ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛИЛПИПЕРИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТИГИСТАМИННЫХ И ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ Российский патент 2005 года по МПК C07D401/04 C07D401/14 C07D405/14 A61K31/445 A61K31/4525 A61P37/08 A61P11/06 

Настоящее изобретение касается новых соединений индолилпиперидина и их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антигистаминной активностью и противоаллергической активностью и полезных в качестве лекарственных средств для лечения бронхиальной астмы, аллергического ринита, конъюнктивита, дерматоза, крапивницы и тому подобного.

Настоящее изобретение касается также способа получения соединений индолилпиперидина, фармацевтических композиций, полезных для лечения аллергических заболеваний и бронхиальной астмы, который включает эффективное количество соединения индолилпиперидина.

Известно несколько антигистаминных и противоаллергических средств, имеющих структуры индолилпиперидина. Примеры соединений индолилпиперидина, представленных следующей формулой:

(где R=Н, ОН, OR' и n=2-6), описаны в Arch.Pharm. (1996), 329 (1), 3-10.

Кроме того, в качестве соединений, полезных для лечения аллергических заболеваний, ЕР 224919 описывает, например, соединения, представленные следующей формулой:

(где R₁=необяз. замещ. амино; R₂=Н, низший алкил или арил; R₃=Н, NO₂, необяз. замещ. амино, ОН или низший алкокси; А=низший алкилен; Q=Н или галоген).

Большинство этих соединений характеризуется как противоаллергические средства, полезные для лечения аллергической астмы, ринита, конъюнктивита и крапивницы.

Существующие антигистамины нельзя считать полностью удовлетворительными в отношении безвредности, и сохраняются проблемы, связанные с побочными реакциями, такими как сонливость, седативный эффект, гидродипсия, мидриаз, сердцебиение и аритмия, опосредованные их нежелательным проникновением в центральную нервную систему, антиацетилхолинергическая активность, действие на сердечно-сосудистую систему или тому подобное. Следовательно, существует клиническая потребность в существовании антигистаминов и противоаллергических средств, в значительной степени свободных от побочных действий седативного и сердечно-сосудистого характера.

Настоящее изобретение представляет новые соединения индолилпиперидина, обладающие повышенной антигистаминной и противоаллергической активностью.

Настоящее изобретение представляет также новые соединения индолилпиперидина, которые благодаря отсутствию у них липофильных свойств почти полностью неспособны проникать в головной мозг и по этой причине лишены седативных побочных эффектов. Понятно также, что соединения по настоящему изобретению обладают пониженными побочными действиями в отношении сердечно-сосудистой системы.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в разработке способа получения указанных соединений.

Следующая цель состоит в разработке фармацевтической композиции, включающей эффективное количество указанных соединений.

Согласно настоящему изобретению получены новые соединения индолилпиперидина, представленные формулой I:

где А¹ означает алкиленовую, алкиленокси-, алкилентио-, алканоильную или гидроксиалкиленовую группу;

А² означает простую связь, алкиленовую или алкениленовую группу;

W означает простую связь или фениленовую или фураниленовую группу, которая не замещена, либо замещена одним или более атомами галогена, алкоксигруппами и/или алкильными группами;

R¹ означает атом водорода или алкильную, алкенильную, алкинильную, алкоксиалкильную, алкенилоксиалкильную, алкинилоксиалкильную, алкоксиалкоксиалкильную, фенилалкильную группу, где фенильный цикл не замещен, либо замещен одним или более атомами галогена, или алкильными, алкокси- или арилалкокси-(предпочтительно фенилалкокси-) группами, или циклоалкилалкильную группу, где циклоалкильная группа не замещена, либо замещена одним или более атомами галогена, алкильными группами или алкоксигруппами;

R² означает атом водорода или галогена, либо алкильную или алкоксигруппу и

R³ означает карбоксильную группу или тетразолильную группу; и их фармацевтически приемлемые соли.

В вышеуказанной формуле (I) алкильные, алкиленовые, алкенильные, алкениленовые, алкинильные, алкиленокси-, алкилентио-, алканоильные, гидроксиалкиленовые и алкоксигруппы, упоминаемые в связи с группами А¹, А², R¹ и R² в соединениях по изобретению, могут быть разветвленными или линейными, и предпочтительно являются "низшими" алкильными, алкенильными или алкинильными группами, которые содержат до 7 и, предпочтительно, до 5 атомов углерода.

Циклоалкильная группа, упоминаемая в отношении R², может быть моно- или полициклической, предпочтительно моно- или бициклической, и, наиболее желательно, моноциклической. Циклоалкильная группа предпочтительно содержит от 3 до 14, более желательно, от 3 до 10 и, наиболее желательно, от 3 до 7 атомов углерода.

Согласно еще одному варианту выполнения настоящего изобретения данное изобретение предлагает способ получения соединения, представленного формулой I.

По еще одному из вариантов выполнения настоящего изобретения данное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество соединения, представленного формулой I, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или покрытием.

В соответствии с другим вариантом выполнения настоящее изобретение предлагает способ лечения аллергического заболевания или бронхиальной астмы, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой I. Дальнейшие особенности и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из последующего описания предпочтительного варианта воплощения, рассматриваемого в свете приложенных примеров и ссылочных (стандартных) примеров.

В предпочтительных соединениях по изобретению А¹ означает следующую группу: алкилен, алкиленокси, гидроксиалкилен или алкилентио.

В предпочтительных соединениях по изобретению А² означает простую связь или C_1-4-алкиленовую или С_2-5-алкениленовую группу.

В предпочтительных соединениях по изобретению W означает фураниленовую группу или фениленовую группу, которая не замещена или замещена одним или более атомами фтора, хлора брома, метильными группами или метоксигруппами. Понятно, что в соединениях по изобретению, где W отличается от простой связи, фениленовая или фураниленовая группа может быть замещена А¹ и А², или, в случае, когда А² означает простую связь, R³, при любой комбинации замещаемых положений цикла относительно друг друга, например 1,2; 1,3 или 1,4. В соединениях по изобретению, где фениленовый или фураниленовый цикл является дополнительно замещенным, например, атомами галогена, алкильными группами и/или алкоксигруппами, дополнительные заместители могут быть затем присоединены по любой из оставшихся доступных позиций цикла.

В предпочтительных соединениях по изобретению R¹ означает C_1-7-алкильную, алкенильную или алкинильную группу, С_2-5-алкоксиалкильную группу, С_3-7-алкеноксиалкильную группу, С_3-7-алкиноксиалкильную группу, С_3-7-алкоксиалкоксиалкильную группу, бензильную или фенилэтильную группу, которая не замещена, либо замещена одним или более атомами галогена, C_1-4-алкильными, метокси- или бензилоксигруппами, или циклоалкилалкильную группу, где циклоалкильная группа означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или декалинил, который не замещен или замещен одним или более атомами галогена, C_1-4-алкильными или метоксигруппами, а алкильная часть циклоалкилалкильной группы означает метилен, этилен, пропилен или бутилен.

В предпочтительных соединениях по изобретению R² означает водород, атом фтора, хлора или брома, или метильную или метоксигруппу. Понятно, что заместитель R² может быть присоединен в положении 4, 5, 6 или 7 индолильного ядра.

Более предпочтительными соединениями формулы I являются те, в которых А¹ означает группу: метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, этиленокси, пропиленокси, гидроксибутилен, этилтио или бутилтио; А² означает простую связь или группу: метилен, этилен, пропилен, метилэтилен, бутилен или этенилен; W означает группу: незамещенный фуранилен, незамещенный фенилен, фторфенилен, дибромфенилен, метилфенилен или метоксифенилен; R¹ означает атом водорода или группу: пропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил, 2-метилпропил, 3-метилбутил, аллил, пропенил, пропинил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиэтил, пропокси-этил, изо-пропоксиэтил, проп-2-инилоксиэтил, проп-2-енилокси-этил, метоксиэтоксиэтил, 4-фторбензил, 4-метоксибензил, 4-(трет-бутил)бензил, 4-бензилоксибензил, 4-метоксифенилэтил, циклопропилметил, циклопропилэтил или циклопропилпропил; R² означает атом водорода, фтора, хлора или брома, или метильную, или метоксигруппу; и R³ означает карбоксильную или тетразолильную группу.

Фармакологически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению, представленных формулой I, могут быть солями присоединения кислот или щелочей. Примеры кислотно-аддитивных солей включают аддитивные соли неорганических кислот, такие, как например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат, и аддитивные соли органических кислот, такие, как например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и п-толуолсульфонат.

Примеры щелочно-аддитивных солей включают неорганические соли, такие, как например, соли натрия, калия, кальция и аммония, и соли органических оснований, такие, как например, этилендиамин, этаноламин, N,N-диалкиленэтаноламин, триэтаноламин и соли основных аминокислот.

Соединения по настоящему изобретению, представленные вышеуказанной формулой (I), могут включать энантиомеры, в зависимости от их асимметрии, или диастереоизомеры. Отдельные изомеры и смеси изомеров входят в объем настоящего изобретения и приложенных пунктов формулы.

Хотя предпочтительные соединения индолилпиперидина по настоящему изобретению включают нижеперечисленные соединения, настоящее изобретение не ограничивается указанными примерами:

1. - 2-(2-{4-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-этокси)бензойная кислота

2. - 2-{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси} бензойная кислота

3. - 4-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} масляная кислота

4. - 3-(3-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-пропокси)бензойная кислота

5. - 4-{3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси} бензойная кислота

6. - 2-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)этокси]бензойная кислота

7. - 3-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)этокси]бензойная кислота

8. - 3-(2-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-этокси)бензойная кислота

9. - 3-{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси} бензойная кислота

10. - 3-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил-этокси)бензойная кислота

11. - 4-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)этокси]бензойная кислота

12. - 4-{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси} бензойная кислота

13. - 2-[3-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)пропокси]бензойная кислота

14. - 2-(3-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-пропокси)бензойная кислота

15. - 2-{3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси} бензойная кислота

16. - 2-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-пропокси)бензойная кислота

17. - 3-[3-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)пропокси]бензойная кислота

18. - 3-{3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-пропокси} бензойная кислота

19. - 3-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-пропокси)бензойная кислота

20. - 4-[3-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)пропокси]бензойная кислота

21. - 4-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-пропокси)бензойная кислота

22. - 3-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)пропионовая кислота

23. - 3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропионовая кислота

24. - 4-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)масляная кислота

25. - 4-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} масляная кислота

26. - 4-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]масляная кислота

27. - 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)этил]фенил}пропионовая кислота

28. - 3-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-пропионовая кислота

29. - 3- [4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этил)фенил]пропионовая кислота

30. - 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)этил]фенил}акриловая кислота

31. - 3-(4-{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-фенил)акриловая кислота

32. - 3-[4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этил)фенил]акриловая кислота

33. - 2-{(4-[1-гидрокси-4-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)бутил]фенил}-2-метилпропионовая кислота

34. - 2-(4-{1-гидрокси-4-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]бутил}фенил)-2-метилпропионовая кислота

35. - 2-[4-(4-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-1-гидроксибутил)фенил]-2-метилпропионовая кислота

36. - [2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)этокси]уксусная кислота

37. - (2-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-этокси)уксусная кислота

38. - {2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси} уксусная кислота

39. - (2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-этокси)уксусная кислота

40. - 5-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил-метил)фуран-2-карбоновая кислота

41. - 5-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил-метил]фуран-2-карбоновая кислота

42. - 5-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил-метил}фуран-2-карбоновая кислота

43. - 5-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-илметил}фуран-2-карбоновая кислота

44. - 2-[4-(4-{4-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-1-гидроксибутил)фенил]-2-метилпропионовая кислота

45. - 2-{2-[4-(1-гептил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси} бензойная кислота

46. - 2-(2-{4-[1-(4-трет-бутилбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

47. - 2-(2-{4-[1-(4-метоксибензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

48. - 2-(2-{4-[1-(4-бензилоксибензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

49. - 2-{2-[4-(1-изо-бутил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси}бензойная кислота

50. - 2-[2-(4-{1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1H-индол-3-ил)-пиперидин-1-ил)этокси]бензойная кислота

51. - 2-(4-{2-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-фенил)-2-метилпропионовая кислота

52. - 2-(4-{4-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-бутирил)фенил)-2-метилпропионовая кислота

53. - 2-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]бензойная кислота

54. - 3-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]бензойная кислота

55. - 4-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]бензойная кислота

56. - (3-{2-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}фенил) уксусная кислота

57. - (3-{3-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси}фенил) уксусная кислота

58. - (4-{2-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}фенил) уксусная кислота

59. - (4-{3-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси)фенил) уксусная кислота

60. - 3-(1-{3-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]пропил} пиперидин-4-ил)-1H-индол

61. - 2-метил-2-[4-(2-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этил)фенил]пропионовая кислота

62. - 2-[4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этил)фенил]-2-метилпропионовая кислота

63. - 2-метил-2-[4-(4-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}бутирил)фенил]пропионовая кислота

64. - 2-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-илметил) бензойная кислота

65. - 2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-илметил} бензойная кислота

66. - 3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-илметил} бензойная кислота

67. - 4-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-2-ил]пиперидин-1-илметил} бензойная кислота

68. - [3-(2-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-этокси)фенил]уксусная кислота

69. - [3-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-2-ил]пиперидин-1-ил}-этокси)фенил]уксусная кислота

70. - [3-(3-{4-[1-(3-метилбутил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-пропокси)фенил]уксусная кислота

71. - [3-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-пропокси)фенил]уксусная кислота

72. - [4-(2-{4-[1-(3-метилбутил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-этокси)фенил]уксусная кислота

73. - [4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-этокси)фенил]уксусная кислота

74. - [4-(3-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-пропокси)фенил]уксусная кислота

75. - [4- (3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} пропокси)фенил]уксусная кислота

76. - 2-{2-[4-(1-проп-2-инил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси}бензойная кислота

77. - 2-метил-2-[4-(4-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}бутирил)фенил]пропионовая кислота

78. - 1-(2-этоксиэтил)-3-(1-{3-[2-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]-пропил} пиперидин-4-ил)-1-индол

79. - 1-(3-метилбутил)-3-(1-{3-[2-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]-пропил}пиперидин-4-ил)-1H-индол

80. - 1-(3-метилбутил)-3-(1-{3-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]-пропил}пиперидин-4-ил)-1H-индол

81. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил]- пиперидин-1-ил)этокси)-6-фторбензойная кислота

82. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин- 1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота

83. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-6-фтор-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота

84. - 2-(2-{4-[5-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота

85. - 2-(2-{4-[7-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота

86. - 2-(2-{4-[5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота

87. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-этокси)-6-фторбензойная кислота

88. - 3,5-дибром-2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

89. - 3,5-дибром-2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

90. - 3,5-дибром-2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-6-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

91. - 3,5-дибром-2-(2-{4-[5-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

92. - 3,5-дибром-2-(2-{4-[7-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

93. - 3,5-дибром-2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

94. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-6-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

95. - 2-(2-{4-[5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

96. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота

97. - 2- (2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-6-фтор-1Н-индол-3-ил] пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота

98. - 2-(2-{4-[5-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота

99. - 2-(2-{4-[7-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота

100. - 2-(2-{4-[5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил)этокси)-4-метоксибензойная кислота

101. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

102. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

103. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-6-фтор-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

104. - 2-(2-{4-[6-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

105. - 2-(2-{4-[5-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

106. - 2-(2-{4-[5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

107. - 2-{2-[4-(1-пропил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси} бензойная кислота

108. - 2-(2-{4-[1-(2-изо-пропоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

109. - 2-(2-{4-[1-(3-метоксипропил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

110. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-4-фтор-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

111. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-4-фтор-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

112. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-4-фтор-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота

113. - 2-(2-{4-[4-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

114. - 2-(2-{4-[4-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

115. - 2-(2-{4-[4-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота

116. - 5-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} пентановая кислота

117. - 6-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} гексановая кислота

118. - 7-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} гептановая кислота

119. - 3-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил)-пропокси)пропионовая кислота

120. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-7-метил-1Н-индол-3-ил]- пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

121. - 2-(2-{4-[6-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]- пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

122. - 2-(2-{4-[6-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

123. - (2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-этилтио)уксусная кислота

124. - (4-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-бутилтио)уксусная кислота

125. - (3-{3-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси}фенил)уксусная кислота

126. - (4-{2-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}фенил)уксусная кислота

127. - (3-{2-[4-(1-циклопропилметил-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}фенил)уксусная кислота

128. - 3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил] бензойная кислота

129. - 5-[4-(6-фтор-1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]фуран-2-карбоновая кислота

130. - 3-[4-(6-фтор-1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]бензойная кислота

131. - 2-(4-{4-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}фенил)-2-метилпропионовая кислота

132. - 3-{3-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси}бензойная кислота

133. - 2-{2-[4-(1-циклогексилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота

134. - 2-(2-{4-[1-(2-аллилоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

135. - 2-(2-{4-[1-(2-проп-2-инилоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

136. - 2-(2-{4-[1-(2-пропоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

137. - 4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} этокси)бензойная кислота

138. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} этокси)бензойная кислота

139. - 2-(2-{4-[1-(3-метилбутил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} этокси)бензойная кислота

140. - 2-(2-{4-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

141. - 2-{2-[4-(1-аллил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси} бензойная кислота

142. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

143. - 2-(2-{4-[7-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

144. - 2-(2-{4-[7-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

145. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

146. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил]- пиперидин-1-ил)этокси)-4-метоксибензойная кислота

147. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-7-метил-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

148. - 2-{2-[4-(1-бутил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота

149. - 2-{2-[4-(1-гексил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота

150. - 2-{2-[4-(1-циклопропилметил-6-фтор-1Н-индол-3-ил)-пиперидин-1-ил]этокси}бенэойная кислота

151. - 2-{2-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота

153. - 3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} пропионовая кислота

154. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-этокси)-5-метилбензойная кислота

155. - 2-[4-(4-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}бутирил)фенил]-2-метилпропионовая кислота

156. - 1-(2-этоксиэтил)-3-(1-{3-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]-пропил}пиперидин-4-ил)-1H-индол

157. - 2-{2-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота

158. - 3-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]бензойная кислота

159. - (4-{3-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси}фенил)уксусная кислота

Новые соединения по настоящему изобретению, представленные формулой I, могут быть получены по схеме 1 из соответствующего производного пиперидина формулы II:

где R² принимает вышеуказанное значение, с реакционноспособным промежуточным соединением общей формулы III:

Х-А¹-W-А²-R⁴

(III)

где А¹, А² и W принимают вышеуказанное значение, R⁴ означает нитрильную группу или группу -COOR⁵, где R⁵ означает С1-С4-алкильную группу и Х означает уходящую группу, такую как атом хлора или брома, или группу метансульфоната, п-толуолсульфоната или бензолсульфоната.

