СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АММОНИЕВОЙ СОЛИ 2-ГИДРОКСИ-4-МЕТИЛТИОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2009 года по МПК C07C319/20 C07C323/52 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения аммониевой соли 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты, а также к применению аммониевой соли 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты, полученной указанным способом. В частности, настоящее изобретение относится к альтернативному гидролизу 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила.

Предшествующий уровень техники

В настоящее время пищевые добавки, усиливающие эффективность кормов, являются важным компонентом кормовых рационов для животных. Эти добавки используют для улучшения усвоения питательных веществ, содержащихся в корме, стимулирования роста и активации формирования белка. Одной из наиболее важных таких добавок является незаменимая аминокислота метионин, которая занимает ведущее положение в качестве пищевой добавки, в особенности, при разведении домашней птицы. Кроме того, в этой области приобретают все большее значение так называемые заменители метионина или гидроксианалоги метионина (ГАМ), поскольку они обладают свойством стимулировать рост, сходным со свойствами аминокислоты, используемой для этих целей.

Рацемическая форма 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты представляет собой заменитель метионина, который известен довольно давно и который используют главным образом в животноводстве для приготовления кормов, в качестве пищевой добавки, в особенности, при разведении домашней птицы. Такую форму ГАМ используют вместо метионина, при этом повышается утилизация белков, содержащихся в пище. В дополнение, в виде кальциевой соли это соединение также может быть использовано в фармацевтике для лечения почечной недостаточности.

Промышленное получение вышеуказанных ГАМ обычно осуществляют посредством взаимодействия 3-метилтиопропионового альдегида с циановодородом с получением при этом 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила, называемого также ММП-циангидрином (ММП-циангидрин - сокр. от циангидрин метилмеркаптопропионового альдегида), который затем подвергают гидролизу в две стадии, получая при этом ГАМ. Двухстадийный гидролиз нитрила с использованием стехиометрического количества сильных минеральных кислот, например, таких как серная кислота, через стадию получения карбоксамида, с получением при этом ГАМ и аммониевой соли минеральной кислоты описан во множестве патентов (например, в ЕР 0143100). Посредством комплексной экстракции органическими растворителями и заключительного выделения ГАМ в водную фазу продукт отделяют от минеральной кислоты, которую используют в избытке, и ее аммониевой соли. При осуществлении этого процесса образуется значительное количество неорганических отходов.

В качестве альтернативы кислотному гидролизу описаны ферментативные способы. В опубликованной международной заявке WO 96/09403 описана нитрилаза, которая способна гидролизовать два энантиомера ММП-циангидрина с образованием при этом рацемической аммониевой соли ГАМ. Однако ферменты получать довольно сложно и их выделение из реакционного раствора представляет собой непростую задачу. Проблема выделения фермента решается в опубликованной заявке WO 02/00869 посредством использования нерастворимых в воде гранул, содержащих фермент. Однако получение гранул, содержащих фермент, является сложным процессом, причем период уменьшения активности фермента наполовину составляет до 70 часов. Полагают, что для того, чтобы осуществление процесса было экономически выгодным, необходима более длительная жизнеспособность катализатора.

В соответствии с другой стратегией синтеза нитрил гидролизуют до амида на первой стадии и затем амид дополнительно гидролизуют до аммониевой соли ГАМ. В опубликованной международной заявке WO 02/070717 описана нитрилгидратаза, которая специфически омыляет ММП-циангидрин до амида ГАМ. Также известен гидролиз циангидринового производного с использованием гетерогенного катализатора. Получение соответствующего амида кислоты из ацетон-циангидрина с использованием диоксида марганца и окисляющего агента описано в патенте ЕР 0433611. В опубликованной патентной заявке Японии 10-128113, 1998, описано получение каталитически активного диоксида марганца, который катализирует реакцию ММП-циангидрина в амид с очень высокой селективностью. Однако также возможно выделение амида при гидролизе серной кислотой циангидрина. В опубликованной международной заявке WO 01/60789 показано, что метионинамид и его гидроксианалог могут быть подвергнуты гидролизу с использованием титансодержащих катализаторов с получением при этом аммониевой соли метионина или ГАМ. Однако в этом случае недостатком является использование двухстадийной реакции с двумя различными катализаторами и необходимость выделения промежуточного соединения.

