СПОСОБ КАТАЛИТИЧЕСКОГО ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГА МЕТИОНИНА Российский патент 2025 года по МПК C07C319/20 C07C323/52 C07C391/00 

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты, аналога метионина, или его селенового аналога, 2-гидрокси-4-метилселеномасляной кислоты, из 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила или 2-гидрокси-4-метилселенобутиронитрила, соответственно.

2-гидрокси-4-метилтиомасляная кислота (HMTBA), которая является гидрокси-аналогом метионина, ее соли, ее хелаты, в частности хелаты металлов (Zn, Ca, Mn, Mg, Cu, Na и т. д.) и ее сложные эфиры, такие как изопропиловый и трет-бутиловый сложные эфиры HMTBA, широко используются в кормлении животных. Производные селена указанной кислоты, ее солей, ее хелатов и ее сложных эфиров также представляют большой интерес для питания животных.

Получение 2-гидрокси-4-метилтиобутироновой кислоты может быть осуществлено различными способами, включающими различные синтетические промежуточные соединения, и, в частности, 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрил (HMTBN) и 2-гидрокси-4-метилтиобутирамид (HMTBM).

В документе US2001/0001105A1 описан непрерывный способ синтеза 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты (HMTBA) из 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила (HMTBN), согласно которому на первой стадии HMTBN гидролизовали в 2-гидрокси-4-метилтиобутирамид (HMTBM) в присутствии водного раствора минеральной кислоты, такой как серная кислота, затем на второй стадии HMTBM гидролизовали в HMTBA. Этот способ имеет недостаток в использовании больших количеств серной кислоты, причем последняя обычно используется в избытке по отношению к HMTBN, что приводит к образованию больших количеств побочных продуктов, таких как бисульфат аммония, которые необходимо отделять и которые, кроме того, трудно перерабатывать. Этот метод также требует длительного пребывания в течение нескольких часов.

Согласно документу WO2004/089863A1 известен способ получения аммониевой соли HMTBA из нитрильного предшественника HMTBA, HMTBN, согласно которому HMTBN в водном растворе в присутствии катализатора на основе титана превращали в аммониевую соль HMTBA за одну стадию. Этот синтез также приводит к образованию метионина и HMTBM, и сообщаемые выходы солей аммония HMTBA находятся в диапазоне 1%. Они слишком малы для того, чтобы предусматривать возможности применения этого способа в промышленных масштабах.

Настоящее изобретение представляет собой альтернативу существующим способам, позволяющую отказаться от использования серной кислоты и объединить стадии гидратации и гидролиза в одну каталитическую стадию и привести к выходу HMTBA или ее селенового аналога, исключительному и неожиданно высокому.

Согласно изобретению было обнаружено, что промежуточное соединение гидроксинитрила (HMTBN или его селеновый эквивалент) может быть превращено в 2-гидрокси-4-метилтиомасляную кислоту (или в селено-гидроксиметионин) за одну стадию в присутствии по меньшей мере одного катализатора и слабой кислоты. Доступность и эффективность его превращения таковы, что его превращение возможно в промышленное производство гидроксианалога метионина. По сравнению с известными способами синтеза и разработанными усовершенствованиями, которые могут быть сделаны для них, но которые недостаточно полезны для модификации традиционных промышленных способов, настоящее изобретение представляет собой реальный прогресс. Значительные выходы получали за очень короткое время, и этот способ позволяет избежать использования серной кислоты и образования побочных продуктов или промежуточных продуктов синтеза.

Изобретение относится к способу получения гидроксианалога метионина или гидроксианалога селенметионина путем каталитического превращения 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила или 2-гидрокси-4-метилселенобутиронитрила, соответственно, причем указанное превращение осуществляли в присутствии воды и по меньшей мере одной слабой кислоты и одного катализатора, содержащего по меньшей мере одно из: оксида алюминия, диоксида титана и диоксида циркония.