Взаимодействие предпочтительно осуществляют в инертном органическом растворителе, таком как толуол, диоксан или метилизобутилкетон, при температуре между 80°С и 140°С и в присутствии неорганического основания, такого как карбонат или бикарбонат щелочного металла. При взаимодействии образуется соответствующий продукт алкилирования общей формулы IV:

Соединение IV алкилируют по азоту индола реакционноспособным промежуточным соединением общей формулы V:

R¹-Х

(V)

где Х означает уходящую группу, такую как атом хлора или брома, или группу метансульфоната, п-толуолсульфоната или бензолсульфоната, и R¹ принимает вышеуказанные значения.

Взаимодействие предпочтительно осуществляют в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре между 0°С и 80°С, в присутствии неорганического основания, такого как гидрид натрия или амид натрия. При взаимодействии образуется соответствующий продукт алкилирования общей формулы VI (смотри схему 1).

Альтернативно, последовательность алкилирования, приводящая к промежуточному соединению VI, может быть обратной, исходя из соединения общей формулы VII, где R² принимает вышеуказанные значения.

Соединение VII алкилируют по азоту индола реакционноспособным промежуточным соединением общей формулы V:

R¹-Х

(V)

где Х означает уходящую группу, такую как атом хлора или брома, или группу метансульфоната, п-толуолсульфоната или бензолсульфоната, и R¹ принимает вышеуказанные значения. Указанное взаимодействие приводит к соединению VIII (смотри схему 1), где R¹ и R² принимают вышеуказанные значения.

Взаимодействие предпочтительно осуществляют в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре между 0°С и 80°С, в присутствии неорганического основания, такого как гидрид натрия или амид натрия.

Последующее снятие защиты соединения VIII (смотри схему 1), первоначальным кипячением указанного соединения в присутствии избытка гидроксида натрия или калия в спиртовом растворителе, таком как этанол, изопропанол или н-бутанол, при температуре между 80°С и 180°С, и последующей нейтрализацией неорганической кислотой, такой как соляная или серная кислота, приводит к общей структуре IX (смотри схему 1), где R¹ и R² принимают вышеуказанные значения.

Последующее алкилирование соединения IX осуществляют с помощью реакционноспособного промежуточного соединения общей формулы (III)

Х-А¹-W-А²-R⁴

(III)

где А¹, А² и W принимают вышеуказанные значения, R⁴ означает нитрильную группу или группу -COOR⁵, где R⁵ означает С1-С4-алкильную группу и Х означает уходящую группу, такую как атом хлора или брома, или группу метансульфоната, п-толуолсульфоната или бензолсульфоната. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в инертном органическом растворителе, таком как толуол, диоксан или метилизобутилкетон, при температуре между 80°С и 140°С, в присутствии неорганического основания, такого как карбонат или бикарбонат щелочного металла. При взаимодействии образуется соответствующий продукт алкилирования общей формулы VI (смотри схему 1).

Соединения общей формулы VI, где R⁴ означает сложный алкиловый эфир, обрабатывают гидроксидом натрия или калия и затем обрабатывают неорганической кислотой, такой как соляная или серная кислота, получая соответствующее производное индола формулы I, где R³ означает карбоновую кислоту. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран или водная смесь одного из вышеуказанных растворителей при температуре кипения смеси.

Когда R⁴ означает нитрильную группу, реакцию получения тетразола предпочтительно проводить в присутствии азида натрия в органическом растворителе, таком как N,N-диметилформамид или N-метилпирролидон, при температурах между 60°С и 180°С, в течение 10-20 часов, в присутствии неорганической кислоты, такой как соляная кислота. Образуются соответствующие соединения общей формулы X:

где A¹, A², R¹, R² и W принимают вышеуказанные значения.

С другой стороны, соединения формулы IV алкилируют по азоту индола 2-(2-бромэтокси)тетрагидропираном, получая соединения общей структуры XI, где А¹, А², R² и R⁴ принимают вышеуказанные значения (смотри схему 2). Указанное взаимодействие предпочтительно осуществляют в инертном растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре между 0°С и 80°С, в присутствии неорганического основания, такого как гидрид натрия или амид натрия. Последующее снятие защиты соединения XI путем кипячения указанного соединения в присутствии хлористого водорода в спиртовом растворителе, таком как этанол, метанол или изопропанол, приводит к соединению общей формулы XII, где А¹, А², R², R⁴ и W принимают вышеуказанные значения. Дальнейшее алкилирование соединения XII промежуточным соединением общей формулы R⁶-X (XIII), где R⁶ означает С1-С3-алкильную, алкенильную или алкинильную группу и Х означает уходящую группу, такую как атом хлора или брома, или группу метансульфоната, п-толуолсульфоната или бензолсульфоната, приводит к соединению общей структуры XIV, где A¹, A², R², R⁴ R⁶ и W принимают вышеуказанные значения.

Указанное взаимодействие предпочтительно осуществляют в инертном растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре между 0°С и 80°С, в присутствии неорганического основания, такого как гидрид натрия или амид натрия.

Соединения общей формулы XIV, где R⁴ означает сложный алкиловый эфир, обрабатывают гидроксидом натрия или калия и затем обрабатывают неорганической кислотой, получая соответствующее производное индола формулы XV, где А¹, А², W, R² и R⁶ принимают вышеуказанные значения и R³ означает карбоновую кислоту.

Указанное взаимодействие предпочтительно выполняют в растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран или водная смесь одного из вышеуказанных растворителей при температуре кипения смеси.

Продукты очищают хроматографией или кристаллизацией. Обычно получают высокие выходы, между 70% и 90%.

При необходимости используют избыток реагента для уверенности в завершении реакции, и удобно добавлять полимер, такой как метилизоцианатполистирол и/или 3-(3-меркаптофенил)-пропанамидометилполистирол, для взаимодействия с избытком реагента. Выделение продуктов из реакционных смесей с использованием связанного полимером реагента значительно упрощено, требуя только фильтрования при пониженном давлении. Продукт из указанных реакционных смесей может быть очищен твердофазной экстракцией с применением подходящего сорбента, такого как Varian SCX или Varian C18.

Производные пиперидина формулы (II) могут быть получены из 4-пиперидона как описано в литературе (J. Med. Chem. 1992, 35, 4813-4822). Реакционноспособные промежуточные соединения общей формулы (III) могут быть получены как описано в литературе.

Также в рамки объема настоящего изобретения и приложенных пунктов входят фармацевтические композиции, которые включают, в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно производное индолилпиперидина общей формулы (I) или его фармакологически приемлемую соль, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Предпочтительно композицию получают в форме, подходящей для перорального или парентерального введения.

Фармацевтически приемлемые носители или разбавители, смешиваемые с активным соединением или соединениями, или их солями, для получения композиций по изобретению хорошо известны "per se" и реально используемые наполнители зависят, "inter alia", от предполагаемого способа введения композиций.

Композиции по настоящему изобретению преимущественно предназначены для перорального введения. В этом случае композиция для перорального введения может быть составлена в форме таблеток, капсул или шипучих гранул, или жидких препаратов, таких как эликсиры, сиропы или суспензии, все содержащие одно или более соединений по настоящему изобретению, указанные препараты могут быть получены хорошо известными из уровня техники способами.

Разбавители, которые могут быть использованы для получения композиций, включают те жидкие или твердые разбавители, которые смешиваются с активным ингредиентом, при желании, вместе с красителями или корригентами. Подходящими являются таблетки или капсулы, содержащие от 0,2 до 500 мг, предпочтительно, от 1 до 100 мг, активного ингредиента или эквивалентное количество его фармакологически приемлемой соли. Соединения могут быть включены в пилюли, покрытые соответствующими природными или синтетическими полимерами, которые, как известно из уровня техники, используются для придания свойств замедленного высвобождения, либо объединены вместе с полимерами в форму таблеток для наделения их теми же свойствами.

Жидкие композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть в форме раствора или суспензии. Растворы могут представлять собой водный раствор кислотно-аддитивной соли производного индолилпиперидина в сочетании, например, с сахарозой или сорбитом для получения сиропа. Суспензия может включать нерастворимую или микроинкапсулированную форму активного соединения по изобретению в сочетании с водой или другой фармацевтически приемлемой жидкой средой вместе с суспендирующим агентом или корригентом.

Композиция для парентеральной инъекции может быть получена из растворимых солей производного индолилпиперидина, подвергнутых, либо не подвергнутых, сушке вымораживанием, которые могут быть растворены в воде или соответствующей жидкости, пригодной для парентерального введения.

При лечении человека дозы соединения общей формулы (I) зависят от желаемого эффекта и продолжительности лечения, дозы для взрослых обычно составляют от 0,2 мг до 500 мг в день и, предпочтительно, от 1 мг до 100 мг в день. Обычно лечащий врач выбирает схему приема лекарственного средства с учетом возраста и веса нуждающегося в лечении пациента.

Фармакологическое действие

Следующие примеры демонстрируют великолепное фармакологическое действие соединений по настоящему изобретению. Результаты (1) испытания на гистамин-H₁-рецепторное связывание, (2) проницаемости кровеносных сосудов кожи крыс индуцированной гистамином, с мониторингом противоаллергической активности, (3) H₁-связывания, ex vivo, на мышах с мониторингом степени проникновения в головной мозг, и (4) измерения кровяного давления и частоты сердечных сокращений у находящихся в сознании, механически не фиксируемых крыс с повышенным артериальным давлением, с мониторингом воздействий на сердечно-сосудистую систему, получены, как описано ниже.

(1) Испытание на гистамин-Н₁-рецепторное связывание.

Связывание с гистамин-Н₁-рецепторами осуществляют на мембранах мозжечка морских свинок, как описано ранее (Chang et al., 1979). Вкратце, суспензии мембран (160 мкг/мл) инкубируют при 30°С с 0,7 нМ [³Н]-мепирамина и различными концентрациями испытуемых соединений в конечном объеме 250 мкл. Реакции связывания обрывают фильтрованием после 30 мин периода инкубации и измеряют связанную радиоактивность. Специфическое связывание измеряют в присутствии 10 мкМ прометазина. Сродство каждого испытуемого соединения к рецептору определяют, используя, по меньшей мере, по два дубля шести различных концентраций. Значения IC₅₀ определяют путем нелинейной регрессии, используя SAS на DEC AXP компьютере.

Таблица 1СОЕДИНЕНИЯСВЯЗЫВАНИЕ С РЕЦЕПТОРОМ
Н₁ (IC₅₀ нМ)ЦЕТИРИЗИН226ФЕКСОФЕНАДИН214Пример 1310Пример 257Пример 3347Пример 10145Пример 1588Пример 1989Пример 3259Пример 34127Пример 38174Пример 40210Пример 41111Пример 54106Пример 66248

Продолжение Таблицы 1Пример 85152Пример 108275Пример 13486Пример 137150Пример 13886Пример 139205Пример 14083Пример 14197Пример 142386Пример 143222Пример 145116Пример 148127Пример 149142Пример 150121Пример 153245Пример 157140Пример 158104Пример 15968

Полученные результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению обладают сродством к H₁-рецепторам, очень близким к соответствующей величине для стандартных соединений (соединений сравнения).

(2) Проницаемость кровеносных сосудов кожи крыс, индуцированная гистамином.

Самцов Wistar крыс (180-210 г) обрабатывают перорально испытуемым соединением или растворителем. Спустя один, 4, 8 и 24 часа крыс легко анастезируют диэтиловым эфиром. Кожную реакцию вызывают двумя внутрикожными инъекциями 50 мкл гистамина (100 мкг/мл) в спину с последующей внутривенной инъекцией 3 мл/кг Evan′s Blue (5 мг/мл), оба препарата растворены в физиологическом растворе. Спустя шестьдесят минут крыс забивают, сворачивая шею, и отделяют снятую со спины кожу. Диаметр (в миллиметрах) волдыря измеряют в двух направлениях и рассчитывают площадь. Результаты даны в виде % ингибирования при введении данной дозы по сравнению с группой, обработанной растворителем.

Через 4 часа соединения, описанные в примерах 2, 41, 108, 138, 140, 141, 142, 148, 149, 150, 157 и 158, демонстрируют ингибирование > 50% индуцированного гистамином волдыря при дозе 3 мг/кг (при тех же экспериментальных условиях, цетиризин и фексофенадин демонстрируют ингибирование 36% и 21%, соответственно).

(3) Изучения H₁-связывания, ex vivo, на мышах

Испытание выполняют, в основном, как описывают Leysen et аl., со следующей модификацией. Голодавших в течение ночи самцов Swiss белых мышей (21±2 г) обрабатывают перорально различными дозами испытуемых соединений (10 мл/кг, р.о. - п.о.) и спустя 90 минут забивают. Головной мозг целиком отделяют и гомогенизируют в 10 мл охлаждаемого льдом 0,05 М Na⁺/K⁺-фосфатного буфера (рН 7,4). Аликвотную пробу гомогената, 1 мл инкубируют, дублируя трижды, с 0,1 мл [³H]-мепирамина (конечная концентрация 2 нМ, 27 Кю/ммоль, Amersham) в течение 40 минут при 30°С. Связывание [³Н] -мепирамина с мембранами определяют моментальной фильтрацией гомогенатов в вакууме на фильтрах (Whatman GF/B) из стекловолокна с последующим трехкратным быстрым промыванием 5 мл охлажденного буфера, содержащего 10 мкМ охлажденного мепирамина. Связанную радиоактивность на фильтрах определяют путем жидкостной сцинтилляционной спектрометрии. Неспецифическое связывание определяют, обрабатывая животных 30 мг/кг, п.о., D-хлорфениламинмалеата. Для определения общего связывания используют мышей, обработанных растворителем (метилцеллюлоза 0,5% и твин 0,1%). Результаты выражают в виде % специфического связывания при данной дозе испытуемого соединения.

Соединения по настоящему изобретению обнаруживаются слабо или не проникают через гематоэнцефалический барьер.

(4) Измерения кровяного давления и частоты сердечных сокращений у находящихся в сознании, механически не фиксируемых крыс с повышенным артериальным давлением

Взрослых самцов крыс со спонтанно повышенным артериальным давлением (SHR - СГК) оперируют с целью вживления датчиков кровяного давления в брюшную аорту непосредственно над подвздошным разветвлением. После выхода из анастезии крыс размещают индивидуально в клетках, помещенных на радиочастотные приемники. Вводят амоксициллин (15 мг/кг, i.m. - в.м., после операции) для предупреждения инфекции. После вживления датчика крысам дают возможность восстановиться, по меньшей мере, в течение 2 недель. Регистрируют артериальное кровяное давление и анализируют с помощью системы Dataquest V (Data Science, St. Paul, MN). Животных содержат при 12:12 часовом цикле смены дня-ночи во время всего периода регистрации. После 18 часов голодания с водой "по потребности", животным дают перорально лекарственные средства, а затем пищу. Регистрацию гемодинамики осуществляют каждые 15 минут, начиная за 4 часа до введения лекарственного средства и продолжая до 24 часов после введения. Каждая регистрация длится 10 секунд, и гемодинамические значения для всех циклов в пределах указанного периода усредняют. Все животные получают все введения; между введениями одной и той же крысе существует семидневный период вымывания и устанавливается полный возврат к значениям нулевой линии. Влияния введений на среднее артериальное кровяное давление и частоту сердечных сокращений определяют односторонним вариационным анализом (ANOVA). Значение Р<0,05 считается статистически значимым.

Соединения по настоящему изобретению имеют незначительное влияние, либо не оказывают влияния на кровяное давление и частоту сердечных сокращений при дозах от 3 до 30 мг/кг.

Из приведенных выше результатов специалисту в данной области нетрудно понять, что соединения по настоящему изобретению обладают прекрасными антигистаминной и противоаллергической активностями. Соединения по настоящему изобретению оказывают сниженные побочные эффекты на сердечно-сосудистую и центральную нервную системы и, следовательно, полезны для лечения различных аллергических нарушений, например, бронхиальной астмы, ринита, конъюнктивита, дерматита и крапивницы.

Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами. Примеры приведены только с целью иллюстрации и не рассматриваются как ограничивающие.

Пример 1

Получение 2- (2-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойной кислоты

А. Получение 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индола

Индол (30 г, 026 моль) растворяют в растворе гидроксида калия (77,6 г, 1,38 моль) в метаноле (692 мл). Гидрохлорид 4-пиперидонмоногидрата (102,3 г, 0,66 моль) добавляют одной порцией и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. При охлаждении до комнатной температуры осаждается хлорид калия, и соль отфильтровывают. Жидкую фазу концентрируют до тех пор, пока в круглодонной колбе не останется только одна треть жидкости. Твердое вещество, образовавшееся при концентрации жидкой фазы, фильтруют и тщательно промывают этанолом, а затем диэтиловым эфиром. Получают 31,9 г (выход 63%) конечного продукта.

