СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИОНИНА Российский патент 2025 года по МПК C07C319/20 C07C323/58 

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения метионина или его «селенированного» аналога (селенометионина) из предшественников 2-амино-4-метилтиобутиронитрила или 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила в случае метионина, или 2-амино-4-метилселенобутиронитрила или 2-гидрокси-4-метилселенобутиронитрила в случае селенометионина.

Размер рынка метионина больше не нуждается в представлении, особенно что касается кормов для животных, и способы его производства по-прежнему являются предметом многочисленных разработок. Селенированные производные метионина также представляют значительный интерес для питания животных.

Получение метионина может быть осуществлено различными способами, включающими различные промежуточные продукты синтеза, и, в частности, 2-амино-4-метилтиобутиронитрил (AMTBN), 2-амино-4-метилтиобутирамид (AMTBM) и 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрил (HMTBN).

В документе WO01/60790A1 описан синтез метионина из 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила (HMTBN). При взаимодействии с аммиаком HMTBN превращается в AMTBN, который, в свою очередь, реагирует с ацетоном в щелочной среде с образованием AMTBM. Каталитический гидролиз AMTBM в присутствии соединения титана, имеющего определенную пористость, приводит к образованию метионината аммония, из которого выделяют метионин.

Согласно документу WO2004/089863A1 известен способ получения аммониевой соли HMTBA из нитрильного предшественника HMTBA - HMTBN, согласно которому HMTBN в водном растворе в присутствии катализатора на основе титана превращают в аммониевую соль HMTBA в одну стадию. Этот синтез также приводит к образованию метионина и HMTBM, и сообщаемые выходы солей аммония HMTBA находятся в диапазоне 10 %. Они слишком малы для рассмотрения возможности применения этого способа в промышленных масштабах.

Настоящее изобретение обеспечивает альтернативу существующим способам, позволяющую обойтись без по меньшей мере одной стадии, приводя к метионину или его селенированному производному с высокими выходами.

Согласно изобретению было обнаружено, что промежуточные аминонитрильные (AMTBN или его селенированный эквивалент) и гидроксинитрильные (HMTBN или его селенированный эквивалент) соединения могут быть превращены в метионин (или в селенометионин) за одну стадию в присутствии воды и катализатора и, при необходимости, аммиака или аммиачной соли. Доступность и характеристики этого превращения таковы, что возможно его масштабирование в промышленное производство метионина. По сравнению с известными способами синтеза и их усовершенствованиями, которые остаются недостаточно полезными для модификации традиционных промышленных способов, настоящее изобретение представляет собой реальный прогресс. Значительные выходы достигаются в очень короткие сроки.

Таким образом, изобретение относится к способу получения соединения формулы (I),

[Хим 1]

CH₃XCH₂CH₂C(NH₂)COOH (I)

где X представляет собой S или Se,

путем каталитического превращения соединения формулы (II)

[Хим 2]

CH₃XCH₂CH₂C(Y)CN (II)

где X представляет собой S или Se, а Y представляет собой NH₂ или OH,

причем когда Y представляет собой NH₂, превращение осуществляют в присутствии воды и по меньшей мере одного катализатора, содержащего по меньшей мере оксид алюминия, диоксид титана или их смесь, и, при необходимости, NH₃ или соль аммония, и

когда Y представляет собой OH, превращение осуществляют в присутствии воды, по меньшей мере одного катализатора, содержащего по меньшей мере оксид алюминия, диоксид титана, диоксид циркония или их смесь, и NH₃ или соли аммония.

Под выражением «при необходимости» в соответствии с настоящим изобретением следует понимать, что, когда способ включает гидроксинитрильный предшественник, который представляет собой соединение формулы (II), в котором Y представляет собой OH, присутствие NH₃ или соли аммония необходимо; но в этом нет необходимости, когда способ включает аминонитрильный предшественник, который представляет собой соединение формулы II, в котором Y представляет собой NH₂. Однако это определение не исключает присутствия NH₃, если в способе участвует аминонитрильный предшественник, - этот вариант представляет собой один из возможных вариантов реализации изобретения, описанный далее.