Согласно изобретению гидроксинитрильное соединение непосредственно превращали в гидроксикислоту после превращения аммониевой соли гидроксикислоты в соответствии с общепринятыми методами без необходимости прибегать к тяжелой стадии разделения, что приводит к значительной экономической выгоде.

Перед более подробным описанием изобретения даются определения некоторых терминов, используемых в этом тексте.

Термин гидроксикислота используется взаимозаменяемо с 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислотой или 2-гидрокси-4-метилселеномасляной кислотой, рассматриваемой вместе или отдельно. Аналогично, термин гидрокси-нитрил относится как к 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрилу, так и к 2-гидрокси-4-метилселенобутиронитрилу, рассматриваемым вместе или по отдельности, а термин гидроксиамид относится к 2-гидрокси-4-метилтиобутирамиду или 2-гидрокси-4-метилселенобутирамиду, рассматриваемым вместе или по отдельности.

Под слабой кислотой согласно изобретению подразумевается любая органическая или минеральная кислота, константа pK_a которой составляет по меньшей мере 1 и не более 10 при 25 °С, или любое соединение или смесь, ведущие себя таким образом. В качестве иллюстрации слабой органической кислоты можно упомянуть карбоксильные кислоты и поликислоты, которые могут выполнять или не выполнять одну или более функций, например, выбранные из OH, C=O, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, и в качестве иллюстрации слабой минеральной кислоты можно упомянуть фосфорную кислоту, дигидрофосфат, фтористоводородную кислоту (HF), хлорноватистую кислоту (HOCl), борную кислоту (H₃BO₃), сернистую кислоту (H₂SO₃), синильную кислоту (HCN).

Используемый термин «катализатор» в целом относится к активной фазе катализатора, не исключая того факта, что катализатор может быть легирован и/или нанесен.

Под оксидом алюминия, диоксидом титана и диоксидом циркония подразумеваются все полиморфы, где это применимо, оксида алюминия Al₂O₃, диоксида титана TiO₂ и диоксида циркония ZrO₂, соответственно, причем эти формы хорошо известны специалистам в данной области техники. Катализатор также может представлять собой двукратную или трехкратную комбинацию оксида алюминия, диоксида титана и диоксида циркония. Он также может содержать любое другое вещество, способствующее его каталитической функции.

Характеристики, применения и преимущества изобретения изложены ниже более подробно, учитывая, что эти характеристики можно рассматривать независимо друг от друга или в комбинации, независимо от комбинации.

Слабая кислота предпочтительно представляет собой органическую кислоту, имеющую одну или более карбоксильных групп, или минеральную кислоту, имеющую pK_a по меньшей мере 1 при 25 °С и предпочтительно не более 10, более предпочтительно не более 7 при 25 °С. В практическом интересе он имеет температуру кипения 170 °С или менее и предпочтительно 150 °С или менее или даже 120 °С или менее, чтобы его было легче отделить от реакционной среды, обычно путем дистилляции. Такие кислоты, которые могут быть использованы согласно изобретению, в частности, выбраны из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, линейной или разветвленной бутановой кислоты, пентановой кислоты, угольной кислоты, гликолевой кислоты, тиоуксусной кислоты, цианоуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, щавелевой кислоты, метионина или его селенового эквивалента, или гидроксианалога метионина или его селенового эквивалента. Эти кислоты могут быть использованы отдельно или в любой смеси друг с другом. Согласно одному варианту они выбраны из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, линейной или разветвленной бутановой кислоты, пентановой кислоты, угольной кислоты, гликолевой кислоты, тиоуксусной кислоты, циануксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты и щавелевой кислоты. Предпочтительно, используемые кислоты представляют собой муравьиную кислоту, уксусную кислоту и/или пропионовую кислоту. Согласно другому варианту изобретения слабая кислота представляет собой минеральную кислоту, такую как фосфорная кислота, дигидрофосфат, используемые отдельно или в виде смеси.