Температура плавления=183-185°С.

В. Получение 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола

19,03 г (0,096 моль) 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-индол гидрируют в аппарате Парра в течение 18 ч при 40 фунт/кв.дюйм (16,87 кг/см²) 2,2 г 10% Pd/C в 600 мл метанола. После обычной обработки получают 16,76 г (выход 87%) требуемого продукта.

Температура плавления=210-212°С.

С. Получение метилового эфира 2-(2-хлорэтокси)бензойной кислоты

К 25 г (0,16 моль) метилсалицилата в 250 мл метилэтилкетона добавляют 34 г (0,25 моль) карбоната калия. Указанную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, добавляют 27,3 мл (0,35 моль) 1-бром-2-хлорэтана и вновь доводят до кипения. Спустя четыре часа добавляют еще 34 г (0,25 моль) карбоната калия и 16,3 мл (0,2 моль) 1-бром-2-хлорэтана. Указанную операцию повторяют до завершения реакции. Затем неорганические соли фильтруют и жидкую фазу разбавляют таким же объемом гексана. Полученную органическую фазу дважды промывают водой и обрабатывают обычным способом. Выход на данной стадии количественный и продукт достаточно чистый для использования в последующей стадии синтеза.

D. Получение метилового эфира 2-{2-[4-(1H-индол-3-ил)-пиперидин-1-ил]этокси}бензойной кислоты

0,22 г (0,5 ммоль) метилового эфира 2-(2-хлорэтокси) бензойной кислоты добавляют к смеси 0,1 г (0,5 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола, 0,08 г (0,6 ммоль) карбоната калия и 0,04 г (0,2 ммоль) иодида калия в 1,5 мл изобутилметилкетона, в атмосфере азота, и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 1,5 мл дихлорметана и 0,08 г (0,1 ммоль) полистиролметилизоцианата, и смесь перемешивают при указанной температуре 3 часа. После фильтрования раствор переносят непосредственно на колонку с 500 мг ионообменной смолы Varian SCX. Колонки промывают 5 мл метанола и продукт элюируют 5 мл смеси метанол/аммиак 20:1, получая, после удаления растворителя при пониженном давлении, 0,113 г (выход 60%) метилового эфира 2-{2- [4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойной кислоты в виде желтого масла.

Е. Получение 2-(2-{4-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойной кислоты

0,02 г (0,42 ммоль) дисперсии 60% NaH в минеральном масле добавляют к раствору 0,06 г (0,15 ммоль) метилового эфира 2-{2-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойной кислоты, полученного на стадии D, в 1 мл безводного ДМФ в атмосфере азота. После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре добавляют 0,026 мл (0,21 ммоль) 4-фторбензилбромида и смесь перемешивают 18 часов. После добавления 0,09 г (0,12 ммоль) 3-(3-меркаптофенил)пропанамидометилполистирола в 1 мл ДМФ смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 0,1 мл 2 н. НСl и сырой продукт фильтруют. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырую смесь очищают, используя хроматографическую колонку с 500 мг Varian C18, получают 0,059 г (выход 84%) 2-(2-{4-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси) бензойной кислоты.

ESI/MC m/е=473 [(М+1)⁺, C₂₆Н₃₂FN₂O₄]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=2,04-2,06 (м, 4Н), 2,45-2,46 (м, 2Н), 2,90-2,91 (м, 3Н), 3,18-3,22 (Д, 2Н), 4,20-5,00 (ушир.м, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 6,94-7,23 (м, 10Н), 7,42-7,47 (т, 1Н), 7,59-7,61 (д, 2Н), 7,89-7,92 (д, 2Н).

Пример 2

Получение 2-{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси}бензойной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,1 г (0,5 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,22 г (0,5 ммоль) метилового эфира 2-(2-хлорэтокси)бензойной кислоты. 0,06 г (0,15 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,03 мл (0,21 ммоль) пентилиодида, получая 0,052 г (выход 83%) 2-{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойной кислоты.

Температура плавления=113°С.

ESI/MC m/е=435 [(М+1)⁺, С27Н34N2О3]

ЯМР (СDСl₃) δ=0,86-0,90 (т, 3Н), 1,25-1,36 (м, 6Н), 1,74-1,84 (м, 2Н), 2,05-2,14 (м, 4Н), 2,55-2,70 (м, 2Н), 2,94-3,12 (м, 5Н), 3,24-3,28 (д, 2Н), 3,99-4,06 (т, 2Н), 4,44-4,50 (м, 2Н), 4,70-5,20 (ушир.с, 1Н), 6,89-7,31 (м, 5Н), 7,38-7,43 (т, 1Н), 7,55-7,58 (д, 1Н), 7,84-7,86 (д, 1Н).

Пример 3

Получение 4-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}масляной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,1 г (0,5 ммоль) З-пиперидин-4-ил-1H-индола и 0,22 г (0,5 ммоль) этилового эфира 4-хлормасляной кислоты. 0,07 г (0,22 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,04 мл (0,31 ммоль) бромэтилэтилового эфира, получая 0,061 г (выход 77%) 4-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}масляной кислоты.

ESI/MC m/е=359 [(М+1)⁺, С21H3ОN2О4]

ЯМР (CDCl₃) δ=1,13-1,18 (т, 3Н), 1,90-2,00 (м, 2Н), 2,08-2,20 (м, 4Н), 2,45-2,55 (м, 4Н), 2,84-2,86 (д, 2Н), 2,95-3,00 (м, 1Н), 3,38-3,48 (м, 4Н), 3,70-3,74 (т, 2Н), 4,22-4,26 (т, 2Н), 5,00 (ушир.с, 1Н), 6,97-7,24 (м, 3Н), 7,34-7,37 (д, 1Н), 7,57-7,59 (д, 1Н).

Пример 4

Получение 3- (3-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропокси)бензойной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,25 г (1,1 ммоль) метилового эфира 3-(2-хлорпропокси)бензойной кислоты. 0,08 г (0,20 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,036 мл (0,30 ммоль) 4-фторбензилбромида, получая 0,051 г (выход 53%) 3-(3-{4-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропокси)бензойной кислоты.

ESI/MC m/e=487 [(M+1)⁺, C30Н31FN2О3]

ЯМР (300 МГц, СОСl₃) δ=2,19-2,22 (м, 6Н), 2,60-2,75 (м, 2Н), 3,02-3,07 (м, 3Н), 3,40-3,60 (м, 2Н), 4,11-4,15 (т, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 6,93-7,25 (м, 8Н), 7,51-7,65 (м, 5Н).

Пример 5

Получение 4-{3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-пропокси}бензойной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,25 г (1,1 ммоль) метилового эфира 4-(2-хлорпропокси)бензойной кислоты. 0,08 г (0,20 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,04 мл (0,30 ммоль) пентилиодида, получая 0,023 г (выход 26%) 4-{3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси}бензойной кислоты.

ESI/MC m/е=449 [(М+1)⁺, С28Н36N2О3]

ЯМР (СDСl₃) δ=0,85-0,95 (м, 3Н), 1,26-1,39 (м, 4Н), 1,64-1,83 (м, 2Н), 1,99-2,16 (м, 5Н), 2,16-2,48 (т, 2Н), 2,48-3,40 (м, 6Н), 4,03-4,08 (т, 2Н), 4,11-4,15 (т, 2Н), 6,82-7,32 (м, 6Н), 7,61-7,63 (д, 1Н), 7,84-7,89 (д, 2Н).

Пример 6

Получение 2-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)-этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)этокси]бензойной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1H-индола и 0,17 г (1,1 ммоль) метилового эфира 2-(2-хлорэтокси)бензойной кислоты. 0,07 г (0,21 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,04 мл (0,31 ммоль) 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана, получая 0,064 г (выход 65%) 2-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)этокси] бензойной кислоты.

ESI/MC m/е=467 [(М+1)⁺, С27Н34N2О5]

ЯМР (300 МГц, СDСl₃) δ=2,00-2,46 (м, 4Н), 2,50-2,89 (м, 2Н), 2,92-3,20 (м, 3Н), 3,24-3,35 (м, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 3,48-3,51 (м, 2Н), 3,54-3,57 (м, 2Н), 3,78-3,82 (т, 2Н), 4,24-4,29 (т, 2Н), 4,44-4,48 (т, 2Н), 4,60-5,20 (ушир. с, 1Н), 6,98-7,59 (м, 8Н), 7,90-7,93 (дд, 1Н).

Пример 7

Получение 3-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)этокси]бензойной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) З-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,17 г (1,1 ммоль) метилового эфира 3-(2-хлорэтокси)бензойной кислоты. 0,06 г (0,19 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,04 мл (0,31 ммоль) 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана, получая 0,053 г (выход 60%) 3-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)этокси]бензойной кислоты.

ESI/MC m/е=467 [(М+1)⁺, С27Н34N2О5]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=2,21-2,39 (м, 4Н), 2,84-3,07 (м, 4Н), 3,32 (с, 3Н), 3,35-3,53 (м, 5Н), 3,75-3,79 (м, 4Н), 4,23-4,27 (т, 2Н), 4,50-4,53 (м, 2Н), 6,99-7,35 (м, 5Н), 7,59-7,68 (м, 4Н).

Пример 8

Получение 3-(2-{4-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,17 г (1,1 ммоль) метилового эфира 3-(2-хлорэтокси)бензойной кислоты. 0,06 г (0,19 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,03 мл (0,28 ммоль) 4-фторбензилбромида, получая 0,047 г (выход 52%) 3-(2-{4-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойной кислоты.

ESI/MC m/е=473 [(М+1)⁺, С29Н29FN2О3]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=2,10-2,45 (м, 4Н), 2,83-2,89 (м, 2Н), 3,26-3,36 (м, 3Н), 3,53-3,57 (м, 2Н), 4,38-4,41 (т, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 6,94-7,38 (м, 9Н), 7,61-7,69 (м, 4Н).

Пример 9

Получение 3-{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,17 г (1,1 ммоль) метилового эфира 3-(2-хлорэтокси)бензойной кислоты. 0,06 г (0,19 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,035 мл (0,28 ммоль) пентилиодида, получая 0,037 г (выход 45%) 3-{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойной кислоты.

ESI/MC m/е=435 [(М+1)⁺, С27Н34N2О3]

ЯМР (300 МГц, СDСl₃) δ=0,86-0,90 (т, 3Н), 1,30-1,41 (м, 4Н), 1,60-1,85 (м, 2Н), 2,00-2,20 (м, 4Н), 2,60-2,80 (м, 2Н), 2,95-3,05 (м, 1Н), 3,19-3,22 (т, 2Н), 3,44-3,47 (д, 2Н), 4,05-4,09 (т, 2Н), 4,34-4,37 (м, 4Н), 6,94-7,67 (м, 9Н).

Пример 10

Получение 3-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил-этокси)бензойной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1H-индола и 0,17 г (1,1 ммоль) метилового эфира 3-(2-хлорэтокси)бензойной кислоты. 0,06 г (0,19 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,028 мл (0,28 ммоль) бромэтилэтилового эфира, получая 0,032 г (выход 38%) 3-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил-этокси)бензойной кислоты.

ESI/MC m/e=435 [(M+1)⁺, C26Н32N2О4]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=1,02-1,14 (т, 3Н), 2,10-2,30 (м, 4Н), 2,75-2,90 (м, 2Н), 2,95-3,15 (м, 1Н), 3,20-3,30 (м, 2Н), 3,40-3,45 (кв, 2Н), 3,69-3,73 (м, 4Н), 4,21-4,24 (т, 2Н), 4,40-4,55 (м, 2Н), 6,99-7,71 (м, 9Н).

Пример 11

Получение 4-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)-этил]-1H-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)этокси]бензойной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1H-индола и 0,18 г (1,1 ммоль} этилового эфира 4-(2-хлорэтокси)бензойной кислоты. 0,06 г (0,19 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,04 мл (0,28 ммоль) 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана, получая 0,024 г (выход 28%) 4-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)этокси]бензойной кислоты.

ESI/MC m/e=467 [(М+1)⁺, С27Н34N2О5]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=1,80-2,00 (м, 2Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,35-2,45 (м, 2Н), 2,80-2,99 (м, 3Н), 3,19-3,23 (м, 2Н), 3,43 (с, ЗН), 3,47-3,54 (м, 4Н), 3,77-3,82 (т, 2Н), 4,24-4,30 (м, 4Н), 6,94-7,65 (м, 9Н), 8,00-8,02 (д, 2Н).

Пример 12

Получение 4-{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,18 г (1,1 ммоль) этилового эфира 4-(2-хлорэтокси)бензойной кислоты. 0,06 г (0,19 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,03 мл (0,28 ммоль) пентилиодида, получая 0,028 г (выход 34%) 4-{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойной кислоты.

ESI/MC m/е=435 [(М+1)⁺, С27Н34N2О3]

ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ=0,81-0,91 (м, 3Н), 1,20-1,38 (м, 4Н), 1,65-1,74 (м, 4Н), 1,91-1,94 (м, 2Н), 2,00-2,15 (м, 1Н), 2,18-2,25 (м, 2Н), 2,74-2,77 (м, 2Н), 2,98-3,07 (м, 2Н), 4,03-4,17 (м, 4Н), 6,93-7,15 (м, 5Н), 7,38-7,43 (м, 1Н), 7,54-7,56 (д, 1Н), 7,83-7,86 (м, 2Н).

Пример 13

Получение 2-[3-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)пропокси]бензойной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,25 г (1,1 ммоль) метилового эфира 2-(2-хлорпропокси)бензойной кислоты. 0,082 г (0,21 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,04 мл (0,31 ммоль) 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана, получая 0,056 г (выход 56%) 2-[3-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)-пропокси]бензойной кислоты.

ESI/MC m/e=481 [(М+1)⁺, С28Н36N2О5]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=2,20-2,28 (м, 6Н), 2,75-2,92 (м, 2Н), 3,00-3,10 (м, 1Н), 3,19-3,24 (т, 2Н), 3,33 (с, 3Н), 3,45-3,54 (м, 4Н), 3,62-3,67 (м, 2Н), 3,74-3,78 (т, 2Н), 4,19-4,25 (м, 4Н), 5,20-5,60 (ушир.с, 1Н), 6,94-7,38 (м, 7Н), 7,54-7,57 (д, 1Н), 7,97-8,00 (дд, 1Н).

Пример 14

Получение 2- (3-{4-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропокси)бензойной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,25 г (1,1 ммоль) метилового эфира 2-(2-хлорпропокси)бензойной кислоты. 0,082 г (0,21 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,04 мл (0,31 ммоль) 4-фторбензилбромида, получая 0,062 г (выход 61%) 2-(3-{4-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропокси)бензойной кислоты.

ESI/MC m/e=487 [(M+1)⁺, C30Н31FN2О3]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=2,20-2,40 (м, 6Н), 2,95-3,10 (м, 2Н), 3,15-3,22 (м, 1Н), 3,34-3,42 (м, 3Н), 3,76-3,80 (д, 2Н), 4,19-4,23 (м, 4Н), 5,27 (с, 2Н), 6,93-7,36 (м, 10Н), 7,59-7,61 (д, 1Н), 7,85-7,88 (дд, 1Н).

Пример 15

Получение 2-{3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси}бензойной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1H-индола и 0,25 г (1,1 ммоль) метилового эфира 2- (2-хлорпропокси)бензойной кислоты. 0,087 г (0,22 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,04 мл (0,33 ммоль) пентилиодида, получая 0,057 г (выход 57%) 2-{3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси}бензойной кислоты.

ESI/MC m/е=449 [(М+1)⁺, С28Н36N2О3]

ЯМР (300 МГц, СDСl₃) δ=0,84-0,89 (т, 3Н), 1,27-1,34 (м, 4Н), 1,71-2,10 (м, 8Н), 2,80-3,32 (м, 7Н), 3,80-4,10 (м, 4Н), 6,70-7,95 (м, 9Н).

Пример 16

Получение 2-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропокси)бензойной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,25 г (1,1 ммоль) метилового эфира 2-(2-хлорпропокси)бензойной кислоты. 0,087 г (0,22 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,03 мл (0,33 ммоль) 2-бромэтилэтилового эфира, получая 0,078 г (выход 78%) 2-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропокси)бензойной кислоты.

ESI/MC m/e=451 [(M+1)⁺, C27Н34N2О4]

ЯМР (300 МГц, СDСl₃) δ=1,11-1,16 (т, 3Н), 2,23-2,34 (м, 8Н), 2,90-2,98 (т, 2Н), 3,00-3,18 (м, 1Н), 3,29-3,33 (т, 2Н), 3,69-3,79 (м, 4Н), 4,19-4,27 (м, 4Н), 6,94-6,97 (д, 1Н), 7,07-7,37 (м, 5Н), 7,55-7,57 (д, 1Н), 7,93-7,96 (дд, 1Н).

Пример 17

Получение 3-[3-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)-этил]-1H-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)пропокси]бензойной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,25 г (1,1 ммоль) метилового эфира 3-(2-хлорпропокси)бензойной кислоты. 0,080 г (0,20 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,04 мл (0,30 ммоль) 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана, получая 0,065 г (выход 68%) 3-[3-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)пропокси]бензойной кислоты.

ESI/MC m/e=451 [(M+1)⁺, C28Н36N2О5]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=2,10-2,60 (м, 6Н), 2,50-2,65 (м, 2Н), 2,92-3,10 (м, 3Н), 3,33 (с, 3Н), 3,38-3,53 (м, 6Н), 3,77-3,80 (т, 2Н), 4,11-4,15 (т, 2Н), 4,25-4,29 (т, 2Н), 6,99-7,56 (м, 7Н), 7,61-7,63 (д, 1Н).