Соль аммония согласно изобретению включает любую соль, имеющую формулу (NH₄)_nA, где A, в частности, выбран из галогенов, карбонатов, гидрокарбонатов, фосфатов, гидрофосфатов, сульфатов, гидросульфатов, ацетата, цитрата, формиата, гидроксида, и n представляет собой целое число от 1 до 5. В качестве иллюстрации, она может быть выбрана из (NH₄)H₂PO₄, (NH₄)₂HPO₄, (NH₄)₃PO₄, (NH₄)HSO₄, (NH₄)₂SO₄, (NH₄)HCO₃ или (NH₄)₂CO₃.

В присутствии такого катализатора, описанного выше, соединение формулы (II) может быть превращено непосредственно в метионин, тогда как известные способы, использующие аминонитрильное соединение или гидроксинитрильное соединение, требуют прохождения через соответствующее аминоамидное или гидроксинитрильное промежуточное соединение, которое затем гидролизуют в метионин, причем на каждой из стадий используют различные условия.

В настоящем тексте, если не указано иное, выражения «соединение (II), где Y представляет собой NH₂», «AMTBN» и «аминонитрильное» будут использоваться взаимозаменяемо для обозначения 2-амино-4-метилтиобутиронитрила и, по аналогии, 2-амино-4-метилселенобутиронитрила. Аналогичным образом, выражения «соединение (II), где Y представляет собой OH», «HMTBN» и «гидроксинитрильное» относятся к 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрилу и, по аналогии, к 2-гидрокси-4-метилселенобутиронитрилу. Под соединением (II) следует понимать все эти обозначения и, следовательно, эти два соединения, рассматриваемые вместе или по отдельности.

Под выражением «непосредственно превращаемый» следует понимать, что, когда способ осуществляют в промышленном масштабе, превращение может быть осуществлено в одном и том же реакторе, который содержит катализатор, причем в реактор подают водную смесь, соединение (II) и необязательно NH₃ или соль аммония, или же каждый из реагентов по отдельности, а их смешивание осуществляют в реакторе.

Используемый термин «катализатор» в целом относится к активной фазе катализатора, не исключая того факта, что катализатор может быть легирован и/или нанесен на носитель.

Под оксидом алюминия, диоксидом титана и диоксидом циркония следует понимать все полиморфы, где это применимо, оксида алюминия Al₂O₃, диоксида титана TiO₂ и диоксида циркония ZrO₂, соответственно, причем эти формы хорошо известны специалистам в данной области техники. Катализатор также может представлять собой комбинацию двух или даже трех из оксида алюминия, диоксида титана и диоксида циркония. Он также может содержать любое другое вещество, способствующее его каталитической функции.

Признаки, применения и преимущества изобретения изложены ниже более подробно, учитывая, что эти признаки могут рассматриваться независимо друг от друга или в комбинации, независимо от характера комбинации.

Согласно изобретению катализатор содержит или состоит из одного или нескольких соединений, выбранных из оксида алюминия, диоксида титана и диоксида циркония; он/они составляют по меньшей мере активную фазу катализатора, и необязательно носитель. Таким образом, если катализатор не состоит полностью из одного или более указанных оксидов, он может содержать любое другое соединение, которое не влияет на характеристики катализатора или даже усиливает их. В одном варианте осуществления изобретения катализатор состоит из одного из указанных оксидов.

Катализатор может быть легирован и/или нанесен на носитель. Он может быть легирован любым элементом или соединением, обычно используемым и хорошо известным специалистам в данной области техники. В качестве иллюстрации, легирование катализатора может быть выполнено одним или более элементами и соединениями, выбранными из щелочных металлов, щелочноземельных металлов, лантана и любого соединения вышеупомянутых элементов. Элементы K, Cs, Sr, Ba и La являются предпочтительными. Если катализатор не состоит исключительно из оксида алюминия, диоксида титана и/или диоксида циркония, он также может быть нанесен на любые другие соединения, обычно используемые и хорошо известные специалистам в данной области техники, и, в частности, диоксид кремния и силикоалюминаты.