Указанная слабая кислота находится в по меньшей мере одном молярном эквиваленте по отношению к гидроксинитрилу или даже в избытке, предпочтительно молярное соотношение слабой кислоты к гидроксинитрилу составляет от 0,001 до 50 или даже от 0,001 до 30 и даже от 0,001 до 10 или даже от 0,001 до 1. На практике молярная концентрация слабой кислоты в реакционной среде варьирует от 0,05 до 10 М, предпочтительно от 0,1 до 2 М и еще более предпочтительно от 0,2 до 1 М.

Согласно изобретению катализатор выбран из оксида алюминия, диоксида титана и диоксида циркония; это соединение представляет собой по меньшей мере активную фазу катализатора, необязательно носителя. Таким образом, если катализатор не состоит полностью из одного или более указанных оксидов, он может содержать любое другое соединение, которое не влияет на характеристики катализатора или даже усиливает их. В одном варианте осуществления катализатор состоит из одного из указанных оксидов.

Катализатор может быть легирован и/или нанесен. Он может быть легирован любым элементом или соединением, обычно используемым и хорошо известным специалистам в данной области техники. В качестве иллюстрации, легирование катализатора может быть осуществлено одним или более соединениями, выбранными из сульфатов (SO₄), фосфатов (PO₄), вольфраматов (WO₃), боратов (B₂O₃), гетерополикислот, соответствующих одной из формул H_nXM₁₂O₄₀ и H_nX₂M₁₈O₆₂, в которых n представляет собой целое число, предпочтительно не превышающее 10, X представляет собой Si, Ge, P или As, и M представляет собой Mo или W, такую как фосфомолибденовая кислота формулы H₆P₂Mo₁₈O₆₂, а также любое другое легирующее соединение, обеспечивающее катализатору кислотность. Следующие соединения PO₄, SO₄ и H₆P₂Mo₁₈O₆₂ являются предпочтительными. Если катализатор не состоит из оксида алюминия, диоксида титана и/или диоксида циркония, он также может быть нанесен на любые другие соединения, обычно используемые и хорошо известные специалистам в данной области техники, и, в частности, диоксид кремния и силикоалюминаты.

Согласно изобретению все твердые катализаторы, упомянутые выше, могут быть в порошкообразной форме или предпочтительно в форме гранул, экструдатов, таблеток, в форме трилистника или любой другой форме, позволяющей использовать их в реакторе непрерывного действия с неподвижным слоем или других или в периодическом режиме в открытом реакторе или реакторе под давлением.

Указанный катализатор предпочтительно имеет удельную площадь поверхности по меньшей мере 10 м²/г. Ниже этого предела производительность катализатора быстро падает, особенно со снижением селективности по гидроксикислоте в пользу селективности по гидроксиамиду и снижением превращения гидрокси-нитрила. Это наблюдение применяется к селеновому эквиваленту. Предпочтительно удельная поверхность составляет по меньшей мере 50 м²/г. Верхний предел удельной поверхности не является критическим в контексте изобретения, причем последний определяется коммерчески доступными активными фазами. Значения удельной площади поверхности, указанные в настоящем тексте, определяются наиболее распространенным методом, а именно физической адсорбцией азота, и рассчитываются методом БЭТ (Брюнера – Эммета – Теллера).

В предпочтительном варианте осуществления способа согласно изобретению катализатор присутствует в массовой концентрации от 0,1 до 200% по отношению к массе HMTBN, предпочтительно от 0,5 до 100% и еще лучше от 1 до 50%.

Согласно изобретению может быть предусмотрено различное оборудование для проведения реакции в периодическом или непрерывном режиме: твердый катализатор, легированный или нет, может быть иммобилизован в реакторе в форме зерен или экструдатов или в любой другой форме или быть нанесен на металлическую пену. Реактор, связанный с этим типом катализатора, предпочтительно представляет собой трубчатый или многотрубчатый неподвижный слой, работающий струйном или затопляемом изотермическом или адиабатическом режиме, или обменный реактор, покрытый катализатором.

