СПОСОБ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ДИМЕДРОЛА Российский патент 2004 года по МПК G01N21/78 

Изобретение относится к аналитической химии, а именно к способам экстракционно-фотометрического определения производных бензгидрола.

В литературе описан метод неводного титрования димедрола (диметиламино этилового эфира бензгидрола гидрохлорид) (Фармакопея X-1968, с.254, М.: Медицина), взятый нами за прототип, сущность которого заключается в следующем: 0,3 препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл ледяной уксусной кислоты, прибавляют 5 мл ацетата ртути и титруют 0,1 моль/л раствором хлорной кислоты до зеленовато-голубого окрашивания (индикатор - кристаллический фиолетовый).

Недостатком такого способа является низкая специфичность реагента в присутствии продуктов разложения препарата (табл. 1).

Учитывая, что препарат относится к производным эфиров, то под действием света, кислорода воздуха препарат разлагается до бензгидрола и диметиламино этанола. При этом препарат теряет свою фармакологическую активность, что имеет немаловажное значение при приеме его внутрь как специфического противоаллергического средства. Недостатком такого способа является низкая специфичность метода в присутствии продуктов разложения препарата (диметиламиноэтанол), который также обладает основными свойствами и титруется хлорной кислотой наряду с неразложившимся препаратом (табл. 1).

К существенным недостаткам метода можно отнести низкую селективность реакции. Определение димедрола нельзя вести в присутствии других лекарственных веществ (табл. 2). Кроме того, ледяная уксусная кислота, хлорная кислота, ацетат ртути (II) очень ядовиты и требуют особых мер предосторожности. Также сокращается время на один анализ с 10 до 5 минут. Уменьшается расход лекарственного препарата на один анализ с 0,3 г до 10 мг (табл. 2).

Наша задача состояла в том, чтобы предложить способ количественного определения, отвечающего критериям специфичности, селективности, доступности. Предложенный нами способ отвечает вышеперечисленным критериям и может быть рекомендован для работы контрольно-аналитических лабораторий, аптекоуправлений, фармацевтических заводов, НИИ, на кафедрах фармацевтических ВУЗов и факультетов медицинских ВУЗов.

МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ ГИДРОЛИЗА ДИМЕДРОЛА

Гидролиз лекарственных веществ проводили следующим образом: в четыре пробирки помещают равные объемы субстанции димедрола (1% раствор 1 мл). К ним добавляют по 1 мл 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты. Первую пробирку нагревают на водяной бане 5 мин, вторую 10 мин, третью 15 мин, четвертую 20 мин (табл. 1).

Полученные пробы охлаждают и доводят объем до первоначального.

Из первой пробирки берут 1 мл раствора димедрола, доводят рН до 3,6-3,7, добавляют смесь растворов сульфата меди (II), салицилата натрия, воды очищенной. Экстрагируют хлороформом и измеряют оптическую плотность органической фазы. Аналогично поступали со 2-й-4-й пробирками. Содержание димедрола находят по калибровочному графику. Результаты исследования представлены в табл.№1.

Сущность заявляемого способа и его отличительные от прототипа признаки:

1. Определение димедрола в препарате. Точную навеску препарата растворяют в мерной колбе. К части приготовленного раствора добавляют смесь растворов сульфата меди (II), салицилата натрия, воды очищенной экстрагируют хлороформом. Органическую фазу отделяют, фильтруют через складчатый фильтр, содержащий 0,5 г безводного сульфата натрия. Окрашенные экстраты фотометрируют против холостого опыта. Содержание димедрола находили по градуировочному (калибровочному) графику (см. чертеж).

2. Определение димедрола в таблетках по 0,05 г. Готовят 1% раствор из таблеток, фильтруют через складчатый фильтр. К 1 мл раствора димедрола добавляют смесь растворов сульфата меди (II) и салицилата натрия, воды очищенной и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу отделяют, фильтруют через складчатый фильтр, содержащий 0,5 г безводного сульфата натрия. Окрашенные экстракты фотометрируют против холостого опыта. Содержание димедрола находят по градуировочному графику.