Согласно изобретению все твердые катализаторы, упомянутые выше, могут быть в порошкообразной форме или предпочтительно в форме гранул, экструдатов, таблеток, в форме трилистника или любой другой форме, позволяющей использовать их в реакторе, предпочтительно в реакторе с неподвижным слоем или других или в периодическом режиме в открытом реакторе или реакторе под давлением.

Указанный катализатор предпочтительно имеет удельную площадь поверхности по меньшей мере 10 м²/г. Ниже этого предела характеристики катализатора быстро падают, в частности снижается селективность по отношению к метионину в пользу селективности в отношении AMBTM или HMTBM в соответствии с соединением (II) и снижается конверсия соединения (II). Это наблюдение относится и к селеновому эквиваленту. Верхний предел удельной площади поверхности не является критическим в контексте изобретения и ограничивается имеющимися в продаже активными фазами. Значения удельной площади поверхности, указанные в настоящем тексте, определяются наиболее распространенным методом, а именно физической адсорбцией азота, и рассчитываются методом БЭТ (Брунауэра-Эммета-Теллера).

В предпочтительном варианте осуществления способа согласно изобретению катализатор присутствует в концентрации, составляющей от 0,1 мас.% до 200 мас.% от массы соединения (II), предпочтительно от 0,5 мас.% до 100 мас.% и еще предпочтительнее от 1 мас.% до 50 мас.%.

Согласно изобретению может быть рассмотрено различное оборудование для проведения реакции в периодическом или непрерывном режиме: твердый катализатор, легированный или нет, может быть иммобилизован в реакторе в форме зерен или экструдатов или в любой другой форме или быть нанесенным на металлическую пену. Реактор, связанный с этим типом катализатора, предпочтительно представляет собой неподвижный трубчатый или многотрубчатый слой, работающий в режиме орошения или изотермического или адиабатического затопления, или обменный реактор, покрытый катализатором.

Конверсию AMTBN или HMTBN в контексте настоящего изобретения предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от 20 °С до 200 °С или даже от 50 °С до 150 °С, а еще предпочтительнее от 80 °С до 110 °С. Было замечено, что в течение периода реакции, составляющего от около 10 минут до 3 часов, при температуре ниже 20 °С реакция значительно замедляется, и что, начиная с 110 °С, чем больше повышается температура, тем больше селективность в отношении динитрила и полипептида метионина повышается в ущерб селективности в отношении метионина. В диапазоне от 80 °С до 110 °С наблюдается высокая селективность по отношению к метионину.

Как правило, AMTBN или HMTBN находятся в водном растворе. Он может быть подготовлен для проведения способа или получен из реакционной среды, в которой были получены AMTBN или HMTBN, соответственно. В этом случае возможно, что AMTBN или HMTBN не является чистым и содержит следы или даже большие количества, но остающиеся незначительными в том смысле, что они не оказывают неблагоприятного влияния на превращение AMTBN или HMTBN согласно изобретению.

Концентрация AMTBN или HMTBN, в зависимости от применяемого превращения, может влиять на характеристики способа, особенно когда она слишком высока. Таким образом, согласно одному варианту изобретения AMTBN находится в водном растворе в концентрации от 0,01 М до 10 М, предпочтительно от 0,05 М до 1 М, а еще предпочтительнее от 0,2 М до 0,4 М. Было отмечено, что выше 1 М или даже 0,8 М, если конверсия в AMTBN остается высокой, селективность в отношении метионина снижается, а в отношении AMTBM, динитрила и даже полипептида, соответственно, повышается.

Когда получение метионина согласно изобретению включает HMTBN, в реакционную среду следует добавлять аммиак. Аммиак предпочтительно присутствует в количестве от 1 эквивалента до 50 эквивалентов по отношению к HMTBN. Аммиак может быть доставлен в среду любым способом, но предпочтительно он подается в виде непрерывного барботирования.

Было отмечено, что присутствие аммиака в растворе AMTBM перед его превращением значительно улучшает селективность по отношению к метионину, одновременно снижая селективность в отношении динитрила, увеличивающуюся с течением времени в отсутствие аммиака. Таким образом, изобретение включает предпочтительную реализацию способа, описанного выше, в котором AMTBN помещают в присутствии аммиака перед приведением в контакт с катализатором или даже во время каталитической конверсии в реакторе. Предпочтительно аммиак вводят в раствор AMTBN барботированием, возможно с использованием инертного газа-носителя, такого как азот.