Превращение HMTBN в рамках настоящего изобретения предпочтительно проводили при температуре в диапазоне от 20 до 200 °С, предпочтительно от 50 до 180 °С, а еще лучше от 80 до 170 °С. Было замечено, что в течение периода реакции, составляющего от около 10 минут до 3 часов, при температуре ниже 20 °С реакция значительно замедляется, и что с 180 °С, чем больше по мере повышения температуры, тем больше селективность для метионина и полипептида динитрила и метионина увеличивается в ущерб селективности для 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты. Селективность к гидроксикислоте наиболее высока в диапазоне от 100 до 180 °С.

В контексте изобретения время контакта реакционной смеси, содержащей воду, гидроксинитрил и кислоту, с катализатором составляет от 30 секунд до 1 часа, предпочтительно от 1 минуты до 30 минут и еще более предпочтительно от 2 минут до 20 минут.

Гидроксинитрил обычно находится в водном растворе. Он может быть подготовлен для осуществления способа. Слабая кислота, используемая в реакции, может быть добавлена к водному раствору гидроксинитрила или добавлена через смеситель перед подачей в каталитический реактор.

Концентрация гидроксинитрила может влиять на эффективность способа, особенно когда она слишком высока. Таким образом, согласно варианту изобретения гидроксинитрил находится в водном растворе в концентрации от 0,01 до 10 М, предпочтительно от 0,05 до 1 М. Было отмечено, что за пределами 1 М, если превращение в гидроксинитрил остается сильным, селективность по гидроксикислоте снижается, а по гидроксиамиду, динитрилу и даже полипептиду, соответственно, увеличивается.

Изобретение также относится к осуществлению способа по изобретению непрерывно. Согласно этому варианту способ осуществляли под давлением, которое может составлять от 1 до 20 бар, предпочтительно от 2 до 10 бар. Таким образом, изобретение относится к устройству, содержащему резервуар для раствора гидроксинитрила, в который добавляли слабую кислоту. Полученный раствор гидроксикислоты закачивали в реактор, который содержит катализатор и который нагревали с помощью рукава или печи при температуре от 80 до 180 °С. Реакционную среду отводили в газожидкостный сепаратор, из которого будут удаляться газы и из которого жидкость обрабатывали для извлечения гидроксикислоты. Затем раствор упаривали для отделения избытка использованной воды и слабой кислоты, которая может образовывать или не образовывать азеотроп, причем эти соединения затем предпочтительно рециркулируют в способе. Затем фаза, содержащая гидроксикислоту, может быть отогнана для удаления всего или части аммиака, который составляет аммониевую соль гидроксикислоты. Можно предусмотреть дополнительные стадии электродиализа или другие технологии, известные специалистам в данной области техники, для полного извлечения гидроксикислоты в ее кислотной форме (2-гидрокси-4-метилтиомасляная кислота или соответствующая селеновая кислота) и полной рециркуляции аммиака, образованного во время гидролиза промежуточного соединения HMBTM на стадии катализа. Предпочтительно выделенный аммиак будет рециркулировать перед способом получения гидроксикислоты, как при синтезе HCN.

Изобретение и его преимущества по сравнению с предшествующим уровнем техники проиллюстрированы в приведенных ниже примерах в поддержку следующих фигур:

[Фиг. 1] иллюстрирует превращение HMTBN, селективность к HMTBA, селективность к метионину и селективность к HMTBM в зависимости от времени реакции согласно способу согласно изобретению в условиях, описанных в примере 1.

[Фиг. 2] иллюстрирует превращение HMTBN, селективность к HMTBA, селективность к метионину и селективность к HMTBM в зависимости от времени реакции согласно способу согласно изобретению в условиях, описанных в примере 2.