Пример 18

Получение 3-{3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси}бензойной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1H-индола и 0,25 г (1,1 ммоль) метилового эфира 3-(2-хлорпропокси)бензойной кислоты. 0,08 г (0,20 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,04 мл (0,30 ммоль) пентилиодида, получая 0,042 г (выход 48%) 3-{3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси}бензойной кислоты.

ESI/MC m/e =449 [(M+1)⁺, C28H36N2О3]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=0,85-0,94 (м, 3Н), 1,26-1,39 (м, 4Н), 1,69-1,85 (м, 2Н), 2,10-2,25 (м, 6Н), 2,58-2,66 (м, 2Н), 2,98-3,03 (м, ЗН), 3,49-3,53 (м, 2Н), 4,03-4,08 (т, 2Н), 4,10-4,14 (т, 2Н), 6,93-7,56 (м, 8Н), 7,60-7,63 (д, 1Н).

Пример 19

Получение 3-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропокси)бензойной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,25 г (1,1 ммоль) метилового эфира 3-(2-хлорпропокси)бензойной кислоты. 0,08 г (0,20 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,03 мл (0,30 ммоль) бромэтилэтилового эфира, получая 0,055 г (выход 61%) 3-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропокси)бензойной кислоты.

ESI/MC m/e =451 [(М+1)⁺, С27Н34N2О4]

ЯМР (300 МГц, СDСl₃) δ=1,10-1,15 (т, 3Н), 2,17-2,22 (м, 6Н), 2,60-2,75 (м, 2Н), 3,03-3,08 (м, 3Н), 3,41-3,46 (т, 2Н), 3,53-3,57 (м, 2Н), 3,71-3,74 (т, 2Н), 4,12-4,16 (т, 2Н), 4,22-4,26 (т, 2Н), 6,96-7,55 (м, 8Н), 7,61-7,63 (д, 1Н).

Пример 20

Получение 4-[3-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)-этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)пропокси]бензойной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,25 г (1,1 ммоль) метилового эфира 4-(2-хлорпропокси)бензойной кислоты. 0,08 г (0,20 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,04 мл (0,30 ммоль) 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана, получая 0,033 г (выход 36%) 4-[3-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)пропокси] бензойной кислоты.

ESI/MC m/е =481 [(М+1)⁺, С28Н36N2О5]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=2,14-2,19 (м, 6Н), 2,40-2,55 (м, 2Н), 2,95-2,99 (м, 3Н), 3,29-3,57 (м, 6Н), 3,73-3,77 (т, 2Н), 4,15-4,18 (т, 2Н), 4,21-4,25 (т, 2Н), 6,71-6,74 (м, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 7,02-7,07 (т, 1Н), 7,14-7,20 (т, 1Н), 7,26-7,64 (м, 4Н).

Пример 21

Получение 4-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропокси)бензойной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,25 г (1,1 ммоль) метилового эфира 4-(2-хлорпропокси)бензойной кислоты. 0,08 г (0,20 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,03 мл (0,30 ммоль) бромэтилэтилового эфира, получая 0,029 г (выход 33%) 4-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропокси)бензойной кислоты.

ESI/MC m/е =451 [(М+1)⁺, С27Н34N2O4]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=1,07-1,12 (т, 3Н), 2,11-2,17 (м, 6Н), 2,43-2,96 (м, 5Н), 3,35-3,42 (кв, 2Н), 3,50-3,54 (м, 2Н), 3,66-3,70 (т, 2Н), 4,16-4,22 (м, 4Н), 6,71-6,74 (д, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 7,02-7,07 (т, 1Н), 7,14-7,20 (т, 1Н), 7,27-7,33 (м, 1Н), 7,59-7,62 (м, 3Н).

Пример 22

Получение 3-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)пропионовой кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,15 г (1,1 ммоль) этилового эфира 3-хлорпропионовой кислоты. 0,08 г (0,25 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,05 мл (0,38 ммоль) 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана, получая 0,078 г (выход 84%) 3-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)пропионовой кислоты.

ESI/MC m/e =375 [(M+1)⁺, C21Н3ОN2О4]

ЯМР (300 МГц, СDСl₃) δ=2,01-2,10 (м, 2Н), 2,24-2,28 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,57-2,61 (т, 2Н), 2,70-2,80 (м, 2Н), 3,04-3,08 (т, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 3,50-3,81 (м, 4Н), 3,79-3,81 (т, 2Н), 4,28-4,32 (т, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 7,09-7,14 (т, 1Н), 7,20-7,25 (т, 1Н), 7,36-7,39 (д, 1Н), 7,56-7,59 (д, 1Н).

Пример 23

Получение 3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропионовой кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,15 г (1,1 ммоль) этилового эфира 3-хлорпропионовой кислоты. 0,04 г (0,14 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,03 мл (0,21 ммоль) пентилиодида, получая 0,022 г (выход 47%) 3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропионовой кислоты.

ESI/MC m/e=343 [(M+1)⁺, C21H30N2О2]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=0,87-0,94 (м, 3Н), 1,21-1,40 (м, 6Н), 1,75-1,84 (м, 3Н), 1,99-2,04 (м, 2Н), 2,19-2,24 (м, 2Н), 2,64-2,68 (м, 2Н), 2,99-3,02 (д, 2Н), 3,43-3,53 (м, 4Н), 4,03-4,08 (т, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 7,07-7,34 (м, 3Н), 7,57-7,59 (д, 1Н).

Пример 24

Получение 4-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)-этил]-1H-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)масляной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,17 г (1,1 ммоль) этилового эфира 4-хлормасляной кислоты. 0,07 г (0,22 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,04 мл (0,33 ммоль) 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана, получая 0,068 г (выход 79%) 4-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)-этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)масляной кислоты.

ESI/MC m/e =389 [(М+1)⁺, С22Н32N2О4]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=1,90-1,99 (м, 2Н), 2,10-2,23 (м, 4Н), 2,60-2,79 (м, 6Н), 2,89-3,04 (м, 3Н), 3,36 (с, 3Н), 3,48-3,57 (м, 4Н), 3,78-3,82 (т, 2Н), 4,26-4,30 (т, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 7,08-7,10 (т, 1Н), 7,19-7,24 (т, 1Н), 7,35-7,38 (д, 1Н), 7,55-7,58 (д, 1Н).

Пример 25

Получение 4-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}масляной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,17 г (1,1 ммоль) этилового эфира 4-хлормасляной кислоты. 0,07 г (0,22 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,04 мл (0,33 ммоль) 4-фторбензилбромида, получая 0,074 г (выход 85%) 4-{4-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}масляной кислоты.

ESI/MC m/е =395 [(М+1)⁺, С24Н27FN2О2]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=1,80-1,95 (м, 2Н), 2,00-2,14 (м, 4Н), 2,48-2,60 (м, 4Н), 2,74-2,78 (т, 2Н), 2,94-3,00 (м, 2Н), 3,29-3,33 (м, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 6,90-7,27 (м, 9Н), 7,59-7,62 (м, 2Н).

Пример 26

Получение 4-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,17 г (1,1 ммоль) этилового эфира 4-хлормасляной кислоты. 0,06 г (0,20 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,04 мл (0,33 ммоль) пентилиодида, получая 0,054 г (выход 76%) 4-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты.

ESI/MC m/е =357 [(М+1)⁺, С22Н32N2О2]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=0,87-0,92 (т, 3Н), 1,27-1,36 (м, 4Н), 1,77-1,92 (м, 4Н), 2,04-2,17 (м, 4Н), 2,55-2,66 (м, 4Н), 2,81-2,84 (т, 2Н), 2,95-3,05 (м, 1Н), 3,35-3,39 (м, 2Н), 4,03-4,08 (т, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 7,07-7,09 (т, 1Н), 7,19-7,34 (м, 2Н), 7,57-7,60 (д, 1Н).

Пример 27

Получение 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)этил]фенил}пропионовой кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,31 г (1,1 ммоль) этилового эфира 3-[4-(2-бромэтил)фенил]пропионовой кислоты. 0,08 г (0,20 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,04 мл (0,33 ммоль) 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана, получая 0,066 г (выход 72%) 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)этил]фенил} пропионовой кислоты.

ESI/MC m/е =479 [(М+1)⁺, С29Н38N2О4]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=2,00-2,22 (м, 4Н), 2,61-2,74 (м, 6Н), 2,88-3,10 (м, 5Н), 3,62 (с, 3Н), 3,48-3,56 (м, 6Н), 3,79-3,83 (т, 2Н), 4,27-4,31 (т, 2Н), 6,93-7,40 (м, 8Н), 7,58-7,61 (д, 1Н).

Пример 28

Получение 3-{4-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропионовой кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,15 г (1,1 ммоль) этилового эфира 3-хлорпропионовой кислоты. 0,08 г (0,25 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,04 мл (0,38 ммоль) 4-фторбензилбромида, получая 0,067 г (выход 71%) 3-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропионовой кислоты.

ESI/MC m/e =381 [(М+1)⁺, С23Н25FN2О2]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=2,06-2,14 (м, 2Н), 2,30-2,34 (м, 2Н), 2,55-2,60 (т, 2Н), 2,90-2,98 (т, 2Н), 3,10-3,22 (м, 3Н), 3,59-3,63 (м, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 6,96-7,29 (м, 8Н), 7,59-7,62 (дд, 1Н).

Пример 29

Получение 3-[4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этил)фенил]пропионовой кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,31 г (1,1 ммоль) этилового эфира 3-[4-(2-бромэтил)фенил]пропионовой кислоты. 0,08 г (0,20 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,03 мл (0,33 ммоль) бромэтилэтилового эфира, получая 0,054 г (выход 64%) 3-[4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этил)фенил]пропионовой кислоты.

ESI/MC m/e =449 [(М+1)⁺, C28Н36N2О3]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=1,13-1,18 (т, 3Н), 2,00-2,15 (м, 4Н), 2,51-2,98 (м, 11Н), 3,40-3,54 (м, 4Н), 3,70-3,74 (т, 2Н), 4,22-4,26 (т, 2Н), 6,87-7,26 (м, 7Н), 7,33-7,36 (д, 1Н), 7,57-7,60 (дд, 1Н).

Пример 30

Получение 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)этил]фенил}акриловой кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,2 г (1,1 ммоль) этилового эфира 3-[4-(2-бромэтил)фенил]акриловой кислоты. 0,04 г (0,10 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,02 мл (0,15 ммоль) 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана, получая 0,020 г (выход 41%) 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)-этил]фенил}-акриловой кислоты.

ESI/MC m/е =477 [(М+1)⁺, С29Н36N2О4]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=2,10-2,22 (м, 4Н), 2,60-2,65 (м, 2Н), 2,98-3,09 (м, 5Н), 3,36 (с, 3Н), 3,47-3,62 (м, 6Н), 3,76-3,80 (т, 2Н), 4,24-4,28 (т, 2Н), 6,31-6,37 (д, 1Н), 6,99-7,62 (м, 10Н).

Пример 31

Получение 3-(4-{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}фенил)акриловой кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,2 г (1,1 ммоль) этилового эфира 3-[4-(2-бромэтил)фенил]акриловой кислоты. 0,03 г (0,08 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,02 мл (0,15 ммоль) пентилиодида, получая 0,013 г (выход 36%) 3-(4-{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)-пиперидин-1-ил]этил}фенил)акриловой кислоты.

ESI/MC m/e =445 [(M+1)⁺, C29Н38N2О2]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=0,85-0,94 (м, 3Н), 1,22-2,20 (м, 12Н), 2,38-2,45 (м, 2Н), 2,96-3,04 (м, 3Н), 3,45-3,49 (м, 2Н), 4,01-4,06 (т, 2Н), 6,22-6,27 (д, 1Н), 6,89-7,62 (м, 10Н).

Пример 32

Получение 3-[4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этил)фенил]акриловой кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,2 г (1,1 ммоль) этилового эфира 3-[4-(2-бромэтил)фенил]акриловой кислоты. 0,03 г (0,08 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,02 мл (0,15 ммоль) бромэтилэтилового эфира, получая 0,018 г (выход 51%) 3-[4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этил)фенил]акриловой кислоты.

ESI/MC m/e =447 [(М+1)⁺, С28Н34N2О3]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=1,11-1,53 (т, 3Н), 2,00-2,20 (м, 4Н), 2,40-2,60 (м, 2Н), 2,80-3,20 (м, 5Н), 3,38-3,54 (м, 4Н), 3,68-3,72 (т, 2Н), 4,20-4,24 (т, 2Н), 6,26-6,31 (д, 1Н), 6,96-7,44 (м, 9Н), 7,50-7,62 (д, 1Н).

Пример 33

Получение 2-{4-[1-гидрокси-4-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)бутил]фенил}-2-метилпропионовой кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,31 г (1,1 ммоль) метилового эфира 2-[4-(4-хлор-1-гидроксибутил)фенил]-2-метилпропионовой кислоты. 0,04 г (0,1 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,02 мл (0,15 ммоль) 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана, получая 0,027 г (выход 49%) 2-{4-[1-гидрокси-4-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)бутил]фенил}-2-метилпропионовой кислоты.

ESI/MC m/e =537 [(М+1)⁺, С32Н44N2О5]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=1,58 (с, 6Н), 1,70-1,95 (м, 2Н), 2,20-2,61 (м, 8Н), 2,70-2,85 (м, 2Н), 2,90-3,07 (м, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 3,40-3,56 (м, 4Н), 3,78-3,82 (т, 2Н), 4,27-4,30 (т, 2Н), 4,55-4,62 (м, 1H), 7,01-7,41 (м, 8Н), 7,61-7,63 (д, 1Н).

Пример 34

Получение 2-(4-{1-гидрокси-4- [4- (1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]бутил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,31 г (1,1 ммоль) метилового эфира 2-[4-(4-хлор-1-гидроксибутил)фенил]-2-метилпропионовой кислоты. 0,05 г (0,1 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,02 мл (0,15 ммоль) пентилиодида, получая 0,022 г (выход 41%) 2-(4-{1-гидрокси-4-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]бутил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты.

ESI/MC m/е =505 [(М+1)⁺, С32Н44N2О3]

ЯМР (300 МГц, СDСl₃) δ=0,86-0,92 (т, 3Н), 1,27-1,36 (м, 4Н), 1,57 (с, 6Н), 2,05-2,60 (м, 9Н), 2,89-3,10 (м, 7Н), 3,55-3,80 (м, 2Н), 4,00-4,06 (т, 2Н), 2,75-2,85 (м, 1H), 6,97-7,32 (м, 8Н), 7,59-7,61 (д, 1H).

Пример 35

Получение 2-[4-(4-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-1-гидроксибутил)фенил]-2-метилпропионовой кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,31 г (1,1 ммоль) метилового эфира 2-[4-(4-хлор-1-гидроксибутил)фенил]-2-метилпропионовой кислоты. 0,05 г (0,1 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,02 мл (0,15 ммоль) бромэтилэтилового эфира, получая 0,046 г (выход 91%) 2-[4-(4-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-1-гидроксибутил)фенил]-2-метилпропионовой кислоты.

ESI/MC m/е =507 [(М+1)⁺, С31Н42N2О4]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=1,12-1,17 (т, 3Н), 1,57 (с, 6Н), 1,77-2,42 (м, 8Н), 2,82-3,09 (м, 5Н), 3,41-3,61 (м, 6Н), 3,65-3,72 (т, 2Н), 4,21-4,25 (т, 2Н), 4,67-4,71 (м, 1Н), 7,00-7,37 (м, 8Н), 7,59-7,62 (д, 1Н).

Пример 36

Получение [2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)этокси]уксусной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,18 г (1,1 ммоль) этилового эфира (2-хлорэтокси)уксусной кислоты. 0,06 г (0,18 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,03 мл (0,27 ммоль) 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана, получая 0,056 г (выход 77%) [2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)-этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)этокси]уксусной кислоты.

ESI/MC m/е =405 [(М+1)⁺, С22Н32N2О5]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=2,05-2,40 (м, 4Н), 2,89-3,05 (м, 5Н), 3,36 (с, 3Н), 3,47-3,57 (м, 4Н), 3,67-3,81 (м, 4Н), 3,87-3,91 (т, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 4,24-4,28 (т, 2Н), 7,02-7,27 (м, 3Н), 7,35-7,37 (д, 1Н), 7,56-7,58 (д, 1Н).

Пример 37

Получение (2-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)уксусной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,18 г (1,1 ммоль) этилового эфира (2-хлорэтокси)уксусной кислоты. 0,06 г (0,18 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,03 мл (0,27 ммоль) 4-фторбензилбромида, получая 0,059 г (выход 80%) (2-{4-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)уксусной кислоты.

ESI/MC m/е =411 [(М+1)⁺, С24Н27FN2О3]

ЯМР (300 МГц, СDСl₃) δ=2,25-2,40 (м, 4Н), 2,96-3,10 (м, 5Н), 3,58-3,63 (м, 2Н), 3,87-3,91 (т, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 5,24 (С, 2Н), 6,97-7,28 (м, 8Н), 7,57-7,60 (д, 1Н).

Пример 38

Получение {2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси}уксусной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,18 г (1,1 ммоль) этилового эфира (2-хлорэтокси)уксусной кислоты. 0,06 г (0,18 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,03 мл (0,27 ммоль) пентилиодида, получая 0,047 г (выход 74%) {2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси}уксусной кислоты.

