выше значение, после чего освобождают с помощью гидрогенолиза концевую аминную функцию, получая в результате этого аминоспирт общей формулы II

в которой R₂ обозначает ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, являющуюся насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или замещенной одним или несколькими определенными выше заместителями;

р и q каждый обозначает целое число от 1 до 10,

который конденсируют в присутствии агента пептидной конденсации в инертном растворителе с производным ω-гидрокси-аминокислоты общей формулы III’

в которой R₁ обозначает ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, являющуюся насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями;

m равно целому числу от 1 до 10;

n равно целому, числу от 0 до 10;

Х обозначает диалкилокси- или диарилоксифосфорильный радикал формулы

в результате чего образуется псевдодипептид общей формулы IV′

в которой заместители R₁, R₂ и дескрипторы m, n, p и q имеют определенные выше значения;

R является лабильным к гидрогенолизу радикалом,

в котором (псевдодипептиде) при желании можно фосфорилировать спиртовую функцию фосфорилирующим агентом в присутствии, если необходимо, агента сочетания и подвергнуть двухстадийному каталитическому гидрированию с тем, чтобы деблокировать спиртовую функцию, которая может присутствовать в ацильной группе R₂, и освободить фосфатную функцию, после чего деблокировать с помощью гидрогенолиза вторую возможно присутствующую фосфатную функцию, получая в результате производное общей формулы V

в которой Y обозначает либо водород, либо фосфоновую группу.