В экспериментальной части, которая следует:

Примеры 1-6 иллюстрируют различные варианты способа согласно изобретению;

Примеры 7 и 8 иллюстрируют методику легирования катализатора для получения легированного катализатора, который может быть использован в способе согласно изобретению, в соответствии с вариантом, таким как тот, который является предметом примера 6;

Пример 9 иллюстрирует стадию разделения соли гидроксикислоты на гидроксикислоту; и

Примеры 10-15 иллюстрируют способы, выходящие за рамки настоящего изобретения, путем сравнения.

Пример 1: Получение HMTBA в присутствии диоксида титана и уксусной кислоты согласно изобретению

Реакция гидролиза HMTBN и условия, в которых она проводится, описаны на диаграмме ниже.

В 1-литровый флакон с завинчивающейся крышкой вводили 14,0 г HMTBN с 2000 мл H₂O и 60 мг уксусной кислоты. Раствор перемешивали при комнатной температуре потоком азота и вводили в трубчатый реактор, нагретый до 120 °С со скоростью потока 0,05 мл/мин (время контакта 24 минуты) и содержащий 60 г TiO₂ (анатаз, 150 м²/г, Norpro, ST 61120).

После реакции проводят HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография). Выход HMTBA составляет 88%.

Пример 2: Получение HMTBA в присутствии диоксида титана и уксусной кислоты согласно изобретению

Реакция гидролиза HMTBN и условия, в которых она проводится, описаны на диаграмме ниже.

В 1-литровый флакон с завинчивающейся крышкой вводили 13,1 г HMTBN с 990 мл H₂O и 10 мл уксусной кислоты. Раствор перемешивали при комнатной температуре потоком азота и раствор вводили в трубчатый реактор, нагретый до 160 °С со скоростью потока 0,1 мл/мин (время контакта 10 минуты) и содержащий 4 г TiO₂ (анатаз, 150 м²/г, Norpro, ST 61120). Полученную соль HMTBA превращали в HMTBA путем отгонки аммиака в соответствии с методикой, проиллюстрированной в Примере 9.

После реакции проводили HPLC: превращение HMTBN, селективность к HMTBA, селективность к метионину и селективность к HMTBM в зависимости от времени представлены на [фиг. 1].

Выход HMTBA составляет 95% и 5% метионина.

Пример 3: Получение HMTBA в присутствии диоксида титана и уксусной кислоты согласно изобретению

Реакция гидролиза HMTBN и условия, в которых она проводится, описаны на диаграмме ниже.

В 1-литровый флакон с завинчивающейся крышкой вводили 13,1 г HMTBN с 800 мл H₂O и 200 мл уксусной кислоты. Раствор перемешивали при комнатной температуре потоком азота, раствор вводили в трубчатый реактор, нагретый до 160 °С, со скоростью потока 0,1 мл/мин (время контакта 10 мин). В реакторе содержится 4 г TiO₂ (анатаз, 150 м²/г, Norpro, ST 61120). Полученную соль HMTBA превращали в HMTBA путем отгонки аммиака в соответствии с методикой, проиллюстрированной в Примере 9.

После реакции проводили HPLC: превращение HMTBN, селективность к HMTBA, селективность к метионину и селективность к HMTBM в зависимости от времени представлены на [фиг. 2].

Выход HMTBA составляет 89% и 11% метионина.

Пример 4: Получение HMTBA в присутствии диоксида титана и уксусной кислоты согласно изобретению

Реакция гидролиза HMTBN и условия, в которых она проводится, описаны на диаграмме ниже.

В 1-литровый флакон с завинчивающейся крышкой вводили 13,1 г HMTBN с 990 мл H₂O и 10 мл муравьиной кислоты. Раствор перемешивали при комнатной температуре потоком азота, раствор вводили в трубчатый реактор, нагретый до 160 °С, со скоростью потока 0,1 мл/мин (время контакта 10 мин). В реакторе содержится 4 г TiO₂ (анатаз, 150 м²/г, Norpro, ST 61120).

После реакции через 2 часа проводили HPLC.

Полученную соль HMTBA превращали в HMTBA путем отгонки аммиака в соответствии с методикой, проиллюстрированной в Примере 9.