ESI/MC m/е =373 [(М+1)⁺, С22 Н32 N2 О3]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=0,87-0,91 (т, 3Н), 1,28-1,36 (м, 4Н), 1,79-1,84 (м, 2Н), 2,21-2,32 (м, 4Н), 2,89-2,96 (м, 2Н), 3,04-3,07 (м, 3Н), 3,55-3,59 (д, 2Н), 3,88-3,92 (т, 2Н), 4,02-4,07 (т, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 4,40-4,80 (ушир.с, 1Н), 6,97-7,34 (м, 4Н), 7,56-7,58 (д, 1Н).

Пример 39

Получение (2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)уксусной кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,18 г (1,1 ммоль) этилового эфира (2-хлорэтокси)уксусной кислоты. 0,06 г (0,18 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,03 мл (0,27 ммоль) бромэтилэтилового эфира, получая 0,049 г (выход 76%) (2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)уксусной кислоты.

ESI/MC m/e =375 [(М+1)⁺, С21Н3ОN2О4]

ЯМР (300 МГц, СDСl₃) δ=1,13-1,18 (т, 3Н), 2,20-2,40 (4Н), 2,80-3,08 (м, 5Н), 3,43-3,57 (м, 4Н), 3,72-3,76 (т, 2Н), 3,87-3,91 (т, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 4,23-4,27 (т, 2Н), 7,06-7,28 (м, 3Н), 7,36-7,39 (д, 1Н), 7,55-7,58 (д, 1Н).

Пример 40

Получение 5-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)-этил]-1H-индол-3-ил}пиперидин-1-ил-метил)фуран-2-карбоновой кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,19 г (1,1 ммоль) этилового эфира 5-бромметилфуран-2-карбоновой кислоты. 0,08 г (0,22 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,04 мл (0,33 ммоль) 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана, получая 0,034 г (выход 36%) 5-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил-метил)-фуран-2-карбоновой кислоты.

Температура плавления =159°С

ESI/MC m/e =427 [(М+1)⁺, С24HЗОN2О5]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=2,05-2,90 (м, 9Н), 3,32 (с, 3Н), 3,39-3,48 (м, 4Н), 3,67-3,75 (м, 2Н), 4,00-4,25 (м, 4Н), 6,35-6,40 (м, 1Н), 6,92-7,33 (м, 5Н), 7,53-7,56 (д, 1Н).

Пример 41

Получение 5-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил-метил]фуран-2-карбоновой кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,19 г (1,1 ммоль) этилового эфира 5-бромметилфуран-2-карбоновой кислоты. 0,08 г (0,22 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,04 мл (0,33 ммоль) пентилиодида, получая 0,064 г (выход 70%) 5-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил-метил]фуран-2-карбоновой кислоты.

Температура плавления =163-165°С

ESI/MC m/e =395 [(М+1)⁺, С24Н30N2О3]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=0,79-0,84 (т, 3Н), 1,20-2,29 (м, 12Н), 2,50-2,70 (м, 1Н), 2,89-2,96 (м, 2Н), 3,36-3,49 (м, 2Н), 3,80-4,00 (м, 2Н), 5,80-6,00 (м, 1Н), 6,70-7,23 (м, 5Н), 7,50-7,53 (д, 1Н).

Пример 42

Получение 5-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил-метил}фуран-2-карбоновой кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,19 г (1,1 ммоль) этилового эфира 5-бромметилфуран-2-карбоновой кислоты. 0,08 г (0,22 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,04 мл (0,33 ммоль) бромэтилэтилового эфира, получая 0,069 г (выход 75%) 5-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил-метил}фуран-2-карбоновой кислоты.

ESI/MC m/е =397 [(М+1)⁺, С23Н28N2О4]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=1,05-2,00 (т, 3Н), 1,80-3,10 (м, 9Н), 3,32-3,34 (д, 2Н), 3,50-3,80 (м, 4Н), 4,00-4,20 (м, 2Н), 6,00-6,20 (м, 1Н), 6,81-7,20 (м, 5Н), 7,50-7,53 (д, 1Н).

Пример 43

Получение 5-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-илметил}фуран-2-карбоновой кислоты

Применяют методику, описанную в примере 1, используя 0,2 г (1 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 0,19 г (1,1 ммоль) этилового эфира 5-бромметилфуран-2-карбоновой кислоты. 0,08 г (0,22 ммоль) сырого продукта, полученного на стадии D, алкилируют затем 0,04 мл (0,33 ммоль) 4-фторбензилбромида, получая 0,031 г (выход 32%) 5-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-илметил}фуран-2-карбоновой кислоты.

ESI/MC m/е =433 [(М+1)⁺, С26Н25FN2О3]

ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ=1,65-1,72 (м, 2Н), 1,92-1,96 (м, 2Н), 2,16-2,23 (т, 2Н), 2,60-2,80 (м, 1Н), 2,92-2,96 (м, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 6,49-6,50 (д, 1Н), 6,95-7,27 (м, 8Н), 7,38-7,41 (д, 1Н), 7,55-7,58 (д, 1Н).

Примеры 44-133

Следующие соединения синтезируют, применяя общую методику, описанную в примере 1, используя соответствующие реагенты. ESI/MC данные и выходы приведены в таблице 2:

Таблица 2ПримерESI/MC m/e [(М+1)⁺]Молекулярная формулаВыход (%)442-[4-(4-{4-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-1-гидроксибутил)фенил]-2-метилпропионовая кислота 543С34 Н39 F N2 О346452-{2-[4-(1-гептил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]- этокси}бензойная кислота 463С29 Н38 N2 О352462-(2-{4-[1-(4-трет-бутилбензил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 511С33 Н38 N2 О344472-(2-{4-[1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 485С3О Н32 N2 О448482-(2-{4-[1-(4-бензилоксибензил)-1H-индол-З-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 561С36 Н36 N2 О461492-{2-[4-(1-изо-бутил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота 421С26 Н32 М2 О438502-[2-(4-{1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1H-индол-З-ил}пиперидин-1-ил)этокси]бензойная кислота 499С31 Н34 N2 О458512-(4-{2-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-фенил)-2-метилпропионовая кислота 391С25 Н30 N2 О270522-(4-{4-[4-(1Н-индол-3-ил)липеридин-1-ил]бутирил}-фенил)-2-метилпропионовая кислота 433С27 Н32 N2 О367

Продолжение таблицы 2532-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]бензойная кислота 335С21 Н22 N2 О258543-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]бензойная кислота 335С21 Н22 N2 О285554-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]бензойная кислота 335С21 Н22 N2 О27456(3-{2-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-фенил)уксусная кислота 379С23 Н26 N2 О33557(3-{3-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-пропокси)фенил)уксусная кислота 393С24 Н28 N2 О32958(4-{2-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-фенил)уксусная кислота 379С23 Н26 N2 О33159(4-{3-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси}-фенил)уксусная кислота 393С24 Н28 N2 О352603-(1-{3-[3-(1H-тетразол-5-ил-1Н-фенокси]пропил}-пиперидин-4-ил)-1H-индол 403С23 Н26 N6 О66612-метил-2-[4-(2-{4-[1-(3-метилбутил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этил)фенил]пропионовая кислота 461С30 Н40 N2 О214622-[4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-З-ил]пиперидин-1-ил}этил)фенил]-2-метилпропионовая кислота 463С29 Н38 N2 О349632-метил-2-[4-(4-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-З-ил] пиперидин-1-ил}бутирил)фенил]пропионовая кислота 503С32 Н43 N2 О335Продолжение таблицы 2642-{4-[1-(3-метилбутил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-илметил}бензойная кислота 405С26 Н32 N2 О268652-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-илметил}бензойная кислота 407С25 Н30 N2 О322663-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-илметил}бензойная кислота 407С25 Н30 N2 О327674-{4-[1-(3-метилбутил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-илметил}бензойная кислота 405С26 Н32 N2 О23868[3-(2-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил }этокси) фенил] уксусная кислота 449С28 Н36 N2 О33669[3-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)фенил]уксусная кислота 451С27 Н34 N2 О44170[3-(3-{4-[1-(3-метилбутил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропокси)фенил]уксусная кислота 463С29 Н38 N2 О33571[3-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропокси)фенил]уксусная кислота 465С28 Н36 N2 О47072[4-(2-{4-[1-(3-метилбутил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)фенил]уксусная кислота 449С28 Н36 N2 О32573[4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)фенил]уксусная кислота 451С27 Н34 N2 О44574[4-(3-{4-[1-(3-метилбутил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропокси)фенил]уксусная кислота 463С29 Н38 N2 О319

Продолжение таблицы 275[4-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил }пропокси)фенил]уксусная кислота 465С28 Н36 N2 О446762-{2-[4-(1-проп-2-инил-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота 403С25 Н26 N2 О320772-метил-2-[4-(4-{4-[1-(3-метилбутил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}бутирил)фенил]пропионовая кислота 503С32 Н42 N2 О352781-(2-этоксиэтил)-3-(1-{3-[2-(2Н-тетразол-5-ил)-фенокси]пропил}пиперидин-4-ил)-1H-индол 475С27 Н34 N6 О238791-(3-метилбутил)-3-(1-{3-[2-(2Н-тетразол-5-ил)-фенокси]пропил}пиперидин-4-ил)-1H-индол 473С28 Н36 N6 О40801-(3-метилбутил)-3-(1-{3-[4-(2Н-тетразол-5-ил)-фенокси]пропил}пиперидин-4-ил)-1Н-индол 473С28 Н36 N6 О21812-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-фторбензойная кислота 485С27 H33 F N2 О525822-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота 473С26 H30 F2 N2 О433832- (2-{4- [1-(2-этоксиэтил) -6-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота 473С26 H30 F2 N2 О433842-(2-{4-[5-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота 534С26 H30 Br F N2 О440852-(2-{4-[7-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота 534С26 H30 Br F N2 О440

Продолжение таблицы 2862-(2-{4-[5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота 489С26 Н30 Cl F N2 О451872-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил}-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота 455С26 Н31 F N2 О422883,5-дибром-2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 625С27 Н32 Br2 N2 О425893,5-дибром-2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 613С26 Н29 Br2 N2 О433903,5-дибром-2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-6-фтор-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 613С26 Н29 Br2 F N2 О436913,5-дибром-2-(2-{4-[5-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 674С26 Н29 Br3 N2 О423923,5-дибром-2-(2-{4-[7-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 674С26 Н29 Br3 N2 О425933,5-дибром-2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 595С26 H30 Br2 N2 О425942-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-6-фтор-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота 469С27 H33 F N2 О433952-(2-{4-[5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота 486С27 H33 Cl N2 О447

 
Продолжение таблицы 2962-(2-{4- [1-(2-этоксиэтил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота 498С28 Н36 N2 О463972-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-6-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота 485С27 Н33 F N2 О546982-(2-{4-[5-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота 546С27 Н33 Br N2 О524992-(2-{4-[7-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота 546С27 Н33 Br N2 О5711002-(2-{4-[5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота 502С27 Н33 С1 N2 О5241012-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 467С27 Н34 N2 О5331022-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 455С26 Н31 F N2 О4281032- (2-{4- [1- (2-этоксиэтил)-6-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 455С26 Н31 F N2 О4561042-(2-{4-[5-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 516C26 H31 Br N2 О4251052-(2-{4-[5-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота 530C27 Н33 Br N2 О447

Продолжение таблицы 21062-(2-{4-[5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 471С26 Н31 Cl N2 О4281072-{2-[4-(1-пропил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси}бензойная кислота 407С25 Н30 N2 О3221082-(2-{4-[1-(2-изо-пропоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 451С27 Н34 N2 О4321092-(2-{4-[1-(3-метоксипропил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 437С26 Н32 N2 О4371102-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-4-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 455С26 Н31 F N2 О4241112-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-4-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота 469C27 Н33 F N2 О4221122-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-4-фтор-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота 485С27 Н33 F N2 О5201132-(2-{4-[4-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 441С25 Н29 F N2 О4251142-(2-{4-[4-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота 455С26 Н31 F N2 О5251152-(2-{4-[4-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота 471С26 Н31 F N2 О5321165-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил] пиперидин-1-ил}пентановая кислота 373С22 Н32 N2 О341

Продолжение таблицы 21176-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}гексановая кислота 387С23 Н34 N2 О3461187-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}гептановая кислота 401С24 Н36 N2 О3411193-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропокси)пропионовая кислота 403С23 Н34 N2 О4461202- (2-{4- [1- (2-этоксиэтил)-7-метил-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота 465С27 Н34 N2 О4551212-(2-{4-[6-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 516С26 Н31 Br N2 О4341222-(2-{4-[6-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота 530С27 H33 Br N2 О429123(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этилтио)уксусная кислота 391С21 H30 N2 О3 S72124(4-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}бутилтио)уксусная кислота 419С23 Н34 N2 О3 S68125(3-{3-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)-пиперидин-1-ил]пропокси}фенил)уксусная кислота 447С28 Н34 N2 О349126(4-{2-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}фенил)уксусная кислота 433С27 Н32 N2 О336127(3-{2-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}фенил)уксусная кислота 433С27 Н32 N2 О3431283-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]бензойная кислота 405С26 Н32 N2 О2351295-[4-(6-фтор-1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]-фуран-2-карбоновая кислота 413С24 Н29 F N2 О3411303-[4-(6-фтор-1-пентил-1Н-индол-3-ил)передин-1-илметил]бензойная кислота 423С26 Н31 F N2 О2441312-(4-{4-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}фенил)-2-метилпропионовая кислота 487С31 Н38 N2 О3381323-{3-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-пропокси}бензойная кислота 433С27 Н32 N2 О3451332-{2-[4-(1-циклогексилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота 461С29 Н36 N2 О343

Пример 134

Получение 2-(2-{4-[1-(2-аллилоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойной кислоты

А. Получение метилового эфира 2-[2-(4-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)этокси] бензойной кислоты

К суспензии 0,29 г (7 ммоль) дисперсии 60% NaH в 10 мл безводного ДМФ в атмосфере инертного газа добавляют раствор 1,5 г (4 ммоль) метилового эфира 2-{2-[4-(1H-индол-3-ил)-пиперидин-1-ил]этокси}бензойной кислоты, полученного по примеру 1 (стадия D), в 5 мл ДМФ. После 30 минут при комнатной температуре добавляют раствор 1,09 г (5,2 ммоль) 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана в 2 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 15 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырую смесь экстрагируют, распределяя между водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяют, сушат и, после фильтрования, растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, получая 1,3 г (выход 65%) требуемого продукта.

МС=507 [(М+1)⁺, С3ОН38N2О5]

В. Получение 2-(2-{4-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойной кислоты

К раствору 0,7 г (1,4 ммоль) метилового эфира 2-[2-(4-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1H-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)этокси]бензойной кислоты в 10 мл метилового спирта добавляют 10 мл раствора метилового спирта, насыщенного хлористым водородом. Сырую смесь нагревают до 70°С в течение 1 часа и растворитель удаляют при пониженном давлении. После добавления 20 мл воды сырую смесь нейтрализуют 2 н. NaOH и водную фазу экстрагируют хлороформом. После удаления растворителя при пониженном давлении получают 0,5 г требуемого продукта.

МС=423 [(М+1)⁺, С25Н3ОN2О4]

С. Получение 2-(2-{4-[1-(2-аллилоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойной кислоты

К суспензии 0,012 г (0,04 ммоль) дисперсии 60% NaH в 0,5 мл ДМФ добавляют раствор 0,042 г (0,01 ммоль) 2-(2-{4-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил}этокси)бензойной кислоты в 0,5 мл ДМФ. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляют раствор 0,014 г (0,12 ммоль) аллилбромида в 0,3 мл ДМФ. Сырую смесь перемешивают при комнатной температуре 15 часов. Растворитель упаривают при пониженном давлении и сырую смесь растворяют в 1 мл этанола. Добавляют 0,2 мл водного 2 н. раствора NaOH и смесь нагревают до 60°С в течение 3 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и после добавления 1 мл воды смесь нейтрализуют 2 н. НСl и экстрагируют хлороформом. Сырую смесь очищают хроматографией на силикагеле, получая 0,015 г (выход 33%) требуемого продукта.

МС=449 [(М+1)⁺, С27Н32N2О4]

ЯМР (CDCl₃) δ=2,01-2,05 (м, 4Н), 2,35-2,62 (м, 2Н), 2,83-2,89 (м, 3Н), 3,13-3,19 (д, 2Н), 3,72-3,77 (т, 2Н), 3,91-3,95 (т, 2Н), 4,23-4,29 (т, 2Н), 4,41-4,46 (т, 2Н), 5,12-5,25 (м, 2Н), 5,74-5,90 (м, 1Н), 6,97-7,45 (м, 7Н), 7,55-7,58 (д, 1Н), 7,88-7,93 (дд, 1Н).

Примеры 135 и 136

Соединения, описанные в примерах 135 и 136, получают по методике, описанной в примере 134, ESI/MC данные и выходы приведены в таблице 3.

Таблица 3ПримерESI/MC m/e [(М+1)⁺]Молекулярная формулаВыход (%)1352-(2-{4-[1-(2-проп-2-инилоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 447С27 Н30 N2 О4441362-(2-{4-[1-(2-пропоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 451С27 Н34 N2 О451

Пример 137

Получение 4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойной кислоты

А. Получение трет-бутилового эфира 4-(2-хлорэтокси) бензойной кислоты

Раствор 2 г (13,2 ммоль) метилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты в 30 мл безводного ДМФ добавляют к суспензии 0,68 г (17 ммоль) 60% NaH в 30 мл безводного ДМФ при 0°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 40 минут при комнатной температуре добавляют 2,2 мл (17 ммоль) бензилбромида и перемешивают еще два часа. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над MgSO₄ и после фильтрования и удаления растворителя при пониженном давлении, сырую смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получая 3,18 г (выход 99%) метилового эфира 4-бензилоксибензойной кислоты.