Отличительными признаками заявляемого способа от прототипа являются:

1. Использование в качестве реагента смеси 0,5 моль/л раствора сульфата меди (II) и 1 моль/л раствора салицилата натрия, взятых в соотношении 0,8-1,8:1,0-2,2 мл, на объем анализированной пробы 1 мл 1% раствора димедрола с последующей экстракцией полученного окрашенного соединения хлороформом и фотометрированием экстракта. Заявляемый способ соответствует критерию “новизны”.

2. Доказательства соответствия заявляемого способа критерию “существенные отличия”:

Смесь растворов сульфата меди (II) и салицилата натрия ранее не использовались для количественного определения производных бензгидрола.

Также для количественного определения производных бензгидрола ранее не использовались по отдельности сульфат меди (II) и салицилат натрия.

Сульфат меди (II) и салицилат натрия применяются в химико-фармацевтической практике как обычные химические реактивы для проведения качественных химических реакций на различные соединения. Например, салицилат натрия применяется для качественного обнаружения хлорида железа (III), а сульфат меди применяется для качественного обнаружения сульфаниламидных препаратов и некоторых барбитуратов (см. Г.А. Мелентьева. Учебник. Фармацевтическая химия. М.: Медицина, 1976 г., том 1, с.279, 307, 447).

В изучаемой химико-фармацевтической и патентно-технической литературе нами не обнаружено способов, в которых отличительный признак “Использование в качестве реагента смеси 0,5 моль/л раствора сульфата меди (II) и 1 моль/л раствора салицилата натрия, взятых в объемном соотношении: 0,8-1,8:1,0-2,2 мл, на объем анализируемой пробы 1 мл 1% раствора димедрола, с последующей экстракцией полученного окрашенного соединения хлороформом и фотометрированием экстракта применялся бы для количественного определения димедрола с достижением указанного положительного эффекта. Следовательно, заявляемый способ соответствует критерию “существенные отличия”.

Преимуществом предлагаемого способа является высокая специфичность реагента в присутствии продуктов разложения препарата (см. табл. 1), что имеет важное значение при определении доброкачественности лекарственных форм димедрола. В процессе хранения димедрол может терять свою физиологическую и терапевтическую активность и уже не оказывает лечебного действия на организм человека. В связи с вышесказанным предлагаемый способ приобретает наибольшую ценность - так как достоверно определяет доброкачественность препарата, способствуя охране здоровья граждан.

Преимущество предлагаемого способа также заключается в его большой селективности по сравнению с прототипом. Определению димедрола не мешают большие количества талька, крахмала, глюкозы, сахара, стеарата кальция, гексония, бензогексония, пентамина, мезатона, никотиновой кислоты, кордиамина, фтивазида, ларусана, изониазида, барбитала, фенобарбитала, метилурацила, антипирина, анальгина, бутадиона, новокаина, уротропина, коразола, этакридина, тетрациклина, пенициллина, адреналина, скополамина, кофеина, теофилина, эфедрина, морфина.

Сравнительные данные, подтверждающие преимущества предлагаемого способа определения димедрола перед прототипом, приведены в табл. 2.

Построение градуировочного (калибровочного) графика. В делительную воронку вносили 0,5-1,5 мл 1% стандартного раствора димедрола, прибавляли смесь 0,5 моль/л раствора сульфата меди (II) и 1 моль/л раствора салицилата натрия, взятых в объемном соотношении 0,8-1,8:1,0-2,2 на объем анализированной пробы 1 мл 1% раствора димедрола, и доводили объем водой до 5 мл и экстрагировали 5 мл хлороформа. Органическую фазу отделяли, фильтровали через складчатый фильтр, содержащий 0,5 г безводного сульфата натрия.

Окрашенные экстракты фотометрировали на КФК-2, l=0,5 см при длине волны λ=750 нм, раствором сравнения служит хлороформ. По полученным данным строили градуировочный график.