Выход HMTBA составляет 90% и 10% метионина.

Пример 5: Получение HMTBA в присутствии оксида алюминия, легированного сульфатом и уксусной кислотой, согласно изобретению

Реакция гидролиза HMTBN и условия, в которых она проводится, описаны на диаграмме ниже.

В 1-литровый флакон с завинчивающейся крышкой вводили 13,1 г HMTBN с 800 мл H₂O и 200 мл уксусной кислоты. Раствор перемешивали при комнатной температуре потоком азота, раствор вводили в трубчатый реактор, нагретый до 160 °С, со скоростью потока 0,1 мл/мин (время контакта 10 мин). Реактор содержит 4 грамма Al₂O₃ (гамма, 300 м²/г, IFPEN, 33006 GFSA 401, оксид алюминия, легированный 10% по массе сульфатной функции).

После реакции через 2 часа проводили HPLC.

Полученную соль HMTBA превращали в HMTBA путем отгонки аммиака в соответствии с методикой, проиллюстрированной в Примере 9.

Выход HMTBA составляет 96% и 4% метионина.

Пример 6: Получение HMTBA в присутствии диоксида циркония и уксусной кислоты согласно изобретению

Реакция гидролиза HMTBN и условия, в которых она проводится, описаны на диаграмме ниже.

В 1-литровый флакон с завинчивающейся крышкой вводили 13,1 г HMTBN с 800 мл H₂O и 200 мл уксусной кислоты. Раствор перемешивали при комнатной температуре потоком азота, раствор вводили в трубчатый реактор, нагретый до 160 °С, со скоростью потока 0,1 мл/мин (время контакта 10 мин). В реакторе содержится 6 грамм ZrO₂ (моноклинный, 100 м²/г, Norpro, XZ 16075).

После реакции через 2 часа проводили HPLC.

Полученную соль HMTBA превращали в HMTBA путем отгонки аммиака в соответствии с методикой, проиллюстрированной в Примере 9.

Выход HMTBA составляет 74% и 16% метионина.

Пример 7: Получение TiO₂, легированного 10 мас.% сульфата (SO₄) серной кислотой.

В 1-литровую колбу вводили 20 г порошка TiO₂ (анатаз, 150 м²/г, Norpro, ST 61120) с 500 мл воды и 2,04 г серной кислоты. Раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, затем воду выпаривали. Затем полученный порошок сушили при 200 °С в течение 3 часов, а затем прокаливали при 700 °С на воздухе в течение 2 часов. Проведен элементный анализ для измерения серы, наблюдается количество серы 3,4 мас.% катализатора, что соответствует количеству сульфата 10 мас.%.

Пример 8: Получение TiO₂, легированного 10 мас.% сульфата (SO₄) с сульфатом аммония

В 1-литровую колбу вводили 20 г порошка TiO₂ (анатаз, 150 м²/г, Norpro, ST 61120) с 500 мл воды и 2,78 г сульфата аммония. Раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, затем воду выпаривали. Затем полученный порошок сушили при 200 °С в течение 3 часов, а затем прокаливали при 700 °С на воздухе в течение 2 часов. Проведен элементный анализ для измерения серы, наблюдается количество серы 3,2 мас.% катализатора, что соответствует количеству сульфата 9,8 мас.%.

Пример 9: Превращение аммониевой соли HMTBA в HMTBA

Раствор соли аммония HMTBA, полученный согласно изобретению, концентрировали в органике до содержания органики 87 мас.%. Температура среды изменяется от 100 до 130 °С (атмосферное давление). После этой стадии концентрирования превращение в количестве HMTBA составляет 21% (моль). Затем проводили фазу отгонки паром. Воду для отгонки вводили в жидком виде. Содержание органики поддерживали постоянным на уровне 87 мас.%. Температура находится в диапазоне от 115 до 121 °C. Скорость отгонки составляет от 3,8 до 4,3 мл/мин. Через 200 минут в этих условиях получали превращение в HMTBA 47%. Дополнительную стадию отгонки проводили с получением HMTBA с выходом около 100%.

