СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ГИДРОКСИМЕТИЛТИОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2004 года по МПК C07C319/20 C07C323/52 

Изобретение относится к способу получения сложных эфиров 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты, в частности к двухстадийному способу, включающему гидратирование 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила и затем эстерификацию полученных промежуточных продуктов.

Известно, что 2-гидрокси-4-метилтиомасляная кислота используется как аналог метионина для добавки в корм разводимых животных и в основном домашней птицы. Этот продукт продается под торговыми марками Rhodimet AT 88™ или Alimet™.

Известно получение 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты различными способами гидратирования 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила. Гидролиз проводится с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная или серная кислота, или он также может проводиться ферментативным путем.

Сложные эфиры получают из коммерчески доступных кислот способом, который включает получение хлористоводородной соли кислоты и затем ее взаимодействие со спиртом.

Также известно получение сложных эфиров 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты гидратированием 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила серной кислотой для получения 2-гидрокси-4-метилтиобутирамида. Амид затем превращают в кислоту дальнейшим гидролизом. Мономерную форму кислоты можно затем выделить из смеси мономеров и олигомеров и эстерифицировать для получения сложного эфира.

Авторы заявки обнаружили, что сложные эфиры могут быть получены из нитрилов, что исключает получение кислоты путем использования одной и той же реакционной среды для стадии гидролиза и стадии эстерификации.

Соответственно настоящее изобретение предлагает способ получения сложных эфиров 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты, который включает: (а) первую стадию взаимодействия 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила с серной кислотой для получения 2-гидрокси-4-метилтиобутирамида; (b) вторую стадию взаимодействия 2-гидрокси-4-метилтиобутирамида со спиртом для получения сложного эфира 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты, причем обе стадии выполняются в одной и той же реакционной среде.

Настоящее изобретение дает преимущества по сравнению с известными в уровне техники способами, состоящими в том, что сложный эфир можно получить из нитрила и амида, исключая, таким образом, стадии получения кислоты, хлорирования и последующей эстерификации, как требовалось в способах предыдущего уровня техники. В частности, способ настоящего изобретения обеспечивает преимущество над способами уровня техники, состоящее в исключении получения кислоты и, таким образом, также исключается необходимость стадии отделения мономеров от олигомеров.

Обычно реакционная среда двух стадий включает серную кислоту.

Первая стадия способа представляет собой гидратирование 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила добавлением серной кислоты. Обнаружено, что возможно проведение гидратирования 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила до сложного эфира 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты с прекрасным выходом, когда процесс проводится в среде высоко концентрированной серной кислоты и в присутствии воды в количестве, достаточном для проведения данной реакции. Подходящее молярное соотношение серной кислоты и 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила составляет от 0,6 до 1,2, предпочтительно от 0,6 до 1 и наиболее предпочтительно от 0,6 до 0,88. Скорость реакции обратно пропорциональна количеству воды. Так, необходимым является количество воды, равное по крайней мере одному молю воды на моль 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила. Предпочтительно молярное количество воды равно от 1 до 3, наиболее предпочтительно от 1 до 2,5 молей на моль 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила. Предпочтительна концентрация последнего в водном растворе 80%.

Эти низкие концентрации воды очень сильно ограничивают в течение первой стадии последовательный гидролиз 2-гидрокси-4-метилтиобутироамида до 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты. Таким образом, предпочтительно в течение первой стадии не получать более 5%, предпочтительно менее 2% по весу 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты. Также является предпочтительным в течение первой стадии получать концентрацию 2-гидрокси-4-метилтиобутироамида более 95% по весу, предпочтительно более 98% по весу.

Условия проведения реакции, используемые на первой стадии, выбирают в рамках таких условий, которые не приводят к образованию 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты; таким образом предпочтительно работать при температуре менее 60°С и более конкретно от 0 до 50°С. Реакционное давление предпочтительно выбирают от 0,01 до 3 бар.