16 мл 2 н. водного раствора LiОН добавляют к раствору 3,0 г (12,5 ммоль) метилового эфира 4-бензилоксибензойной кислоты в 50 мл ТГФ и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь подкисливают 6 н. НСl и экстрагируют этилацетатом, получая после фильтрования и удаления растворителя при пониженном давлении 2,8 г (выход 93%) 4-бензилоксибензойной кислоты.

К нагреваемому при температуре кипения с обратным холодильником раствору 0,96 г (4,2 ммоль) 4-бензилоксибензойной кислоты в бензоле медленно добавляют 3,45 г (17 ммоль) ди-трет-бутоксиметилдиметиламина в течение 20 минут и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 40 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор NаНСО₃ и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над МgSО₄ и после фильтрования и удаления растворителя при пониженном давлении сырую смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получая 1,2 г трет-бутилового эфира 4-бензилоксибензойной кислоты.

0,36 г 10% палладия на активированном угле добавляют к раствору 1,2 г (4,3 ммоль) трет-бутилового эфира 4-бензилоксибензойной кислоты в 45 мл этанола и полученную смесь гидрируют при 20 фунт/кв.дюйм (1,406 кг/см²) в течение 3 часов. После фильтрования через целит и удаления растворителя при пониженном давлении получают 0,79 г (выход 95%) трет-бутилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты.

Смесь, содержащую 0,79 г (4,1 ммоль) трет-бутилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты, 1,13 г (8,14 ммоль) К₂СО₃ и 1,6 мл (16,3 ммоль) 1-бром-2-хлорэтана в 10 мл изобутилметилкетона нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 5 часов. После фильтрования растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 0,98 г (выход 94%) трет-бутилового эфира 4-(2-хлорэтокси)бензойной кислоты.

В. Получение 4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойной кислоты

4-(2-{4 -[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-этокси)бензойную кислоту получают, используя общую методику, описанную в примере 1 (часть D), исходя из 0,1 г (0,5 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-1H-индола, 0,26 г (0,5 ммоль) трет-бутилового эфира 4-(2-хлорэтокси)бензойной кислоты, 0,08 г (0,6 ммоль) карбоната калия и 0,04 г (0,2 ммоль) иодида калия в 1,5 мл изобутилметилкетона на первой стадии алкилирования получают 0,09 г (выход 44%) 4-{2-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси}бензойной кислоты. 0,05 г (0,11 ммоль) 4-{2-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойной кислоты подвергают N-индольному алкилированию, используя 0,028 г (0,68 ммоль) 60% NaH и 0,02 мл (0,15 ммоль) 2-бромэтоксиэтила в 1 мл безводного ДМФ, получая 0,06 г (выход 100%) 4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бенэойной кислоты.

МС=437 [(М+1)⁺, С26 Н32 N2 О4]

ЯМР (CDCl₃) δ=1,11-1,16 (т, 3Н), 2,27-2,45 (м, 4Н), 2,96-3,10 (м, 4Н), 3,41-3,45 (м, 2Н), 3,71-3,80 (м, 6Н), 4,10-4,25 (м, 2Н), 4,40-4,60 (м, 2Н), 6,84-7,85 (м, 9Н).

Пример 138

Получение 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойной кислоты

А. Получение метил - 2-{2-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензоата

10 г (0,05 моль) 4-(3-индолил)пиперидина, 16,1 г (0,075 моль) метилового эфира 2-(2-хлорэтокси)бензойной кислоты, полученных по примеру 1 (части А и В), 31,1 г (0,225 моль) карбоната калия и 1,33 г (0,008 моль) иодида калия суспендируют в 90 мл метилизобутилкетона. Полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. По завершению реакции неорганические соли фильтруют и жидкую фазу упаривают досуха. Оставшийся продукт вновь растворяют в дихлорметане и воде и обрабатывают обычным способом. Сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, получая 9,58 г (выход 51%) метил-2-{2-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензоата.

Температура плавления 124-125°С.

В. Получение метил-2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензоата

8,0 г (0,021 моль) метил-2-{2-[4-(1Н-индол-3-ил)-пиперидин-1-ил]этокси}бензоата растворяют в 125 мл ДМФ и, при комнатной температуре, осторожно добавляют 1,12 г (0,028 моль) 60% гидрида натрия. Полученную смесь перемешивают в течение получаса. Добавляют по каплям 2,9 мл (0,023 моль) 2-бромэтилэтилового эфира и перемешивание продолжают 4 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают обычным способом. Сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, получая 4,12 г (выход 54%) метил-2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензоата.

С. Получение 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойной кислоты

1,05 г (2,33 ммоль) 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензоата растворяют в 30 мл этанола. Раствор 0,19 г (4,66 ммоль) гидроксида натрия в 30 мл воды добавляют к предыдущему раствору и всю смесь нагревают до 60°С в течение 2 ч. После разбавления водой и нейтрализации 6 н. НСl водную фазу трижды экстрагируют хлороформом. Органический раствор промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. 4,06 г сырого вещества перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 2,54 г (выход 64%) 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойной кислоты.

Температура плавления 147,6-148,9°С.

МС=437 [(M+1)⁺, C26Н32N2О4]

ЯМР (CDCl₃) δ=1,05 (т, 3Н), 1,9 (м, 5Н), 2,6 (т, 1Н), 2,9 (м, 3Н), 3,2 (м, 2Н), 3,4 (кв, 2Н), 3,7 (т, 2Н), 4,3 (т, 2Н), 5,5 (м, 1Н), 4,5 (м, 2Н), 7,0-7,7 (м, 8Н).

Пример 139

Получение 2-(2-{4-[1-(3-метилбутил)-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойной кислоты

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 138 (часть В), исходя из 3 г (7,9 ммоль) метил-2-{2-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензоата, 0,54 г (13,5 ммоль) 60% NaH в минеральном масле и 1,67 г (11,08 ммоль) 3-метилбутилиодида. Сырую смесь гидролизуют по методике, описанной в примере 138 (часть С), и очищают хроматографией на силикагеле, получая 2,7 г (выход 77%) требуемого продукта.

Температура плавления =150-151°С.

ESI/MC m/е =435 [(М+1)⁺, С27Н34N2О3]

ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ=0,91-0,93 (д, 6Н), 1,48-1,67 (м, 3Н), 1,92-1,98 (м, 4Н), 2,62-2,66 (м, 2Н), 2,88-2,99 (м, 3Н), 3,21-3,25 (д, 2Н), 4,09-4,14 (т, 2Н), 4,42-4,54 (т, 2Н), 4,90-5,10 (ушир.с, 1Н), 6,96-7,14 (м, 4Н), 7,21-7,24 (д, 2Н), 7,36-7,39 (м, 2Н), 7,53-7,56 (дд, 1Н), 7,63-7,66 (д, 1Н).

Пример 140

Получение 2-(2-{4-[1-(2-метоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойной кислоты

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 138 (часть В), исходя из 3 г (7,9 ммоль) метил-2-{2-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензоата, 0,54 г (13,5 ммоль) 60% NaH в минеральном масле и 1,04 мл (11,08 ммоль) бромэтилметилового эфира. Сырую смесь гидролизуют по методике, описанной в примере 138 (часть С), и очищают хроматографией на силикагеле, получая 1,3 г (выход 39%) требуемого продукта.

Температура плавления =139-140°С.

ESI/MC m/е =423 [(М+1)⁺, С25Н30N2О4]

ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ=1,91-1,98 (м, 4Н), 2,61-2,69 (м, 2Н), 2,91-2,99 (м, 3Н), 3,62-3,65 (т, 2Н), 4,25-4,29 (т, 2Н), 4,42-4,45 (т, 2Н), 5,20-6,00 (ушир.с, 1Н), 6,97-7,14 (м, 4Н), 7,22-7,24 (д, 1Н), 7,36-7,42 (м, 2Н), 7,53-7,55 (д, 1Н), 7,63-7,66 (д, 1Н).

Пример 141

Получение 2-{2-[4-(1-аллил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси}бензойной кислоты

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 138 (часть В), исходя из 2,8 г (7,4 ммоль) метил-2-{2-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензоата, 0,38 г (9,6 ммоль) 60% NaH в минеральном масле и 0,77 мл (8,9 ммоль) аллилбромида. Сырую смесь гидролизуют по методике, описанной в примере 138 (часть С), и очищают хроматографией на силикагеле, получая 0,62 г (выход 23%) требуемого продукта. Температура плавления =123-125°С. ESI/MC m/е =405 [(М+1)⁺, С25 Н28 N2 О3]

ЯМР (300 МГц, СDСl₃) δ=1,96-2,32 (м, 4Н), 2,34-2,41 (м, 2Н), 2,83-2,91 (м, 3Н), 3,12-3,16 (д, 2Н), 4,40-4,35 (т, 2Н), 4,66-4,68 (м, 2Н), 5,08-5,21 (м, 2Н), 5,93-6,92 (м, 3Н), 7,00 (с, 1Н), 7,03-7,31 (м, 5Н), 7,40-7,46 (т, 1Н}, 7,57-7,60 (д, 1Н), 7,88-7,91 (дд, 1Н).

Пример 142

Получение 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил)этокси)-5-метилбензойной кислоты

А. Получение этилового эфира 2-(2-хлорэтокси)-5-метилбензойной кислоты

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 1 (часть С), исходя из 5 г (27,8 ммоль) этилового эфира 2-гидрокси-5-метилбензойной кислоты, 7,9 г (55,5 ммоль) 1-бром-2-хлорэтана и 7,7 г (55,5 ммоль) карбоната калия. После обработки и очистки получают 4,5 г (выход 68%) требуемого продукта.

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=1,37-1,42 (т, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 3,82-3,86 (т, 2Н), 4,24-4,28 (т, 2Н), 4,32-4,39 (кв, 2H), 6,86-6,89 (д, 1Н), 7,23-7,26 (м, 1Н), 7,59-7,60 (д, 1Н).

В. Получение 5-метокси-3-пиперидин-4-ил-1Н-индола

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 1 (части А и В), исходя из 5 г (33,9 ммоль) 5-метоксииндола и 13,2 г (86,2 ммоль) гидрохлорида 4-пиперидонмоногидрата. После обычной обработки получают 6,5 г (выход 83%) требуемого продукта.

ESI/MC m/е =231 [(М+1)⁺, С14Н18N2О].

С. Получение 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойной кислоты

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 138 (часть В), исходя из 1,4 г (3,2 ммоль) этилового эфира 2-{2-[4-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси}-5-метилбензойной кислоты (полученного по примеру 138, часть А), 0,17 г (4,2 ммоль) 60% NaH в минеральном масле и 0,43 мл (3,8 ммоль) бромэтилэтилового эфира. Сырую смесь гидролизуют по методике, описанной в примере 138 (часть С), и очищают хроматографией на силикагеле, получая 0,470 г (выход 35%) требуемого продукта.

Температура плавления =144-146°С.

ESI/MC m/е =481 [(М+1)⁺, С28Н36N2О5]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=1,02-1,07 (м, 3Н), 1,90-2,05 (м, 4Н), 2,10-2,25 (м, 3Н), 2,50-2,65 (м, 2Н), 2,80-3,05 (м, 3Н), 3,20-3,23 (д, 2Н), 3,36-3,39 (м, 2Н), 3,50-3,64 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 4,10-4,25 (м, 2Н), 4,30-4,45 (м, 2Н), 6,73-6,76 (д, 1Н), 7,09-7,15 (м, 4Н), 7,31-7,35 (м, 2Н).

Пример 143

Получение 2-(2-{4-[7-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойной кислоты

А. Получение 7-бром-3-пиперидин-4-ил-1Н-индола

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 1 (части А и В), исходя из 0,95 г (4,8 ммоль) 7-броминдола и 1,89 г (12,3 ммоль) гидрохлорида 4-пиперидонмоногидрата. После обычной обработки получают 1,1 г (выход 89%) требуемого продукта.

ESI/MC m/е =280 [{M+1)⁺, С13Н15BrN2]

В. Получение 2-(2-{4-[7-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойной кислоты

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 138 (часть В), исходя из 1,6 г (3,3 ммоль) метилового эфира 2-{2-[4-(7-бром-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси}-5-метилбензойной кислоты (полученного по примеру 138, часть А), 0,17 г (4,2 ммоль) 60% NaH в минеральном масле и 0,45 мл (4 ммоль) бромэтилэтилового эфира. Сырую смесь гидролизуют по методике, описанной в примере 138 (часть С), и очищают хроматографией на силикагеле, получая 0,26 г (выход 34%) требуемого продукта.

ESI/MC m/e =530 [(М+1)⁺, С27Н33BrN2О4]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=1,12-1,18 (т, 3Н), 1,97-2,00 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 2,73-3,09 (м, 5Н), 3,09-3,13 (д, 2Н), 3,41-3,48 (кв, 2Н), 3,76-3,80 (т, 2Н), 4,38-4,41 (т, 2Н), 4,66-4,70 (т, 2Н), 6,88-6,97 (м, 3Н), 7,23-7,25 (м, 1Н), 7,50-7,52 (д, 1Н), 7,73-7,74 (д, 1Н).

Пример 144

Получение 2-(2-{4-[7-бром-1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойной кислоты

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 138 (часть В), исходя из 1,4 г (3,1 ммоль) метилового эфира 2-{2-[4-(7-бром-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси}бензойной кислоты (полученного по примеру 138, часть А), 0,16 г (3,7 ммоль) 60% NaH в минеральном масле и 0,42 мл (3,7 ммоль) бромэтилэтилового эфира. Сырую смесь гидролизуют по методике, описанной в примере 138 (часть С), и очищают хроматографией на силикагеле, получая 0,34 г (выход 28%) требуемого продукта.

ESI/MC m/e =516 [(М+1)⁺, С26 Н31 Br N2 О4]

ЯМР (300 МГц, СDСl₃) δ=1,13-1,52 (т, 3Н), 1,98-2,04 (м, 4Н), 2,32-2,38 (м, 2Н), 2,78-2,88 (м, 3Н), 3,11-3,14 (д, 2Н), 3,40-3,48 (м, 2Н), 3,72-4,42 (м, 2Н), 4,42-4,45 (т, 2Н), 4,66-4,70 (т, 2Н), 5,75-5,84 (ушир.с, 1Н), 6,88-6,97 (м, 2Н), 7,05-7,13 (м, 2Н), 7,32-7,34 (д, 1Н), 7,49-7,53 (м, 2Н), 7,91-7,95 (д, 1Н).

Пример 145

Получение 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойной кислоты

А. Получение 5-фтор-3-пиперидин-4-ил-1Н-индола

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 1 (части А и В), исходя из 0,7 г (5,5 ммоль) 5-фториндола и 2,1 г, (13,6 ммоль) гидрохлорида 4-пиперидонмоногидрата. После обычной обработки получают 0,8 г (выход 67%) требуемого продукта.

ESI/MC m/е =219 [(М+1)⁺, С13Н15FN2]

В. Получение 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойной кислоты

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 138 (часть В), исходя из 0,014 г (0,034 ммоль) метилового эфира 2-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси}-5-метилбензойной кислоты (полученного по примеру 138 (часть А), 0,003 г (0,08 ммоль) 60% NaH в минеральном масле и 0,046 мл (0,044 ммоль) бромэтилэтилового эфира. Сырую смесь гидролизуют по методике, описанной в примере 138 (часть С), и очищают хроматографией на силикагеле, получая 0,005 г (выход 33%) требуемого продукта.

ESI/MC m/е =469 [(М+1)⁺, С27Н33FN2О4]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=1,02-1,06 (м, 3Н), 1,87-2,05 (м, 4Н), 2,15-2,25 (м, 3Н), 2,60-2,73 (м, 2Н), 2,87-3,10 (м, 3Н), 3,20-3,24 (д, 2Н), 3,35-3,38 (м, 2Н), 3,64-3,67 (т, 2Н), 4,25-4,29 (т, 2Н), 4,35-4,42 (м, 2Н), 6,95-7,49 (м, 7Н).

Пример 146

Получение 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойной кислоты

А. Получение метилового эфира 2-(2-хлорэтокси)-4-метоксибензойной кислоты

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 1 (часть С), исходя из 5 г (27,4 ммоль) метилового эфира 2-гидрокси-5-метилбензойной кислоты, 9 мл (60,3 ммоль) 1-бром-2-хлорэтана и 5,9 г (42,8 ммоль) карбоната калия. После обработки и очистки получают 6,6 г (выход 99%) требуемого продукта.

ЯМР (300 МГц, СDСl₃) δ=3,81-3,89 (м, 8Н), 4,26-4,30 (т, 2Н), 6,48-6,49 (д, 1Н), 6,54-6,58 (дд, 1Н), 7,85-7,88 (д, 1Н).

В. Получение 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойной кислоты

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 138 (часть В), исходя из 0,024 г (0,056 ммоль) метилового эфира 2-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-4-метоксибензойной кислоты (полученного по примеру 138, часть А), 0,005 г (0,12 ммоль) 60% NaH в минеральном масле и 0,076 мл (0,072 ммоль) бромэтилэтилового эфира. Сырую смесь гидролизуют по методике, описанной в примере 138 (часть С), и очищают хроматографией на силикагеле, получая 0,012 г (выход 44%) требуемого продукта.

ESI/MC m/e =485 [(М+1)⁺, С27Н33FN2О5]

ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ=1,01-1,06 (т, 3Н), 1,81-2,05 (м, 4Н), 2,58-2,70 (м, 2Н), 2,81-2,92 (м, 2Н), 2,95-3,08 (м, 3Н), 3,29-3,69 (м, 5Н), 3,77 (с, 3Н), 4,25-4,28 (т, 2Н), 4,38-4,42 (т, 2Н), 6,61-6,65 (дд, 1Н), 6,77-6,78 (д, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,36-7,40 (дд, 1Н), 7,44-7,48 (дд, 1Н), 7,63-7,66 (д, 1Н).