Изобретение также относится к непрерывному осуществлению способа согласно изобретению и предпочтительно в присутствии аммиака, а еще предпочтительнее при барботировании аммиака в растворе AMTBN перед его превращением. Согласно этому варианту способ осуществляют под давлением от 1 до 20 бар, предпочтительно от 2 до 10 бар. В изобретении также предложено устройство, включающее резервуар для раствора AMTBN, в котором предусмотрено барботирование смеси аммиака и азота. Раствор AMTBN закачивают в реактор из нержавеющей стали, который содержит катализатор и который нагревают с помощью рукава до температуры, составляющей от 80 до 100 °C. Реакционную среду направляют в газожидкостный сепаратор, из которого аммиак удаляют, и жидкость из которого будет обработана для выделения метионина. Затем раствор упаривают до получения твердого вещества, затем твердое вещество перекристаллизовывают в смеси вода/этанол (1/6) при 60 °С. Полученный таким образом метионин в виде белого твердого вещества промывают, фильтруют и затем сушат. Этот непрерывный способ, описанный для получения метионина из AMTBN, в равной степени применим для получения метионина из HMTBN, однако подача аммиака остается необходимой.

Согласно другому аспекту предложен способ контролируемого каталитического превращения 2-амино-4-метилтиобутиронитрила или 2-амино-4-метилселенобутиронитрила в 2-амино-4-метилтиобутирамид или 2-амино-4-метилселенобутирамид, соответственно, причем указанное превращение осуществляют в присутствии по меньшей мере одного катализатора, содержащего или состоящего из оксида алюминия или диоксида титана.

Изобретение и его преимущества далее проиллюстрированы примерами.

Пример 1: Получение метионина из AMTBN в присутствии TiO₂ согласно изобретению

Реакция гидролиза AMTBN и условия, в которых она проводится, описаны на диаграмме ниже.

[Хим 3]

65 г AMTBN вводят с 1000 мл H₂O в 1-литровый флакон с завинчивающейся крышкой. Раствор перемешивают при комнатной температуре с потоком азота (5 мл/мин), раствор вводят в трубчатый реактор, нагретый до 100 °С со скоростью потока 0,1 мл/мин (время контакта 10 мин) и содержащий 4 г TiO₂ (анатаз, 150 м²/г, Norpro, ST 61120). Реакцию контролировали в течение 48 часов с помощью протонной ЯМР.

Конверсия AMTBN составляет более 90 %, выход метионина составляет в среднем 74 % со средней селективностью 81 %, а выход динитрила составляет в среднем 11 % со средней селективностью 12 %.

Пример 2: Получение метионина из AMTBN в присутствии TiO₂ и аммиака согласно изобретению - Влияние удельной площади поверхности TiO₂

Реакция гидролиза AMTBN и условия, в которых она проводится, описаны на диаграмме ниже.

[Хим 4]

2,1 TiO₂ (в виде анатаза) с удельной площадью по БЭТ 90 м²/г

0,4 г TiO₂ (в виде анатаза) (90 м²/г), затем 0,1 г AMTBN (98 %) вводят с 2 мл раствора аммиака при 28 мас.%. Раствор нагревали при 90 °С в течение 10 минут, после чего раствор фильтровали и анализировали с помощью протонного ЯМР.

Выход метионина составляет 93 %, AMTBM - 1 %, а динитрила - 6 %.

2,2 TiO₂ (в виде анатаза) с удельной площадью по БЭТ 275 м²/г

0,4 г TiO₂ (в виде анатаза) (275 м²/г), затем 0,1 г AMTBN (98 %) вводят с 2 мл раствора аммиака при 28 мас.%. Раствор нагревали при 90 °С в течение 10 минут, после чего раствор фильтровали и анализировали с помощью протонного ЯМР.

Выход метионина составляет 95 %, AMTBM - 1 %, а динитрила - 4 %.

Предпочтительным является катализатор TiO₂, имеющий БЭТ по меньшей мере 90 %.