Реакцию предпочтительно проводят в системе из серии последовательно расположенных реакторов со временем выдерживания от 15 минут до 2 часов.

Вторая стадия реакции представляет собой эстерификацию и/или одновременно гидролиз и эстерификацию 2-гидрокси-4-метилтиобутироамида до сложного эфира 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты. Вторая стадия проводится в присутствии остаточного количества серной кислоты, не потребленной на первой стадии, и в присутствии достаточного количества спирта для эстерификации присутствующего амида. Молярное соотношение между спиртом и амидом предпочтительно составляет от 2 до 6 и наиболее предпочтительно от 2 до 4. Спирт предпочтительно алифатический, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Спирт может быть с разветвленной и неразветвленной цепью. Предпочтительным является использование спирта с разветвленной цепью и наиболее предпочтительно изоприлового спирта.

Эта вторая стадия проводится при температуре от 60 до температуры кипения спирта и под давлением от 0,5 до 5 бар. Давление ниже атмосферного позволяет удалять следы дурно пахнущих легких газов, например, таких, как диметилсульфид, диметилдисульфид и метилмеркаптан. Небольшой избыток кислоты и присутствие гидросульфата аммония сильно ограничивают коррозионную силу среды при данной температуре.

Способ настоящего изобретения может проводиться в промышленном масштабе, и средства для подобного осуществления изобретения могут соответствовать следующей последовательности операций, начиная с концентрированного раствора 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила. Используются концентрированный раствор 2-гидрокси-4-метилбутиронитрила и раствор концентрированной серной кислоты, содержащий по весу менее 20% воды.

Концентрированный 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрил (около 80% по весу) и концентрированную серную кислоту (90% по весу) загружают в аппарат, в котором гидратируют 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрил. Таким образом получают раствор, содержащий 2-гидрокси-4-метилтиобутироамид и всю непрореагирующую серную кислоту. К этому раствору добавляют спирт. Раствор, полученный после нагревания, содержит сложный эфир 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты. Сложный эфир 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты извлекают из этого раствора.

Этот конкретный производственный процесс может проводиться непрерывно, полунепрерывно или постадийно. Когда процесс проводится непрерывно, аппарат, используемый для гидратирования 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила, может содержать первый реактор с перемешиванием с внешней циркулирующей петлей, который, в частности, служит для сброса тепла, высвобождаемого в ходе реакции. Гидратирование 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила может заканчиваться в одном или большем количестве реакторов с перемешиванием или поршневых реакторов, предпочтительно в сочетании с первым реактором. Таким образом получают раствор, содержащий 2-гидрокси-4-метилтиобутирамид.

Спирт добавляют к раствору амида. Аппарат, используемый для гидролиза/эстерификаци или эстерификации 2-гидрокси-4-метилтиобутирамида, может содержать первый реактор с перемешиванием. Гидролиз/эстерификация или эстерификация 2-гидрокси-4-метилтиобутирамида могут проводиться в соответствии со схемой для промышленного проведения в одном или большем количестве реакторов с перемешиванием или поршневых реакторов последовательно с первым реактором для гидролиза.

Промышленный способ можно осуществлять таким же образом начиная с концентрированного 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила около 80% по весу, спирта и серной кислоты. Концентрированный 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрил (около 80% по весу), спирт и серную кислоту загружают в условиях, описанных выше в первом способе, пригодном для промышленного проведения, и 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрил гидратируют. Таким образом получают раствор, содержащий 2-гидрокси-4-метилтиобутирамид спирт и определенное количество сложного эфира. Затем этот раствор нагревают с целью эстерификации и/или гидролиза/эстерификации оставшегося 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила. Раствор, полученный после эстерификации, содержит сложный эфир 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты. Сложный эфир 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты удаляют из этого раствора любыми подходящими средствами.

Этот процесс можно проводить непрерывно, полунепрерывно или постадийно.