Пример 147

Получение 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-7-метил-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойной кислоты

А. Получение 7-метил-3-пиперидин-4-ил-1Н-индола

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 1 (части А и В), исходя из 1 г (7,6 ммоль) 7-метилиндола и 2,9 г (19 ммоль) гидрохлорида 4-пиперидонмоногидрата. После обычной обработки получают 0,8 г (выход 50%) требуемого продукта.

ESI/MC m/e =215 [(M+1)⁺, С14 Н18 N2]

В. Получение 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-7-метил-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойной кислоты

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 138 (часть В), исходя из 0,068 г (0,172 ммоль) метилового эфира 2-{2-[4-(7-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойной кислоты (полученного по примеру 138, часть А), 0,010 г (0,26 ммоль) 60% NaH в минеральном масле и 0,023 мл (0,22 ммоль) бромэтилэтилового эфира. Сырую смесь гидролизуют по методике, описанной в примере 138 (часть С), и очищают хроматографией на силикагеле, получая 0,074 г (выход 93%) требуемого продукта.

ESI/MC m/e =451 [(M+1)⁺, C27H34N2О4]

ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ=1,02-1,07 (т, 3Н), 1,92-2,11 (м, 4Н), 2,65 (с, 3Н), 2,60-2,78 (м, 2Н), 2,81-3,04 (м, 3Н), 3,24-3,28 (д, 2Н), 3,32-3,40 (кв, 2Н), 3,62-3,66 (т, 2Н), 4,43-4,47 (м, 4Н), 5,00-5,18 (ушир.с, 1Н), 6,85-6,91 (м, 2Н), 7,00-7,05 (м, 2Н), 7,22-7,24 (д, 1Н), 7,37-7,47 (м, 2Н), 7,54-7,56 (д, 1Н).

Пример 148

Получение 2-{2-[4-(1-бутил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси}бензойной кислоты

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 138 (часть В), исходя из 0,119 г (0,31 ммоль) метилового эфира 2-{2-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойной кислоты, 0,022 г (0,53 ммоль) 60% NaH в минеральном масле и 0,044 мл (0,41 ммоль) бутилиодида. Сырую смесь гидролизуют по методике, описанной в примере 138 (часть С), и очищают хроматографией на силикагеле, получая 0,054 г (выход 42%) требуемого продукта.

ESI/MC m/e =421 [(М+1)⁺, С26 Н32 N2 О3]

ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ=0,86-0,91 (т, 3Н), 1,21-1,29 (м, 2Н), 20 1,68-1,96 (м, 6Н), 2,32-2,43 (м, 2Н), 2,80-2,84 (м, 3Н), 3,12-3,16 (д, 2Н), 4,08-4,12 (т, 2Н), 4,22-4,26 (т, 2Н), 6,85-7,25 (м, 6Н), 7,31-7,33 (д, 1Н), 7,39-7,42 (д, 1Н), 7,59-7,61 (д, 1Н).

Пример 149

Получение 2-{2-[4-(1-гексил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 138 (часть В), исходя из 0,119 г (0,31 ммоль) метилового эфира 2-{2-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси}бензойной кислоты, 0,022 г (0,52 ммоль) 60% NaH в минеральном масле и 0,058 мл (0,41 ммоль) гексилиодида. Сырую смесь гидролизуют по методике, описанной в примере 138 (часть С), и очищают хроматографией на силикагеле, получая 0,047 г (выход 34%) требуемого продукта.

ESI/MC m/е =449 [(М+1)⁺, С28Н36N203]

ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ=0,81-0,85 (м, 3Н), 1,20-1,25 (м, 6Н), 1,68-1,94 (м, 6Н), 2,29-2,36 (м, 2Н), 2,73-2,84 (м, 2Н), 3,10-3,14 (д, 2Н), 4,06-4,10 (т, 2Н), 4,15-4,21 (м, 2Н), 6,87-7,12 (м, 5Н), 7,19-7,25 (м, 1Н), 7,37-7,41 (м, 2Н), 7,58-7,60 (д, 1Н).

Пример 150

Получение 2-{2-[4-(1-циклопропилметил-S-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойной кислоты

А. Получение метилового эфира 2-{2-[4-(6-фтор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойной кислоты

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 138 (часть А), исходя из 1,2 г (5,5 ммоль) 6-фториндола, полученного по методике примера 1 (части А и В), и 1,53 г (7,2 ммоль) метилового эфира 2-(2-хлорэтокси)бензойной кислоты, получают 2,1 г (выход 96%) требуемого продукта.

ESI/MC m/е=397 [(М+1)⁺, С23Н25FN2О3]

В. Получение 2-{2-[4-(1-циклопропилметил-6-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил] этокси}бензойной кислоты

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 138 (часть В), исходя из 2 г (5,1 ммоль) метилового эфира 2-{2-[4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойной кислоты, 0,51 г (12,8 ммоль) 60% NaH в минеральном масле и 0,99 мл (10,2 ммоль) циклопропилметилбромида. Сырую смесь гидролизуют по методике, описанной в примере 138 (часть С), и очищают флэш-хроматографией на силикагеле, получая 0,32 г (выход 18%) требуемого продукта.

Температура плавления =97°С.

ESI/MC m/е =437 [(М+1)⁺, С26Н29FN2О3]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=0,33-0,38 (м, 2Н), 0,59-0,66 (м, 2Н), 1,21-1,27 (м, 1Н), 1,95-2,10 (м, 4Н), 2,33-2,41 (м, 2Н), 2,80-2,85 (м, 3Н), 3,13-3,17 (м, 2Н), 3,84-3,86 (м, 2Н), 4,41-4,44 (т, 2Н), 6,50 (ушир.с, 1Н), 6,80-6,87 (т, 1Н), 6,96-7,12 (м, 4Н), 7,41-7,47 (м, 2Н), 7,90-7,93 (т, 1Н).

Пример 151

Получение 2{2-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси} бензойной кислоты

Раствор 1,33 г (33 ммоль) гидроксида натрия в 120 мл воды добавляют к суспензии 6,31 г (16,6 ммоль) метилового эфира 2-{2-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси)бензойной кислоты (полученного по методике примера 1, часть D) в 120 мл этанола.

Полученную смесь нагревают до 60°С в течение 3 часов и растворитель удаляют при пониженном давлении. После добавления 50 мл воды сырую смесь нейтрализуют 2 н. НСl и отделяют образовавшийся твердый продукт. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 2,6 г (выход 43%) белого твердого вещества, соответствующего требуемому продукту.

Температура плавления =230°С.

ESI/MC m/е =365 [{М+1)⁺, С22Н24N2О3]

ЯМР (300 МГц, СDСl₃) δ=1,91-2,07 (м, 4Н), 2,53-2,72 (м, 2Н), 2,86-2,98 (м, 3Н), 3,19-3,23 (д, 2Н), 4,38-4,44 (м, 2Н), 6,93-7,09 (м, 4Н), 7,21-7,24 (д, 1Н), 7,33-7,42 (м, 2Н), 7,54-7,56 (д, 1Н), 7,62-7,64 (д, 1Н).

Пример 152

Получение 4-{2-[4-(1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил)-пиперидин-1-ил]этокси}бензойной кислоты

(альтернативный способ получения)

А. Получение этилового эфира 4-(1H-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты

5 г 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-индола, полученного по методике примера 1 (часть А), растворяют в 25 мл дихлорметана и к раствору добавляют 3,22 г триэтиламина. Выдерживая температуру между 20 и 25°С добавляют по каплям 3,14 г этилхлорформиата. Смесь перемешивают 2 часа и добавляют 20 мл воды. Органический слой отделяют и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 5,22 г бесцветного масла.

В. Получение этилового эфира 4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

В герметичном стальном сосуде растворяют 5,1 г этилового эфира 4-(1H-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты в 13,5 мл метанола. Раствор гидрируют при давлении 8-10 Кп/см², используя 0,8 г 10% палладия на угле в качестве катализатора. Смесь перемешивают при 20-25°С 12 часов. Катализатор удаляют и отгоняют растворитель. Добавляют смесь метанол/вода 85:15 и собирают 4,12 г (выход 80%) белого твердого вещества.

Температура плавления: 114-116°С.

С. Получение этилового эфира 4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты

0,75 г 60% суспензии гидрида натрия в минеральном масле суспендируют в 20 мл сухого ДМФ и к смеси добавляют 4 г этилового эфира 4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Добавляют по каплям при комнатной температуре 1,91 г 2-хлорэтилэтилового эфира и смесь перемешивают 16 часов при 20-25°С. Осторожно добавляют воду и используют этилацетат в качестве экстракционного растворителя. Органический слой отделяют и промывают водой. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 4,58 г бесцветного масла. Затем продукт кристаллизуют из смеси метил-трет-бутиловый эфир/гексан, получая не совсем белое твердое вещество.

Температура плавления: 56-58°С.

D. Получение 4-[1-(2-этоксиэтил)индол-3-ил]пиперидина

4 г этилового эфира 4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты и 3,81 г 85% гидроксида калия добавляют к 14 г 2-пропанола и смесь нагревают до 95-100°С в течение 16 часов. Растворитель отгоняют и добавляют воду. Смесь экстрагируют толуолом и органический слой отделяют, промывают водой и концентрируют. Остаток растворяют в смеси 10 мл 96% этилового спирта и 6 мл 2-пропанола и добавляют 1,4 г фумаровой кислоты. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 30 минут. После охлаждения до 0-5°С в течение 30 минут полученный твердый продукт отделяют фильтрованием с отсасыванием, 4,05 г белого твердого вещества выделяют в виде соли продукта с фумаровой кислотой.

Температура плавления: 166-168°С.

Е. Получение 4-{2-[4-(1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил)-пиперидин-1-ил]этокси}бензойной кислоты

0,5 г (1,84 ммоль) 4-[1-(2-этоксиэтил)индол-3-ил]-пиперидина и 0,55 г (2,4 ммоль) этил-4-хлорэтоксибензоата растворяют в 6 мл 4-метил-2-бутанона и добавляют 0,38 г (2,76 ммоль) карбоната калия. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 часов и после охлаждения добавляют воду, органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли. Растворитель отгоняют. Полученный сырой продукт растворяют в 3 мл 965 этилового спирта и добавляют 2 мл 2 н. водного раствора гидроксида натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов смесь нейтрализуют 10% раствором серной кислоты. Пенистый твердый продукт (0,390 г, выход 65%) собирают, промывают водой и сушат.

Температура плавления: 85°С.

Пример 153

Получение 3 -{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропионовой кислоты

К раствору 0,5 г (1,84 ммоль) 4-[1-(2-этоксиэтил)индол-3-ил)пиперидина, полученного по методике примера 152 (часть D), в 6 мл этилового спирта добавляют 0,240 г (2,4 ммоль) этилакрилата. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 часов и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют, распределяя между водой и этилацетатом. Сырой продукт, полученный после удаления растворителя, растворяют в 3 мл этилового спирта и добавляют 2 мл 2 н. водного раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре 18 часов и затем нейтрализуют 6 н. НСl. После экстракции хлороформом и удаления растворителя выделяют 0,420 г (67%) желтого масла.

ESI/MC m/e =345 [(M+1)⁺, C20Н28N2О3]

ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ=1,01-1,06 (т, 3Н), 1,83-2,05 (м, 4Н), 2,61-2,75 (м, 4Н), 2,95-3,15 (м, 3Н), 3,29-3,41 (м, 4Н), 3,63-3,67 (м, 2Н), 4,21-4,27 (м, 2Н), 6,93-7,07 (м, 1Н), 7,11-7,15 (м, 2Н), 7,43 (д, 1Н), 7,59-7,61 (д, 1Н).

Пример 154

Получение 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойной кислоты

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 152 (части D и Е), исходя из 0,85 г (3,1 ммоль) 1-(2-этоксиэтил)-3-пиперидин-4-ил-1Н-индола, 0,97 г (4,0 ммоль) метилового эфира 2-(2-хлорэтокси)-5-метилбензойной кислоты, 0,65 г (4,7 ммоль) карбоната калия и 0,38 г (2,3 ммоль) иодида калия. После омыления и очистки на силикагеле получают 0,52 г (36%) соответствующей карбоновой кислоты.

Температура плавления: 109-112°С.

ESI/MC m/е =451 [(М+1)⁺, С27Н34N2О4]

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=1,12-1,19 (т, 3Н), 2,01-2,05 (м, 4Н), 2,31 (с, 3Н), 2,36-2,39 (м, 2Н), 2,80-2,84 (т, 2Н), 2,85-2,90 (м, 1Н), 3,13-3,16 (д, 2Н), 3,42-3,49 (кв, 2H), 3,72-3,76 (т, 2H), 4,22-4,27 (т, 2H), 4,38-4,42 (т, 2H), 6,10-6,20 (ушир.с, 1Н), 6,94-7,26 (м, 5Н), 7,33-7,36 (д, 1Н), 7,56-7,59 (д, 1Н), 7,71 (с, 1Н).

Пример 155

Получение 2-[4-(4-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}бутирил)фенил]-2-метилпропионовой кислоты

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 152 (части D и Е), исходя из 0,1 г (0,37 ммоль) 1-(2-этоксиэтил)-3-пиперидин-4-ил-1Н-индола, 0,142 г (0,48 ммоль) метилового эфира 2-[4-(4-хлорбутирил)фенил]-2-метилпропионовой кислоты, 0,07 г (0,48 ммоль) карбоната калия и 0,04 г (0,24 ммоль) иодида калия.

ESI/MC m/е =505 [(М+1)⁺, С31Н40N2О4]

ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ=1,02-1,06 (т, 3Н), 1,51 (с, 6Н), 1,98-2,50 (м, 6Н), 2,73-2,96 (м, 5Н), 3,10-3,14 (т, 2Н, 3,31-3,42 (м, 4Н), 3,64-3,67 (т, 2Н), 4,24-4,27 (т, 2Н), 6,97-7,02 (т, 1Н), 7,09-7,14 (м, 2Н), 7,43-7,62 (м, 3Н), 7,62-7,64 (д, 1Н), 7,94-7,96 (м, 2Н).

Пример 156

Получение 1-(2-этоксиэтил)-3-(1-{3-[4-(2Н-тетразол-5-ил)-фенокси]пропил}пиперидин-4-ил)-1H-индола

А. Получение 4-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}пропокси)бензонитрила.

Раствор 0,32 г (1,34 ммоль) 4-(3-бромпропокси)-бензонитрила в 1 мл изобутилметилкетона добавляют к смеси 0,28 г (1,03 ммоль) 1-(2-этоксиэтил)-3-пиперидин-4-ил-1Н-индола, полученного по примеру 142 (часть D), 0,21 г (1,6 ммоль) карбоната калия и 0,13 г (0,8 ммоль) иодида калия в 4,5 мл изобутилметилкетона. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов и после фильтрования неорганических солей растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, получая 0,31 г (выход 70%) 4-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропокси)-бензонитрила.

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=1,12-1,19 (т, 3Н), 1,87-2,26 (м, 8Н), 2,57-2,64 (т, 2Н), 2,80-2,92 (м, 1Н), 3,07-3,13 (д, 2Н), 3,37-3,48 (кв, 2Н), 3,69-3,74 (т, 2Н), 4,07-4,13 (т, 2Н), 4,21-4,27 (т, 2Н), 6,93-7,35 (м, 5Н), 7,35-7,65 (м, 4Н).

В. Получение 1-(2-этоксиэтил)-3-(1-{3-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]пропил}пиперидин-4-ил)-1H-индола

К раствору 0,108 г (0,25 ммоль) 4-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропокси)бензонитрила в 1,5 мл безводного ДМФ добавляют 0,110 г (2 ммоль) хлорида аммония и 0,135 г (2 ммоль) азида натрия. Сырую смесь нагревают до 110°С в течение 18 часов и после охлаждения до комнатной температуры добавляют 1 мл водного раствора 2 н. гидроксида натрия. Смесь доводят до рН 6 и водную фазу экстрагируют этилацетатом. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле получают 0,05 г (выход 41%) требуемого продукта.

ESI/MC m/е =475 [(М+1)⁺, С27Н34N6О2]

ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ=1,02-1,07 (т, 3Н), 1,92-2,11 (м, 2Н), 2,14-2,49 (м, 4Н), 2,94-3,02 (м, 3Н), 3,11-3,16 (т, 2Н), 3,47-3,51 (д, 2Н), 3,64-3,68 (т, 2Н), 4,12-4,16 (т, 2Н), 4,25-4,29 (т, 2Н), 6,98-7,18 (м, 5Н), 7,44-7,47 (д, 1Н), 7,62-7,64 (д, 1Н), 7,94-7,97 (м, 2Н).

Пример 157

Получение 2-{2-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойной кислоты

А. Получение этилового эфира 4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

17 мл (0,18 моль) этилхлорформиата добавляют к суспензии 30 г (0,15 моль) 4-(3-индолил)пиперидина и 28 мл (0,18 моль) триэтиламина в 185 мл дихлорметана, поддерживая температуру между 20 и 25°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 часа и добавляют 150 мл воды. Органический слой отделяют и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 36 г (выход 88%) требуемого продукта.

В. Получение этилового эфира 4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

К суспензии 0,76 г (19 ммоль) 60% суспензии гидроксида натрия в минеральном масле, в 15 мл безводного ДМФ добавляют раствор 4 г (15 ммоль) этилового эфира 4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 5 мл безводного ДМФ. После 30 минут при комнатной температуре добавляют раствор 1,71 мл (18 ммоль) циклопропилметилбромида в 5 мл ДМФ. Сырую смесь перемешивают при комнатной температуре 14 часов и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырую смесь экстрагируют, распределяя между водой и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и после фильтрования растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 4,7 г требуемого продукта.