Основной коммерческой формой ГАМ является высококонцентрированный водный раствор. При хранении равновесный процесс приводит к образованию из мономерного соединения ди-, три- и олигомерного гидроксианалога метионина. Эффективность такого продукта по сравнению с метионином, дополнительно снижается вследствие наличия некоторого количества соединений с более высокой молекулярной массой. Известно, что соли ГАМ в твердом состоянии и в виде раствора стабильны и не образуют соединения с более высокой молекулярной массой.

Техническая задача, решаемая настоящим изобретением

В свете изложенной выше информации о предшествующем уровне техники целью настоящего изобретения является разработка технически простого, экономичного способа получения формы ГАМ, обладающей высокой питательной ценностью, с исключением или по меньшей мере с существенным преодолением недостатков, присущих получению и использованию известных гидроксианалогов метионина.

Несмотря на интенсивные исследования по усовершенствованию способа получения ГАМ, щелочной гидролиз нитрильной группы ММП-циангидрина не был известен, поскольку в требующихся условиях гидролиза преимущественно происходит обратная реакция с образованием альдегида и циановодорода. Настоящее изобретение относится к каталитическому гидролизу циангидрина с получением при этом аммониевой соли ГАМ, при таком гидролизе в качестве отходов не образуется неорганическая соль и во всем реакционном процессе используется только один катализатор.

Сущность изобретения

Обнаружено, что гидролиз 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила может быть осуществлен с использованием подходящих катализаторов таким образом, что реакция получения аммониевой соли 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты неожиданно проходит в одну стадию.

Подробное описание изобретения

Подходящие катализаторы представляют собой титансодержащие твердые вещества, среди которых наиболее подходящими являются такие соединения титана, как нитрид титана или сульфид титана, но в особенности подходит диоксид титана (TiO₂). TiO₂ известен в виде различных кристаллических модификаций, из которых наиболее каталитически активной формой является анатаз. Каталитическая активность дополнительно возрастает, если некоторые из оксидных функциональных групп представлены в виде гидроксида. Анатаз может быть использован в чистом виде, а также в виде смеси с рутилом и другими соединениями металлов, такими как оксиды марганца, молибдена, ниобия, ванадия, или вольфрама или цеолиты, или смеси двух или трех из этих соединений.

Катализатор может быть использован в виде порошка, экструдата или в прессованном виде, вместе с носителем, например, таким как оксид алюминия или оксид циркония. Форма катализатора не очень существенна для эффективного использования катализатора и ее выбирают в зависимости от требований системы компоновки оборудования.

Известно, что ММП-циангидрин не смешивается с водой при температуре окружающей среды. Однако его растворимость в воде значительно повышается с ростом температуры, таким образом, насыщенный водный раствор при 57°С уже содержит приблизительно 25% ММП-циангидрина.

Реакцию гидролиза в присутствии подходящего титансодержащего катализатора проводят при температуре от 60°С до 190°С, предпочтительно, при температуре от 70°С до 150°С. При проведении гидролиза необходимо, чтобы при температуре выше температуры кипения раствора реакцию проводили в устойчивом к воздействию давления реакционном сосуде. Сама по себе величина давления не оказывает эффекта на взаимодействие, но неизбежно, что при проведении реакции при температуре, которая выше температуры кипения раствора, давление соответствует давлению пара жидкости.

Два моля воды взаимодействуют с одним молем циангидрина с образованием при этом аммониевой соли ГАМ. Предпочтительно использовать воду в избытке. Доля циангидрина в смеси с водой может находиться в интервале от 1 до 60 мас.%, предпочтительно, от 3 до 40 мас.%.

Гидролиз, катализируемый соединениями титана, может осуществляться как непрерывно, так и периодически. Таким образом, например, циангидрин может подаваться в горячую суспензию катализатора с водой или предварительно нагретый раствор двух реагентов пропускают через нагретый неподвижный слой катализатора. Возможны и другие технические решения.

Количество используемого катализатора зависит от его активности и выбранных условий проведения реакции (температура, количество воды), а также от способа проведения реакции. Для того, чтобы получить наименьшее время проведения реакции, целесообразно выбрать максимально возможное количество катализатора. Таким образом, например, порошкообразный катализатор с площадью поверхности, составляющей 300 м²/г, может быть использован в количестве от 0,1 до более чем 2 г на г циангидрина. В том случае, когда используют экструдат с удельной поверхностью, составляющей 45 м²/г, требующееся количество катализатора составляет от 0,3 до 5 г на г циангидрина. Количество катализатора не критично, но оказывает влияние в первую очередь на время протекания реакции. Катализатор может быть использован несколько раз.