В соответствии с третьим способом промышленного проведения изобретения завершение второй стадии проводится под давлением. Эстерификация 2-гидрокси-4-метилтиобутирамида ускоряется при повышении температуры. С целью превышения точки кипения среды данная стадия может проводиться под давлением, например, от атмосферного давления до 10 бар.

Полученную смесь можно затем обработать в течение стадии гидролиза путем нейтрализации с последующей стадией двухфазного разделения и сушки каждой из двух фаз с последующей стадией фильтрации для одних и стадией кристаллизации для других. Конечный титр доводится добавлением воды. Процесс уравновешивания может использоваться для разделения сложного эфира.

Возможный способ обработки включает проведение прямой экстракции из гидролизной среды растворителем, который не смешиваем с водой, с последующим выпариванием названного растворителя в присутствии некоторого количества воды так, чтобы уменьшить появление коричневого цвета полученного продукта. Растворитель выбирают из метилэтилкетона, метилизобутилкетона, метилтретбутилового эфира, диизопропилового эфира, диэтилкарбоната. Эквивалентный способ может использоваться для разделения сложных эфиров.

Также может использоваться способ, включающий фазовое разделение. Основной нейтрализующий агент, такой как амин или гидроксид щелочного металла, добавляют к среде, полученной в результате стадии эстерификации; предпочтительно использование гидроксида аммония. Среду разделяют на органическую фазу, содержащую желаемый сложный эфир, и оставшуюся соль и водную фазу, составляющая другую фазу, содержащую по существу неорганические соли, особенно гидросульфат аммония, и следы сложного эфира. Две фазы можно выпарить таким образом, чтобы удалить спирт с целью получения органического раствора 2-гидрокси-4-метилтиомасляного сложного эфира, содержащего небольшие количества сульфата аммония, который кристаллизуется; последний отделяют фильтрацией, сложный эфир 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты удаляют и смешивают с предварительно полученной органической фазой. Альтернативно присутствующие в растворе сложного эфира 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты неорганические соли устраняют добавлением органического растворителя, который только слегка смешивается с водой, таким как, в частности, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, диэтилкарбонат или хлорсодержащие растворители. Затем наблюдается высвобождение водной фазы солевого раствора, органическую фазу освобождают от растворителя и оставшегося спирта выпариванием и отделяют сложный эфир 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты.

Водную фазу выпаривают так, чтобы осадить неорганические соли, в основном сульфат аммония, который может быть закуплен сам по себе, но который содержит следы плохо пахнущих органических производных. Эта водная фаза также может быть обработана до исчерпания сложного эфира 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты. Это исчерпывание осуществляется добавлением растворителя, который только слегка смешивается с водой, выбранного из метилэтилкетона, метилизобутилкетона, диэтилкарбоната и хлорсодержащих растворителей. Водную фазу, освобожденную от органических производных, сушат так, чтобы отделить не имеющие запаха неорганические соли, которые могут быть закуплены непосредственно. Органическую фазу для исчерпывания рециклизуют, например, с фазой сложного эфира 2-гидро-4-метилтиомасляной кислоты с целью удаления определенного количества сложного эфира, который экстрагируется из водной фазы солевого раствора.

Настоящее изобретение обсуждается со ссылкой на следующие примеры.

В следующих примерах под HMTBN следует понимать 2-метил-4-метилтиобутиронитрил и под НМТВЕ следует понимать сложный эфир 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты.

Пример 1: Синтез изопропилНМТВЕ из HMTBN

Получение НМТВМ:

314,4 г HMTBN с концентрацией 78,47% (1,88 моль) загружают в реактор с перемешиванием с обшивкой, снабженный заглушкой. Медленно добавляют 201,3 г 95% серной кислоты (1,951 моль), поддерживая температуру ниже 50°С. После завершения внесения кислоты температуру реактора поддерживают на 45°С в течение 15 минут.

