ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ РЕКТАЛЬНЫЕ СУППОЗИТОРИИ Российский патент 2004 года по МПК A61K9/02 A61K31/496 A61K31/4415 A61P31/06 

Изобретение относится к фармации и медицине, к мягким лекарственным формам и может применяться как противотуберкулезное средство.

В России зарегистрированы твердые дозированные противотуберкулезные лекарственные формы изониазида, фтивазида, метазида, этионамида, протионамида, натрия парааминосалицилата, пиразинамида, этамбутола, тиоацетазона (Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М.: АстраФармСервис, 1999, 1520 с.).

Однако данные лекарственные вещества, являясь высокоэффективными, могут оказывать различные побочные действия: кардиотоксическое, нейротоксическое, гепатотоксическое, а также диспепсические явления. Для их профилактики назначают различные протекторы: пиридоксина гидрохлорид, цианокобаламин и другие.

Современная химиотерапия туберкулеза заключается в использовании новых противотуберкулезных лекарственных веществ, действующих на лекарственно устойчивые микобактерии туберкулеза (МВТ) и обладающие широким спектром действия на неспецифическую патогенную флору. С этой целью применяют сочетания противотуберкулезных лекарственных веществ, назначаемых в различных лекарственных формах и в разное время, таких, как изониазид с пиразинамидом, изониазид с этамбутолом и другие. (Соколова Г.Б. Эффективные и щадящие режимы химиотерапии больных туберкулезом легких. - Пособие для врачей-фтизиатров. - М.: Изд-во IMMA им. Сеченова, 1998, с.3-17).

В настоящее время за рубежом выпускают готовые лекарственные формы, содержащие изониазид в сочетании с другими противотуберкулезными лекарственными веществами и протекторами. Так, фирма “Фатол” (Германия) выпускает пленочные таблетки “Изоэремфат”, содержащие изониазид и рифампицин. В состав пленочных таблеток “Изопродиан” входят изониазид, протионамид и дапсон (сульфаниламидный препарат). Пленочные таблетки “Изоцид” включают изониазид и пиридоксина гидрохлорид.

В России синтезирован отечественный препарат этионамид, преимуществом которого является действие на атипичные и устойчивые к изониазиду штаммы микобактерии (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2001, т.II, с.309).

В России до настоящего времени не производились композиционные лекарственные формы, содержащие изониазид в сочетании с другими противотуберкулезными лекарственными средствами, в том числе ректальные лекарственные формы. Наиболее близкими к предлагаемым ректальным суппозиториям по совокупности существенных признаков являются таблетки этионамида, которые выбраны в качестве прототипа.

Таблетки этионамида содержат лекарственное вещество и наполнители в следующем соотношении на 1 таблетку:

Этионамид 0,2500 г

Поливинилпирролидон 0,0125 г

Крахмал сухой с влажностью 2% 0,0150 г

Кальция стеарат 0,0025 г

Однако таблетки этионамида оказывают не резко выраженное противотуберкулезное действие, являясь резервным препаратом II ряда.

Целью изобретения является повышение лечебной эффективности при одновременном расширении арсенала противотуберкулезных лекарственных форм.

Поставленная цель достигается путем разработки ректальных противотуберкулезных суппозиториев, содержащих лекарственные вещества: изониазид, этионамид, пиридоксина гидрохлорид и различные основы при следующем соотношении компонентов на один суппозиторий массой 3 г:

Изониазид 0,175 г

Этионамид 0,175 г

Пиридоксина гидрохлорид 0,030 г

Основа 2,620 г

Существенным отличительным признаком заявляемой композиции является использование наиболее эффективного противотуберкулезного препарата изониазида в сочетании с препаратом II ряда этионамидом, который усиливает противотуберкулезный эффект изониазида, действует на резистентные к изониазиду формы микобактерий, позволяет снизить терапевтические дозы препаратов. Кроме того, в состав суппозиториев также входит пиридоксина гидрохлорид, который, являясь протектором, предотвращает возможные побочные действия препаратов. Ректальный способ введения лекарственных веществ позволяет избежать инактивации препаратов в желудочно-кишечном тракте, метаболизма в печени и нежелательного действия на организм. В прототипе в качестве активного компонента применен только этионамид.

Предлагаемая комплексная жировая основа состоит из следующих компонентов: парафина, жира кондитерского, масла какао и эмульгатора Т-2.