Пример 10: Получение HMTBA в присутствии уксусной кислоты, не являющейся частью изобретения

Реакция гидролиза HMTBN и условия, в которых она проводится, описаны на диаграмме ниже.

Во флакон с завинчивающейся крышкой объемом 20 мл вводили 0,131 г HMTBN с 8 мл H₂O и 2 мл уксусной кислоты. Раствор перемешивали при 160 °С в течение десяти минут.

Раствор анализировали с помощью HPLC, никакой реакции не наблюдается.

Пример 11: Получение HMTBA в присутствии муравьиной кислоты, не являющейся частью изобретения

Реакция гидролиза HMTBN и условия, в которых она проводится, описаны на диаграмме ниже.

Во флакон с завинчивающейся крышкой объемом 20 мл вводили 0,131 г HMTBN с 9 мл H₂O и 1 мл уксусной кислоты. Раствор перемешивали при 160 °С в течение десяти минут.

Раствор анализировали с помощью HPLC, никакой реакции не наблюдается.

Пример 12: Получение HMTBA в присутствии диоксида титана согласно известному уровню техники

Реакция гидролиза HMTBN и условия, в которых она проводится, описаны на диаграмме ниже.

В 1-литровый флакон с завинчивающейся крышкой вводили 13,1 г HMTBN с 1000 мл H₂O. Раствор перемешивали при комнатной температуре потоком азота и раствор вводили в трубчатый реактор, нагретый до 160 °С со скоростью потока 0,1 мл/мин (время контакта 10 минуты) и содержащий 4 г TiO₂ (анатаз, 150 м²/г, Norpro, ST 61120).

После реакции проводили HPLC, выход HMTBA составляет 1% и 15% метионина.

Пример 13: Получение HMTBA в присутствии гамма-фазы оксида алюминия, согласно известному уровню техники

Реакция гидролиза HMTBN и условия, в которых она проводится, описаны на диаграмме ниже.

Во флакон с завинчивающейся крышкой объемом 10 мл вводили 0,4г γ-Al₂O₃ (300 м²/г), затем 0,1 г HMTBN (97%) с 1 мл воды. Раствор нагревали при 90 °С в течение 60 минут, после чего раствор фильтровали и анализировали с помощью протонного NMR (ядерный магнитный резонанс).

Превращения HMTBN не наблюдается

Пример 14: Получение HMTBA в присутствии гамма-фазы оксида алюминия, согласно известному уровню техники

Реакция гидролиза HMTBN и условия, в которых она проводится, описаны на диаграмме ниже.

Во флакон с завинчивающейся крышкой объемом 20 мл вводили 0,4 г γ-Al₂O₃ (300 м²/г), затем 1,1 г HMTBN (97%) с 10 мл воды. Раствор нагревали при 90 °С в течение 18 часов, после чего раствор фильтровали и анализировали с помощью протонного NMR.

Наблюдается выход HMTBM 30% и HMTBA 6%.

Пример 15: Получение HMTBA в присутствии анатаза TiO₂ согласно известному уровню техники

Реакция гидролиза HMTBN и условия, в которых она проводится, описаны на диаграмме ниже.

Во флакон с завинчивающейся крышкой объемом 10 мл вводили 1 г TiO₂ (в виде анатаза) (90 м²/г), затем 1,1 г HMTBN (97%) с 1 мл воды. Раствор нагревали при 90 °С в течение 96 часов, после чего раствор фильтровали и анализировали с помощью протонного NMR.

Следов HMTBM или HMTBA не наблюдается.

Сравнение результатов Примеров 1-6 согласно изобретению с результатами, полученными в способе, осуществляемом без катализатора (Примеры 10 и 11) или без слабой кислоты (Примеры 12-15), демонстрирует значительное улучшение характеристик получения гидроксикислоты в способе согласно изобретению, что, кроме того, является неожиданным.