Синтез изопропил НМТВЕ:

В конце периода поддерживания температуры 227,3 г изопропанола вводят в реактор. Реактор ступенчато нагревают по 5°С в течение 5 минут до температуры кипения, 116°С у основания и 75°С наверху. Часть дистиллята удаляют и заменяют таким же количеством свежего изопропанола.

Нейтрализация органической фазы:

Реакционную массу нейтрализуют 161,2 г гидроксида аммония при 32% (2,72 моль) аммония.

Экстракция:

Получают две фазы. Добавляют 780 г воды и 449,7 г дихлорметана. Нейтрализованную массу разделяют после осаждения и получают 939,1 г органической фазы и 1247,4 г водной фазы.

Очистка:

Легкие фракции удаляют дистилляцией под низким давлением. Дистилляцию продолжают, повышая температуру испаряющей бани и снижая давление до нескольких мм рт. ст., 263,5 г дистиллята удаляют. Титр изоприлНМТВЕ выше 99%.

Выход сложного эфира составляет 72% относительно используемого HMTBN.

Пример 2: Синтез изоприлНМТВЕ из HMTBN

Получение НМТВМ:

300,6 г HMTBN, 80% (1,836 моль) и 228,19 г изоприлового спирта загружают в реактор с перемешиванием с обшивкой, снабженный заглушкой. Медленно добавляют 192,48 г 95% серной кислоты (1,866 моль), поддерживая температуру ниже 50°С. Кислоту добавляют в течение 37 минут. После завершения внесения кислоты температуру реактора поддерживают на 50°С в течение 2 часов 15 минут.

Синтез изопропилНМТВЕ:

В конце периода поддерживания температуры реактор нагревают до температуры кипения (100°С у основания) в течение 1 часа.

Нейтрализация органической фазы:

200 мл дихлорметана (261,32 г) и 100 г воды добавляют в реактор после охлаждения. Реакционную массу нейтрализуют до рН 7,7 при 20°С 131,24 г гидроксида аммония (30%, 2,32 моль аммония). Получают водную верхнюю фазу и органическую придонную фазу. Добавляют 100 мл воды (100,45 г), затем реакционную массу фильтруют; удаляют 305,4 г вещества с фильтра.

Экстракция:

Полученную реакционную массу (1030,4 г) разделяют после осаждения при 20°С. Получают 701 г органической придонной фазы; эту фазу промывают 245 г воды. Получают 569 г органической фазы.

Очистка:

Легкие фракции удаляют из органической фазы выпариванием под вакуумом при 100°С. Получают 201,8 г изопропилНМТВЕ дистилляцией под низким давлением с титром выше 99% по весу. Выход составляет 57% относительно введенного HMTBN.

Пример 3: Синтез изобутилНМТВЕ из HMTBN

Получение НМТВМ:

298,34 г HMTBN при 80% (1,824 моль) и 274,87 г изобутилового спирта загружают в реактор с перемешиванием с обшивкой, снабженный заглушкой. Медленно добавляют 188,3 г 95% серной кислоты (1,825 моль), поддерживая температуру ниже 45°С. Кислоту добавляют в течение 22 минут. После завершения внесения кислоты температуру реактора поддерживают при 50°С в течение 10 часов.

Синтез изопропилНМТВЕ:

В конце периода поддерживания температуры реактор нагревают до температуры кипения (100°С у основания). Эту температуру поддерживают в течение 2 часов. В течение этого времени образуется твердое вещество.

Нейтрализация органической фазы:

Реакционную массу нейтрализуют до рН 7,7 при 20°С 120,36 г гидроксида аммония (30%, 2,12 моль аммония). Смесь фильтруют и удаляют 106, 5 г вещества с фильтра.

Экстракция:

К двухфазному фильтрату добавляют 263,8 г вещества с фильтра. Две фазы разделяют декантированием. Водную фазу промывают дихлорметаном и органическую фазу промывают дистиллированной водой. Смыв рециркулируют в соответствующие фазы. Получают 925 г органической фазы и 250 г водной фазы.