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) - белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Легко растворим в воде, трудно растворим в 95% спирте, очень мало - в хлороформе, практически нерастворим в эфире.

Этионамид (2-этил-4-тиокарбамоилпиридин) - мелкие желтые кристаллы или желтый кристаллический порошок с легким запахом. Практически нерастворим в воде, растворим в 30 ч. 95% этанола, растворим в метаноле, мало растворим в хлороформе и эфире.

Пиридоксина гидрохлорид (2-метил-3-окси-4,5-ди-(оксиметил)-пиридина гидрохлорид) - белый мелкокристаллический порошок без запаха, горьковато-кислого вкуса. Легко растворим в воде, трудно - в 95% спирте, практически нерастворим в эфире.

Сочетание в данной лекарственной форме изониазида (как препарата с высокой бактериостатической активностью) с таким же количеством этионамида, который усиливает терапевтический эффект изониазида и действует на вне- и внутриклеточно расположенные микобактерии туберкулеза (в том числе на рефракторные и атипичные формы), позволяет снизить терапевтические дозы препаратов. Применение лекарственных веществ в виде ректальной лекарственной формы в сочетании с протектором пиридоксина гидрохлоридом позволяет избежать инактивации препаратов ферментами желудочно-кишечного тракта, метаболизма в печени и нежелательного действия на организм.

Способ получения суппозиториев.

Предварительно готовят основу. Для этого в плавитель помещают необходимое количество парафина, последовательно добавляют эмульгатор, затем жир кондитерский, после чего - масло какао и тщательно гомогенизируют.

Частью основы диспергируют предварительно измельченные лекарственные вещества. Затем размягченный концентрат загружают в реактор и тщательно перемешивают с остальной частью основы при температуре 40-50°С.

Подготовленную массу подают на формование. В процессе формования массу постоянно перемешивают. Изготовление суппозиториев осуществляют на автоматах при необходимых технологических режимах.

Суппозитории имеют желтый цвет, торпедообразную форму. Срок годности суппозиториев 2 года.

Изучение специфической туберкулостатической эффективности лекарственных веществ было проведено в Уральском НИИ фтизиопульмонологии г. Екатеринбург. Для объективной оценки активности предлагаемых суппозиториев проводили определение туберкулостатической активности на твердой питательной среде по методике Г.Н. Першина. Результаты биологических испытаний в опытах in vitro на твердой среде представлены в табл.1.

Проведенные исследования по определению туберкулостатической активности суппозиториев (табл.1) показывают, что компоненты суппозиториев по эффективности превосходят таблетки этионамида и проявляют активность в отношении лабораторною штамма Н₃₇RV аналогично композитным таблеткам, но при этом дозы лекарственных веществ в суппозиториях значительно уменьшены.

Как следует из полученных результатов, предлагаемые суппозитории являются эффективной противотуберкулезной лекарственной формой и позволяют расширить номенклатуру лекарственных средств, используемых для лечения туберкулеза.

Преимуществом предлагаемой композиции при сохранении равнозначного прототипу фармакологического действия является

1. усиление основного фармакологического эффекта - противотуберкулезного действия;

2. использование в качестве активных компонентов сочетания двух противотуберкулезных препаратов – изониазида и этионамида - при одновременном снижении их терапевтической дозы и предотвращении возможного побочного действия.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Изобретение заключается в том, что лекарственная форма - суппозитории, содержит в качестве активных компонентов этионамид 0,175 г, изониазид 0,175 г, пиридоксина гидрохлорид 0,03 г, а также комплексную жировую основу - 2,62 г. Изобретение позволяет избежать инактивацию препаратов ферментами желудочно-кишечного тракта метаболизма в печени и нежелательного действия на организм. Сочетание в данной лекарственной форме изониазида, обладающего высокой бактериостатической активностью, с этионамидом, усиливающим терапевтический эффект изониазида и действующим на рефрактерные и атипичные формы микобактерий туберкулеза, позволяет снизить терапевтические дозы препаратов. 1 табл.

Противотуберкулезное средство, содержащее в качестве активного компонента этионамид, отличающееся тем, что представляет собой суппозитории, содержащие дополнительно в качестве активных компонентов изониазид, пиридоксина гидрохлорид и основу в следующем соотношении компонентов на один суппозиторий, г:

Изониазид 0,175

Этионамид 0,175

Пиридоксина гидрохлорид 0,030

Основа 2,620