Пример 3: Получение метионина из AMTBN в присутствии легированного диоксида титана и аммиака согласно изобретению

В этом примере рассматривается использование TiO₂, легированного цезием и стронцием, соответственно. Легирование проводили методом пропитки TiO₂ гидроксидом цезия или гидроксидом стронция при содержании 4 мас.% цезия и стронция (неметаллического).

Раствор AMTBN концентрации 0,8 моль/л приводят в контакт с 5 г любого из легированных катализаторов в течение 10 минут при температуре 100 °С.

Результаты представлены в таблице 1 ниже.

[Таблица 1] Легирование Конверсия AMTBN Селективность в отношении метионина Селективность в отношении AMTBM Селективность в отношении динитрила Селективность в отношении других продуктов Cs 95 % 88 % 0 % 7 % 5 % Sr 96 % 80 % 13 % 4 % 3 %

Пример 4: Получение метионина из AMTBN в присутствии диоксида титана и аммиака в соответствии с непрерывным способом согласно изобретению

Реакция гидролиза AMTBN и условия, в которых она проводится, описаны на диаграмме ниже.

[Хим 5]

Катализатор представляет собой оксид титана, имеющий удельную площадь поверхности 150 м²/г.

5 г этого катализатора помещают в реактор, в котором прокачивается 0,1 моль/л водный раствор AMTBN со скоростью потока 0,2 мл/мин и поток аммиака 10 мл/мин. Температура реакции составляет 100 °С, а время контакта составляет 6 мин.

Результаты представлены в таблице 2 ниже.

[Таблица 2] Период наблюдения Конверсия AMTBN Селективность в отношении метионина Селективность в отношении AMTBM Селективность в отношении динитрила Селективность в отношении других продуктов 1 ч 94 % 88 % 5 % 3 % 4 % 4 ч 96 % 90 % 2 % 4 % 4 %

Наблюдается, что система является стабильной по конверсии и селективности, с высокой селективностью в отношении метионина (90 %), очень высокой конверсией AMTBN (96 %) и низкой селективностью в отношении других продуктов. Выход метионина и AMTBM составляет соответственно 86 % и 2 %.

Пример 4: Получение метионина из HMTBN в присутствии диоксида титана и диаммония гидрофосфата согласно изобретению

Реакция гидролиза HMTBN и условия, в которых она проводится, описаны на диаграмме ниже.

[Хим 6]

13,1 г HMTBN вводят с 1000 мл H₂O в 1-литровый флакон с завинчивающейся крышкой. Раствор перемешивают при комнатной температуре с потоком азота, раствор вводят в трубчатый реактор, нагретый до 160 °С со скоростью потока 0,1 мл/мин (время контакта 10 мин) и содержащий 4 г TiO₂ (анатаз, 150 м²/г, Norpro, ST 61120). Реакцию контролируют с помощью ВЭЖХ, выход метионина составляет 47 %.

Пример 5: Получение метионина из HMTBN в присутствии диоксида титана и аммиака согласно изобретению

Реакция гидролиза HMTBN и условия, в которых она проводится, описаны на диаграмме ниже.

[Хим 7]

13,1 г HMTBN вводят с 1000 мл H₂O в 1-литровый флакон с завинчивающейся крышкой. Раствор перемешивают при комнатной температуре с потоком аммиака при скорости потока 100 мл/мин, раствор вводят в трубчатый реактор, нагретый до 90 °С со скоростью потока 0,1 мл/мин (время контакта 15 мин) и содержащий 6 г TiO₂ (анатаз, 150 м²/г, Norpro, ST 61120). Реакцию контролируют с помощью ВЭЖХ, выход метионина составляет 80 %.

Пример 6: Получение метионина в присутствии диоксида титана из HMTBN, но без источника аммиака, согласно известному уровню техники

Реакция гидролиза HMTBN и условия, в которых она проводится, описаны на диаграмме ниже.