Изобретение относится к способу получения гидроксикислоты, выбранной из 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты (HMTBA) или 2-гидрокси-4-метилселеномасляной кислоты (HMSeBA), которые представляют большой интерес для питания животных. Способ заключается в каталитическом превращении гидроксинитрильного соединения, выбранного из 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила или 2-гидрокси-4-метилселенобутиронитрила, соответственно, в присутствии воды и, по меньшей мере, одной слабой кислоты. Слабая кислота выбрана из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, линейной или разветвленной бутановой кислоты, пентановой кислоты, угольной кислоты, гликолевой кислоты, тиоуксусной кислоты, цианоуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты и щавелевой кислоты и одного катализатора, содержащего по меньшей мере одно из: оксида алюминия, диоксида титана и диоксида циркония. Катализатор содержит, по меньшей мере, одно из: оксид алюминия, диоксид титана и диоксид циркония. Технический результат – объединение стадии гидратации и гидролиза в одну каталитическую стадию, с получением HMTBA или ее селенового аналога с высоким выходом. 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 15 пр.

1. Способ получения гидроксикислоты, выбранной из 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты (HMTBA) или 2-гидрокси-4-метилселеномасляной кислоты (HMSeBA), путем каталитического превращения гидроксинитрильного соединения, выбранного из 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрила или 2-гидрокси-4-метилселенобутиронитрила, соответственно, где указанное превращение осуществляют в присутствии воды и по меньшей мере одной слабой кислоты, выбранной из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, линейной или разветвленной бутановой кислоты, пентановой кислоты, угольной кислоты, гликолевой кислоты, тиоуксусной кислоты, цианоуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты и щавелевой кислоты, и одного катализатора, содержащего по меньшей мере одно из: оксида алюминия, диоксида титана и диоксида циркония.

2. Способ по п. 1, где указанная слабая кислота выбрана из уксусной кислоты, муравьиной кислоты и пропионовой кислоты.

3. Способ по п. 1 или 2, где слабая кислота находится в по меньшей мере одном молярном эквиваленте по отношению к гидроксинитрилу или даже в избытке, предпочтительно молярное отношение слабой кислоты к 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрилу или 2-гидрокси-4-метилселенобутиронитрилу составляет от 0,001 до 50.

4. Способ по любому из пп. 1-3, где катализатор имеет массовую концентрацию от 0,1 до 200% относительно массы HMTBN (2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрил), предпочтительно от 0,5 до 100% и еще лучше от 1 до 50%.

5. Способ по любому из пп. 1-4, где 2-гидрокси-4-метилтиобутиронитрил или 2-гидрокси-4-метилселенобутиронитрил находится в водном растворе в концентрации от 0,01 до 10 М, предпочтительно от 0,05 до 1 М.

6. Способ по любому из пп. 1-5, где указанный катализатор имеет удельную площадь поверхности по методу БЭТ (Брюнера – Эммета – Теллера) по меньшей мере 10 м²/г, предпочтительно по меньшей мере 50 м²/г.

7. Способ по любому из пп. 1-6, где указанный катализатор легирован, предпочтительно он легирован одним или более соединениями, выбранными из сульфатов, фосфатов, боратов, вольфраматов, гетерополикислот, имеющих одну из формул H_nXM₁₂O₄₀ и H_nX₂M₁₈O₆₂, в которой n представляет собой целое число, предпочтительно не превышающее 10, X представляет собой Si, Ge, P или As, а M представляет собой Mo или W, такой как фосфомолибденовая кислота формулы H₆P₂Mo₁₈O₆₂, а также любое другое легирующее соединение, обеспечивающее катализатору кислотность.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где превращение осуществляют при температуре в диапазоне от 20 до 200 °С, предпочтительно от 50 до 180 °С, и более предпочтительно от 80 до 170 °С.

9. Способ по любому из пп. 1-8, который осуществляют непрерывно.