Пример 1. Определение димедрола в препарате.

0,25 г препарата (точная навеска) растворяют в воде очищенной в мерной колбе емкостью 25 мл. К 1 мл раствора препарата добавляют смесь 0,5 моль/л раствора сульфата меди (II) и 1 моль/л раствора салицилата натрия, взятых в объемном соотношении 0,8-1,8:1,0-2,2 мл на объем анализируемой пробы 1 мл 1% раствора димедрола и воды очищенной до 5 мл, и далее поступают, как описано при построении градуировочного графика. Содержание димедрола находили по градуировочному графику.

Результаты количественного определения димедрола в препарате, подтверждающие преимущества предлагаемого способа перед прототипом, приведены в табл. 3.

Пример 2. Определение димедрола в таблетках по 0,05 г.

2 таблетки димедрола растворяют в 10 мл воды очищенной, фильтруют через складчатый фильтр (первую порцию фильтрата отбрасывают), к 1 мл полученного раствора димедрола прибавляют смесь 0,5 моль/л раствора сульфата меди (II) и 1 моль/л раствора салицилата натрия в соотношении 0,8-1,8:1,0-2,2 мл на объем анализируемой пробы 1 мл 1% раствора димедрола и воды очищенной до 5 мл и далее поступают, как описано при построении градуировочного графика.

Содержание димедрола в лекарственной форме находили по градуировочному графику.

Результаты количественного определения димедрола в таблетках, подтверждающие преимущества предлагаемого способа перед прототипом, приведены в табл. 4.

На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что заявляемый способ соответствует критерию “положительного эффекта”.

В табл.5 приведены оптимальные пограничные значения объемного соотношения смеси растворов сульфата меди (II) и салицилата натрия относительно объема анализируемой пробы в количестве 1 мл, в пределах которых реакция протекает без изменения, и запредельные минимальные и максимальные соотношения смеси растворов сульфата меди (II) и салицилата натрия, при которых метод не воспроизводим, относительно объема пробы в количестве 1 мл.

В табл.6 приведены примеры определения димедрола в препарате на граничные значения объемного соотношения компонентов смеси: примеры с оптимальным значением приведены в табл. 3, 4.

В табл.7 приведены примеры определения димедрола в препарате при запредельном минимальном и максимальном соотношении раствора сульфата меди (II) и салицилата натрия, при которых метод не воспроизводим.

Предлагаемый способ является более специфичным в присутствии продуктов гидролиза препарата, что имеет важное значение при определении доброкачественности растворов димедрола (см. табл. 1).

Способ обладает также большей селективностью по отношению к другим органическим основаниям, что позволяет вести определение димедрола в присутствии многих лекарственных препаратов (см. табл. 2).

Кроме того, сокращается время и расход димедрола на один анализ (см. табл. 2) и повышается точность определения. Относительная ошибка предлагаемого способа составляет ± 1,12%.

Изобретение относится к аналитической химии. Сущность способа заключается в том, что в качестве реагента применяют салицилатный комплекс меди (II) с последующей экстракцией полученного окрашенного соединения хлороформом и фотометрированием экстракта. К раствору препарата добавляют растворы сульфата меди (II) и салицилата натрия. Смесь экстрагируют хлороформом и измеряют оптическую плотность экстракта. Технический результат – повышение специфичности, селективности способа в присутствии продуктов разложения анализируемого вещества. 7 табл., 1 ил.

Способ количественного определения димедрола путем обработки анализируемой пробы химическим реагентом, отличающийся тем, что, с целью повышения специфичности, селективности способа, в качестве химического реагента используют смесь 0,5 моль/л раствора сульфата меди (II) и 1 моль/л раствора салицилата натрия, взятых в объемных соотношениях 0,8-1,8:1,0-2,2 мл на объем анализируемой пробы 1 мл 1%-ного раствора димедрола, с последующей экстракцией полученного окрашенного соединения хлороформом и фотометрированием экстракта.