[Хим 8]

13,1 г HMTBN вводят с 1000 мл H₂O в 1-литровый флакон с завинчивающейся крышкой. Раствор перемешивают при комнатной температуре с потоком азота, раствор вводят в трубчатый реактор, нагретый до 160 °С со скоростью потока 0,1 мл/мин (время контакта 10 мин) и содержащий 4 г TiO₂ (анатаз, 150 м²/г, Norpro, ST 61120). Реакцию контролируют с помощью ВЭЖХ, выход HMTBA составляет 1 %, а метионина - 15 %.

Сравнение результатов примеров 4-5 согласно изобретению с результатами, полученными в способе, осуществляемом без аммиака или соли аммония в примере 6, демонстрирует значительное улучшение характеристик получения метионина в способе согласно изобретению. Такая же польза наблюдается при производстве селенометионина.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы CH₃XCH₂CH₂C(NH₂)COOH (I) путем каталитического превращения соединения формулы CH₃XCH₂CH₂C(Y)CN (II). В формулах (I) и (II) X представляет собой S или Se, а Y представляет собой NH₂ или OH. При этом, когда Y представляет собой NH₂, превращение осуществляют в присутствии воды и по меньшей мере одного катализатора, содержащего по меньшей мере диоксид титана, и когда Y представляет собой OH, превращение осуществляют в присутствии воды, по меньшей мере одного катализатора, содержащего по меньшей мере диоксид титана, и NH₃ или соли аммония. Предлагаемый способ обеспечивает альтернативу существующим способам, позволяет обойтись без по меньшей мере одной стадии и приводит к метионину или его селенированному производному с высокими выходами. 9 з.п. ф-лы, 2 табл., 6 пр.

1. Способ получения соединения формулы I

[Хим 1]

CH₃XCH₂CH₂C(NH₂)COOH (I),

где X представляет собой S или Se,

путем каталитического превращения соединения формулы II

[Хим 2]

CH₃XCH₂CH₂C(Y)CN (II),

где X представляет собой S или Se, а Y представляет собой NH₂ или OH,

причем, когда Y представляет собой NH₂, превращение осуществляют в присутствии воды и по меньшей мере одного катализатора, содержащего по меньшей мере диоксид титана, и

когда Y представляет собой OH, превращение осуществляют в присутствии воды, по меньшей мере одного катализатора, содержащего по меньшей мере диоксид титана, и NH₃ или соли аммония.

2. Способ по п. 1, где используется соединение формулы II, в котором Y представляет собой OH, и указанное превращение осуществляют в присутствии воды, по меньшей мере одного катализатора, содержащего или состоящего из по меньшей мере диоксида титана, и NH₃ или соли аммония.

3. Способ по п. 1 или 2, где указанный катализатор легирован, предпочтительно он легирован одним или более элементами и соединениями, выбранными из щелочных металлов, щелочноземельных металлов, лантана и любого соединения вышеупомянутых элементов, и предпочтительно по меньшей мере одного из K, Cs, Sr, Ba.

4. Способ по любому из пп. 1-3, где указанный катализатор имеет удельную площадь поверхности по БЭТ по меньшей мере 10 м²/г.

5. Способ по любому из пп. 1-4, где катализатор находится в концентрации от 0,1 до 200 мас.% от массы соединения (II), предпочтительно от 0,5 до 100 мас.% и предпочтительнее от 1 до 50 мас.%.

6. Способ по любому из пп. 1-5, где соединение формулы (II), в котором Y представляет собой NH₂, находится в водном растворе в концентрации от 0,01 до 10 М, предпочтительно от 0,05 до 1 М и предпочтительнее от 0,2 до 0,4 М.

7. Способ по любому из пп. 1-6, где превращение осуществляют при температуре от 20 до 200°С, предпочтительно от 50 до 150°С и предпочтительнее от 80 до 110°С.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где перед превращением соединение формулы (II), в котором Y представляет собой NH₂, помещают в присутствии аммиака.

9. Способ по любому из пп. 1-7, где соединение формулы (II), в котором Y представляет собой OH, помещают в присутствии аммониевой соли, выбранной из (NH₄)H₂PO₄, (NH₄)₂HPO₄, (NH₄)₃PO₄, (NH₄)HSO₄, (NH₄)₂SO₄, (NH₄)HCO₃ или (NH₄)₂CO₃.

10. Способ по любому из пп. 1-9, который осуществляют непрерывно.