ESI/MC m/е =327 [(М+1)⁺, С20Н26N2О2]

С. Получение 1-циклопропилметил-3-пиперидин-4-ил-1Н-индола

Раствор 4,95 г (75 ммоль) гидроксида калия в 25 мл изо-пропанола добавляют к 4,7 г (15 ммоль) этилового эфира 4-(1-циклопропилметил-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и смесь нагревают до 95-100°С в течение 16 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырую смесь экстрагируют, распределяя между водой и толуолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и после фильтрования растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 3,2 г (выход 89%) требуемого продукта.

ESI/MC m/e =255 [(M+1)⁺, C17H22N2]

D. Получение 2-{2-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)-пиперидин-1-ил]этокси}бензойной кислоты

Суспензию, содержащую 3,6 г (14 ммоль) 1-циклопропилметил-3-пиперидин-4-ил-1Н-индола, 3,7 г (18 ммоль) метилового эфира 2-(2-хлорэтокси)бензойной кислоты (полученного по примеру 1, часть С), 2,9 г (21 ммоль) карбоната калия и 1,7 г (11 ммоль) иодида калия в 70 мл изо-бутилметилкетона нагревают до температуры 90°С в течение 16 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырую смесь экстрагируют, распределяя между водой и дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом натрия и после фильтрования растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 6,5 г бесцветного масла. Полученную сырую смесь растворяют в 350 мл этанола и 14 мл 2 н. водного раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре, растворитель удаляют при пониженном давлении и добавляют 50 мл воды. Сырую смесь нейтрализуют, экстрагируют хлороформом и очищают флэш-хроматографией на силикагеле, получая 2,27 г (выход 39%) требуемого продукта.

Температура плавления=145-147°С

ESI/MC m/e =419 [(М+1)⁺, С26Н30N2О3]

ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ=0,36-0,39 (м, 2Н), 0,47-0,51 (м, 2Н), 1,17-1,24 (м, 1Н), 1,92-1,99 (м, 4Н), 2,60-2,69 (м, 2Н), 2,90-2,97 (м, 3Н), 3,20-3,24 (д, 2Н), 3,97-3,99 (д, 2Н), 4,42-4,45 (т, 2Н), 6,10 (ушир.с, 1H), 6,97-7,04 (м, 2Н), 7,09-7,14 (т, 1Н), 7,20-7,24 (м, 2Н), 7,36-7,47 (м, 2Н), 7,52-7,54 (д, 1Н), 7,64-7,66 (д, 1Н).

Пример 158

Получение 3-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]бензойной кислоты

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 157 (часть D), исходя из 1,5 г (6 ммоль) 1-циклопропилметил-3-пиперидин-4-ил-1Н-индола, 1,8 г (7,8 ммоль) метилового эфира 3-бромметилбензойной кислоты, 1,2 г (9 ммоль) карбоната калия и 0,9 г (4,5 ммоль) иодида калия в 25 мл изо-бутилметилкетона. Сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, получая 0,63 г (выход 27%) требуемого продукта. Температура плавления=207°С

ESI/MC m/e =389 [(М+1)⁺, С25Н28N2О2]

ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ=0,33-0,37 (м, 2Н), 0,46-0,50 (м, 2Н), 1,17-1,25 (м, 1Н), 1,70-1,78 (м, 2Н), 1,92-1,97 (д, 2Н), 2,20-2,27 (т, 2Н), 2,75-2,82 (м, 1Н), 2,94-2,98 (д, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 3,95-3,98 (д, 2Н), 6,95-7,00 (т, 1Н), 7,07-7,12 (т, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,43-7,62 (м, 4Н), 7,85-7,88 (д, 1Н), 7,96 (с, 1Н).

Пример 159

Получение (4-{3-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)-пиперидин-1-ил]пропокси}фенил)уксусной кислоты

Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 157 (часть D), исходя из 1,5 г (6 ммоль) 1-циклопропилметил-3-пиперидин-4-ил-1Н-индола, 2 г (6,6 ммоль) этилового эфира [4-(3-хлорпропокси)фенил]уксусной кислоты, 1,1 г (12 ммоль) карбоната калия и 1 г (6,15 ммоль) иодида калия в 32 мл изо-бутилметилкетона. Сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, получая 1,6 г (выход 58%) требуемого продукта.

Температура плавления=83-85°С

ESI/MC m/e =447 [(М+1)⁺, С28Н34N2О3]

ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ=0,35-0,37 (м, 2Н), 0,47-0,50 (м, 2Н), 1,13-1,20 (м, 1Н), 1,66-1,76 (м, 2Н), 1,89-1,97 (м, 4Н), 2,05-2,13 (т, 2Н), 2,46-2,50 (м, 2Н), 2,71-2,78 (м, 1Н), 2,97-3,00 (д, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 3,95-4,01 (м, 4Н), 6,85-6,88 (м, 2Н), 6,95-7,00 (т, 1Н), 7,07-7,18 (м, 4Н), 7,42-7,45 (д, 1Н), 7,54-7,56 (д, 1Н).

Пример 160

Получение фармацевтической композиции: сиропа

1000 флаконов (объем 150 мл), каждый из которых содержит раствор 750 мг 2-(2-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойной кислоты, получают следующим образом:

2-(2-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 750 г

глицерин 15000 г

гидрогенизированное касторовое масло - этиленоксид 1500 г

метил-п-гидроксибензоат натрия 240 г

пропил-п-гидроксибензоат натрия 60 г

натрийсахарин 300 г

отдушки q.s

гидроксид натрия q.s. рН 4

деминерализованная вода q.s. 150 литров

Методика:

К раствору метил- (и пропил-) п-гидроксибензоатов натрия и натрийсахарина в 30 литрах деминерализованной воды добавляют водный раствор глицерина и гидрогенизированное касторовое масло - этиленоксид. После перемешивания добавляют 2-(2-{4-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойную кислоту и гомогенизируют до достижения полного растворения. После этого отдушку примешивают к раствору при энергичном перемешивании и смесь доводят до конечного объема с помощью деминерализованной воды.

Полученный раствор разливают в 150 мл склянки, используя соответствующую разливочную машину.

Пример 161

Получение фармацевтической композиции: капсул

50000 капсул, каждая из которых содержит 50 мг 2-{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси}бензойной кислоты, получают из следующего состава:

2-{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси}бензойная кислота 2500 г

стеарат магния 225 г

лактоза, полученная распылительной сушкой 18350 г

поперечно-сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза 900 г

лаурилсульфат натрия 450 г

Методика:

2-{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-бензойную кислоту, лаурилсульфат натрия, лактозу и поперечно-сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу смешивают вместе и пропускают через сито с отверстием 0,6 мм. Добавляют стеарат магния и смесь заполняют в желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 162

Получение фармацевтической композиции: таблетки

100000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойной кислоты получают из следующего состава:

2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-

пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота 2500 г

микрокристаллическая целлюлоза 1650 г

лактоза, полученная распылительной сушкой 9620 г

карбоксиметилкрахмал 570 г

натрийстеарилфумарат 80 г

коллоидная двуокись кремния 80 г

Методика:

Все порошки пропускают через сито с отверстиями 0,6 мм. Затем их смешивают в подходящем смесителе в течение 30 минут и прессуют в таблетки по 145 мг, используя 6 мм диски и плоско скошенные штампы. Время дезинтеграции (распада) таблетки составляет порядка 60 секунд.

Изобретение относится к новым производным индолилпиперидина формулы (I)

где А¹ означает С₁-С₇алкилен, С₁-С₇алкиленокси-, С₁-С₇алкилентио-, С₁-С₇алканоил, гидрокси-С₁-С₇-алкилен; А² означает простую связь, С₁-С₇алкилен, С₂-С₅алкенилен; W означает простую связь, фенилен, фуранилен, который не замещен, либо замещен одним или более атомами галогена, С₁-С₇алкокси и/или алкильными группами; R¹ означает Н, С₁-С₇алкил, С₂-С₇алкенил, С₂-С₇алкинил, С₂-С₅алкоксиалкил, С₃-С₇алкенилоксиалкил, С₃-С₇алкинилоксиалкил, С₃-С₇алкоксиалкоксиалкил, фенил-С₁-С₇-алкил, где фенил не замещен, либо замещен одним или более атомами галогена, С₁-С₇алкилами, С₁-С₇алкокси- или арилалкокси- (предпочтительно фенилалкокси-) группами, или означает С₃-С₁₀циклоалкил-С₁-С₇-алкил, где циклоалкил не замещен, либо замещен одним или более атомами галогена, С₁-С₇алкилами, C₁-С₇алкоксигруппами; R² означает Н, галоген, C₁-С₇алкил, С₁-С₇алкокси; R³ означает карбоксил, тетразолил и их фармацевтически приемлемые соли. Соединения 1 обладают антигистаминной и противоаллергической активностью, что позволяет использовать их в композиции для лечения аллергических заболеваний, включающих бронхиальную астму, ринит, коньюктивит, дерматит и крапивницу. Описаны способы получения соединения 1. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Производные индолилпиперидина формулы (I)

где

А¹ означает С₁-С₇алкиленовую, С₁-С₇алкиленокси-, С₁-С₇алкилентио-, С₁-С₇алканоильную или гидрокси- С₁-С₇-алкиленовую группу;

А² означает простую связь, С₁-С₇алкиленовую или С₂-С₅алкениленовую группу;

W означает простую связь или фениленовую или фураниленовую группу, которая не является замещенной, либо замещена одним или более атомами галогена, С₁-С₇алкоксигруппами и/или С₁-С₇алкильными группами;

R¹ означает атом водорода или С₁-С₇алкильную, С₂-С₇алкенильную, С₂-С₇алкинильную, С₂-С₅алкоксиалкильную, С₃-С₇алкенилоксиалкильную, С₃-С₇алкинилоксиалкильную, С₃-С₇алкоксиалкоксиалкильную, фенилалкильную группу, где алкильная группа означает С₁-С₇алкильную группу и фенильный цикл не является замещенным, либо замещен одним или более атомами галогена, или С₁-С₇алкильными, С₁-С₇алкокси- или арилалкоксигруппами, или циклоалкил-С₁-С₇-алкильную группу,

где циклоалкильная группа является С₃-С₁₀циклоалкильной группой и не является замещеннной, либо замещена одним или более атомами галогена, С₁-С₇алкильными группами или C₁-С₇алкоксигруппами;

R² означает атом водорода или галогена, либо C₁-С₇алкильную или С₁-С₇алкоксигруппу,

R³ означает карбоксильную группу или тетразолильную группу; и его фармацевтически приемлемые соли.

2-(2-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси) бензойная кислота

2-{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси} бензойная кислота

4-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}масляная кислота

3-(3-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропокси)бензойная кислота

4-{3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси}

бензойная кислота

2-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-

1-ил)этокси]бензойная кислота

3-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)этокси]бензойная кислота

3-(2-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси) бензойная кислота

3-{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси) бензойная кислота

3-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси) бензойная кислота

4-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)этокси]бензойная кислота

4-{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси} бензойная кислота

2-[3-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)пропокси]бензойная кислота

2-(3-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропокси)бензойная кислота

2-{3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси} бензойная кислота

2-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} пропокси)бензойная кислота

3-[3-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)пропокси]бензойная кислота

3-{3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-пропокси} бензойная кислота

3-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-пропокси)бензойная кислота

4-[3-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)пропокси]бензойная кислота 4-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} пропокси)бензойная кислота

3-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)пропионовая кислота

3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропионовая кислота

4-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)масляная кислота

4-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}масляная кислота

4-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]масляная кислота

3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)этил]фенил}пропионовая кислота

3-{4-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропионовая кислота

3-[4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этил)фенил]пропионовая кислота

3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)этил]фенил}акриловая кислота

3-(4-{2-[4-(1-пентил-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}фенил)акриловая кислота

3-[4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этил)фенил]акриловая кислота

2-{4-[1-гидрокси-4-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)бутил]фенил}-2-метилпропионовая кислота

2-(4-{1-гидрокси-4-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]бутил}фенил)-2-метилпропионовая кислота

2-[4-(4-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-1-гидроксибутил)фенил]-2-метилпропионовая кислота

[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)этокси]уксусная кислота

(2-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси) уксусная кислота

{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси} уксусная кислота

(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил)этокси) уксусная кислота

5-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}пиперидин-1-илметил)фуран-2-карбоновая кислота

5-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]фуран-2-карбоновая кислота

5-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-илметил}фуран-2-карбоновая кислота

5-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-илметил}фуран-2-карбоновая кислота

2-[4-(4-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-1-гидроксибутил)фенил]-2-метилпропионовая кислота

2-{2-[4-(1-гептил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси} бензойная кислота

2-(2-{4-[1-(4-трет-бутилбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

2-(2-{4-[1-(4-метоксибензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

2-(2-{4-[1-(4-бензилоксибензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

2-{2-[4-(1-изо-бутил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота

2-[2-(4-{1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1H-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)этокси]бензойная кислота

2-(4-{2-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}фенил)-2-метилпропионовая кислота

2-(4-{4-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}фенил)-2-метилпропионовая кислота

2-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]бензойная кислота

3-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]бензойная кислота

4-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]бензойная кислота

(3-{2-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}фенил)уксусная кислота

(3-{3-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси}фенил)уксусная кислота

(4-{2-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}фенил)уксусная кислота

(4-{3-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси}фенил)уксусная кислота

3-(1-{3-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]пропил}пиперидин-4-ил)-1Н-индол

2-метил-2-[4-(2-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этил)фенил]пропионовая кислота

2-[4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этил)фенил]-2-метилпропионовая кислота

2-метил-2-[4-(4-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}бутирил)фенил]пропионовая кислота

2-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-илметил}бензойная кислота

2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-илметил}бензойная кислота

3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-илметил}бензойная кислота

4-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-илметил}бензойная кислота

[3-(2-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

[3-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил)этокси)фенил]уксусная кислота

[3-(3-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропокси)фенил]уксусная кислота

[3-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропокси)фенил]уксусная кислота

[4-(2-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

[4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

[4-(3-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропокси)фенил]уксусная кислота

[4-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропокси)фенил]уксусная кислота

2-{2-[4-(1-проп-2-инил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота

2-метил-2-[4-(4-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}бутирил)фенил]пропионовая кислота

1-(2-этоксиэтил)-3-(1-{3-[2-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]пропил}пиперидин-4-ил)-1H-индол

1-(3-метилбутил)-3-(1-{3-[2-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]пропил}пиперидин-4-ил)-1H-индол

1-(3-метилбутил)-3-(1-{3-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]пропил}пиперидин-4-ил)-1H-индол

2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота

2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота

2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-6-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота

2-(2-{4-[5-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота

2-(2-{4-[7-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота

2-(2-{4-[5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота

2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота

3,5-дибром-2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

3,5-дибром-2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

3,5-дибром-2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-6-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

3,5-дибром-2-(2-{4-[5-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

3,5-дибром-2-(2-{4-[7-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

3,5-дибром-2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-6-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

2-(2-{4-[5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота

2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-6-фтор-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота

2-(2-{4-[5-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота

2-(2-{4-[7-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота

2-(2-{4-[5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота

2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-6-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

2-(2-{4-[5-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

2-(2-{4-[5-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

2-(2-{4-[5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил)этокси)бензойная кислота

2-{2-[4-(1-пропил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси)бензойная кислота

2-(2-{4-[1-(2-изопропоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

2-(2-{4-[1-(3-метоксипропил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-4-фтор-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-4-фтор-1Н-индол-3-ил] пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-4-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота

2-(2-{4-[4-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

2-(2-{4-[4-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

2-(2-{4-[4-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота

5-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пентановая кислота

6-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил)гексановая кислота

7-(4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}гептановая кислота

3-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-пропокси)пропионовая кислота

2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-7-метил-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

2-(2-{4-[6-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

2-(2-{4-[6-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этилтио)уксусная кислота

(4-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}бутилтио)уксусная кислота

(3-{3-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси}фенил)уксусная кислота

(4-{2-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}фенил)уксусная кислота

(3-{2-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}фенил)уксусная кислота

3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]бензойная кислота

5-[4-(6-фтор-1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]фуран-2-карбоновая кислота

3-[4-(6-фтор-1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]бензойная кислота

2-(4-{4-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}фенил)-2-метилпропионовая кислота

3-{3-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси}бензойная кислота

2-{2-[4-(1-циклогексилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота

2-(2-{4-[1-(2-аллилоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

2-(2-{4-[1-(2-проп-2-инилоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

2-(2-{4-[1-(2-пропоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

2-(2-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

2-(2-{4-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

2-{2-[4-(1-аллил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота

2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

2-(2-{4-[7-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

2-(2-{4-[7-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота

2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-7-метил-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

2-{2-[4-(1-бутил-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота

2-{2-[4-(1-гексил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота

2-{2-[4-(1-циклопропилметил-6-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота

2-{2-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота

3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} пропионовая кислота

2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

2-[4-(4-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}бутирил)фенил]-2-метилпропионовая кислота

1-(2-этоксиэтил)-3-(1-{3-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]пропил}пиперидин-4-ил)-1H-индол

2-{2-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота

3-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил] бензойная кислота

(4-{3-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси}фенил)уксусная кислота

где R¹, R², А¹, А² и W имеют значения, определенные в п.1 и R⁴ означает группу -COOR⁵, где R⁵ означает С₁-С₄алкильную группу.

где R¹, R², А¹, А² и W имеют значения, определенные в п.1, и R⁴ означает цианогруппу с азидом.