После завершения реакции твердый катализатор отделяют от реакционного раствора известными способами, причем катализатор может быть использован повторно, а раствор концентрируют до необходимой концентрации, необязательно после очистки с использованием активированного угля, или превращают в кальциевую соль ГАМ, используя гидроксид кальция.

В процессе гидролиза может образоваться небольшое количество метионина, в зависимости от того, как проводят реакцию. Это соединение не следует отделять, поскольку область его использования такая же - корм для животных.

Другим аспектом настоящего изобретения является применение аммониевой соли ГАМ, полученной согласно настоящему изобретению, вместо D,L-метионина в качестве добавки для корма, и кормовая добавка, содержащая аммониевую соль ГАМ, полученную в соответствии с настоящим изобретением.

Приведенные ниже примеры служат только для иллюстрации изобретения и их не следует рассматривать как ограничение объема изобретения. Используемый ММП-циангидрин получают из производимого в промышленности ММП с содержанием воды, составляющим 1,6%, в соответствии с известным способом посредством взаимодействия с циановодородом, с последующей стабилизацией фосфорной кислотой. Содержание по данным определения с использованием ЖХВР (жидкостной хроматографии высокого разрешения) составляет 96,5%.

Пример 1

Надежно закрепляют сосуд высокого давления, свободный объем 250 мл, снабженный мешалкой и металлической корзиной, содержащей 23,8 г экструдированного диоксида титана (d=4 мм), Aerolyst 7708^®, коммерчески доступный от фирмы «Degussa AG». Катализатор состоит из смеси анатаз и рутила. После добавления 7,5 г ММП циангидрин (96,5%) и 143 г воды реактор герметично закрывают и нагревают до 120°С при перемешивании. Через 3 часа в растворе не остается циангидрина, только 5,7 мас.% аммониевой соли ГАМ и 0,2% амида ГАМ.

Пример 2

В сосуд высокого давления, используемый согласно примеру 1, помещают 22 г экструдированного диоксида титана (d=1 мм), Aerolyst 7710^® от фирмы «Degussa AG», 15 г ММП циангидрина и 135 г воды. После перемешивания в течение пяти часов при 130°С температуру понижают до 100°С и реакционный раствор удаляют с помощью трубки. Затем загружают 10 г ММП циангидрина и 90 г воды и нагревают до 130°С при перемешивании. Через 5,5 часа в растворе больше не остается циангидрина, а сдержится только 11,1 мас.% аммониевой соли ГАМ, 0,8 мас.% метионина и 0,1 мас.% амида ГАМ.

Пример 3

15 г ММП циангидрина, 135 г воды и 24 г диоксида титана кипятят с обратным холодильником в стеклянном сосуде при перемешивании мешалкой. Используют диоксид титана FINNTi S140 от фирмы «Kemira», который находится в порошкообразной форме и имеет удельную поверхность от 250 до 350 м²/г. Через 4,5 часа реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают катализатор. Реакционный раствор содержит 11,2 мас.% аммониевой соли ГАМ, 0,3 мас.% метионина, 0,4 мас.% амида ГАМ и не содержит циангидрина.

Настоящее изобретение относится к способу получения аммониевой соли 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты взаимодействием 3-метилтиопропионового альдегида с циановодородом с получением при этом 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила и последующего каталитического гидролиза указанного нитрила в присутствии в качестве катализатора диоксида титана или его кристаллических модификаций. Возможно использование в качестве катализатора анатаза или смеси анатаза с рутилом. Использование указанного катализатора позволяет значительно упростить способ получения и сделать его более экономичным. 6 з.п. ф-лы.

1. Способ получения аммониевой соли 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты посредством взаимодействия 3-метилтиопропионового альдегида с циановодородом с получением при этом 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила и последующего каталитического гидролиза, где каталитический гидролиз указанного нитрила в аммониевую соль 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты осуществляют в одну стадию, где катализатор представляет собой титансодержащее твердое вещество, выбранное из группы, включающей диоксид титана или его кристаллические модификации.

2. Способ по п.1, где соединение титана представляет собой диоксид титана.

3. Способ по п.2, где диоксид титана содержит кристаллическую модификацию анатаз.

4. Способ по п.1, где катализатор представляет собой диоксид титана, в котором некоторые оксидные функциональные группы представлены в виде гидроксидных групп.

5. Способ по п.1, где в качестве катализатора используют анатаз в чистом виде или смесь анатаза с рутилом.

6. Способ по п.1, согласно которому после завершения реакции катализатор отделяют от реакционного раствора и используют повторно.

7. Способ по п.1, согласно которому катализатор используют при осуществлении непрерывного процесса.