Очистка:

Легкие фракции удаляют из органической фазы выпариванием под вакуумом при 100°С. Получают 267,8 г изобутилНМТВЕ с титром выше 99% по весу дистилляцией под низким давлением. Выход составляет 70% относительно введенного HMTBN.

Пример 4: Синтез глицерилНМТВЕ из HMTBN

Получение НМТВМ:

299,4 г HMTBN при 80% (1,826 моль) и 625,6 г глицерина загружают в реактор с перемешиванием с обшивкой, снабженный заглушкой. Медленно добавляют 188,4 г 95% серной кислоты (1,826 моль), поддерживая температуру ниже 50°С. Кислоту добавляют в течение 20 минут. После завершения внесения кислоты температуру реактора поддерживают на 50°С в течение 12 часов.

Синтез глицерилНМТВЕ:

В конце периода поддерживания температуры температуру реактора поднимают ступенчато до 120°С. Температуру поддерживают на 120°С в течение 6 часов, затем на 130°С в течение 1 часа и на 140°С в течение 3 часов.

Нейтрализация органической фазы:

Реакционную массу нейтрализуют до рН 7,7 при 20°С 70 г гидроксида аммония (30%).

Экстракция:

К нейтрализованной реакционной смеси добавляют 463,8 г воды и 311 г дихлорметана. После декантирования получают 407 г органической фазы и 1726,3 г водной фазы.

Очистка:

Легкие фракции удаляют из органической фазы выпариванием под вакуумом при 100°С. Получают 5,8 г моноглицерилНМТВЕ в остатке после дистилляции.

Изобретение относится к способу получения сложных эфиров гидроксиметилтиомасляной кислоты, который включает (а) первую стадию взаимодействия 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила с серной кислотой для получения 2-гидрокси-4-метилтиобутирамида, и (b) вторую стадию взаимодействия 2-гидрокси-4-метилтиобутирамида со спиртом для получения сложного эфира 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты, причем обе стадии выполняются в одной и той же реакционной среде. Настоящий способ позволяет получить сложные эфиры из нитрилов, минуя получение кислоты, путем использования одной и той же реакционной среды для стадии гидролиза и стадии этерификации. 12 з.п. ф-лы.

1. Способ получения сложного эфира 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты, который включает (а) первую стадию взаимодействия 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила с серной кислотой для получения 2-гидрокси-4-метилтиобутирамида, и (b) вторую стадию взаимодействия 2-гидрокси-4-метилтиобутирамида со спиртом для получения сложного эфира 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты, причем обе стадии осуществляют в одной и той же реакционной среде.2. Способ по п.1, в котором первая стадия проводится в присутствии молярного количества серной кислоты, составляющего от 0,6 до 1,2 относительно 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила.3. Способ по п.2, в котором первая стадия проводится в присутствии молярного количества серной кислоты, составляющего от 0,6 до 0,8 относительно 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила.4. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором первая стадия проводится в присутствии молярного количества воды, составляющего от 1 до 3 относительно 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила.5. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрил присутствует в виде водного раствора, содержащего по крайней мере 80% по весу 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила.6. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором первая стадия проводится при температуре, ниже или равной 60°C, и под давлением от 0,01 до 3 бар.7. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором среда, полученная в результате первой стадии, содержит более 95% по весу 2-гидрокси-4-метилтиобутирамида.8. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором вторая стадия проводится в присутствии молярного количества спирта, составляющего от 2 до 6 относительно 2-гидрокси-4-метилтиобутирамида.9. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором спирт представляет собой спирт с прямой или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 10 атомов углерода.10. Способ по п.9, в котором спирт представляет собой алифатический спирт с разветвленной цепью.11. Способ по п.10, в котором спирт представляет собой изопропиловый спирт.12. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором спирт вводится в начале или в конце первой стадии.13. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором вторая стадия проводится при температуре от 60°С до точки кипения спирта и при давлении от 0,5 до 5 бар.