Настоящее изобретение относится к химическим ингибиторам активности различных ферментов фосфолипазы, особенно ферментов цитозольной фосфолипазы А2 (cPLA2), более конкретно к ингибиторам ферментов цитозольной фосфолипазы А2 альфа (cPLA2α), и к новым N-бензгидрилиндольным промежуточным соединениям для их получения. Изобретение также относится к способам лечения и облегчения астмы и симптомов астмы и/или симптомов артритических или ревматических расстройств у млекопитающих, включая людей, с использованием данных химических ингибиторов.
Предпосылки изобретения
Лейкотриены и простагландины являются важными медиаторами воспалительных процессов, каждый из которых различными путями вносит вклад в развитие воспалительной реакции. Лейкотриены пополняют клетки воспаления, такие как нейтрофилы, к участку воспаления, содействуют экстравазации данных клеток и стимулируют выделение супероксида и протеазы, которые повреждают ткань. Лейкотриены также играют патофизиологическую роль в гиперчувствительности, которую испытывают астматики [см., например, B. Samuelson et al., Science, 237:1171-76 (1987)]. Простагландины усиливают воспаление, увеличивая поток крови и, следовательно, инфильтрацию лейкоцитов к участкам воспаления. Простагландины также усиливают болевую реакцию, вызванную раздражителем.
Простагландины и лейкотриены являются нестабильными и не сохраняются в клетках, но взамен синтезируются [W.L. Smith, Biochem. J.,259:315-324 (1989)] из арахидоновой кислоты при отклике на воздействие раздражителя. Простагландины продуцируются из арахидоновой кислоты действием ферментов СОХ-1 и СОХ-2. Арахидоновая кислота также является субстратом для особого ферментного пути, ведущего к получению лейкотриенов.
Арахидоновая кислота, которая поступает в данные два различающиеся пути воспалительного процесса, выделяется из sn-2 положения мембранных фосфолипидов ферментами фосфолипазы А2 (в дальнейшем PLA2). Считается, что катализируемая PLA2 реакция представляет лимитирующую скорость стадию в процессе биосинтеза, медиаторами в котором являются липиды, и продукции воспалительных простагландинов и лейкотриенов. Когда фосфолипидный субстрат PLA2 принадлежит к фосфотидилхолиновому классу с эфирным мостиком в sn-1 положении, продуцируемый лизофосфолипид является непосредственным предшественником фактора, активирующего тромбоциты (в дальнейшем называемого PAF), другого мощного медиатора воспаления [S.I. Wasserman, Hospital Practice, 15:49-58 (1988)].
Большинство противовоспалительных терапий фокусируется на предотвращении продукции простагландинов либо лейкотриенов данными различными путями, но не на предотвращении продукции тех и других. Например, ибупрофен, аспирин и индометацин представляют собой нестероидные противовоспалительные препараты, которые подавляют продукцию простагландинов, ингибируя COX-1/COX-2, но не оказывают воздействия на воспалительную продукцию лейкотриенов из арахидоновой кислоты другими путями. Наоборот, зилеутон ингибирует только пути конверсии арахидоновой кислоты в лейкотриены, не оказывая воздействия на продукцию простагландинов. Ни один из данных, широко используемых противовоспалительных препаратов не оказывает воздействия на продукцию PAF.
Поэтому прямое ингибирование активности PLA2 было выдвинуто в качестве полезного механизма для лекарственного препарата, т.е. для того, чтобы препятствовать воспалительной реакции. [См., например, J. Chang et al., Biochem. Pharmacol.36: 2429-2436 (1987).]
Семейство PLA2 ферментов, характеризующееся присутствием сигнала секреции направляемым и, в конечном счете, секретированным из клеток, было упорядочено и структурно определено. Данные секретированные PLA2 имеют молекулярную массу примерно 14 кДа и содержат семь дисульфидных связей, которые необходимы для активности. Данные PLA2 обнаруживаются в огромных количествах в поджелудочной железе млекопитающих, яде пчелы и различных змеиных ядах. [См., например, ссылки 13-15 в цитируемой выше работе J. Chang et al. и E.A. Dennis, Drug Devel. Res., 10:205-220 (1987).] Однако ферменты поджелудочной железы, как считается, имеют пищеварительную функцию и сами по себе не должны играть важную роль в продукции медиаторов воспаления, чья продукция должна строго регулироваться.
Была определена первичная структура первого человеческого не панкреатического PLA2. Данный не панкреатический PLA2 обнаруживается в тромбоцитах, синовиальной жидкости и селезенке и также представляет собой секретируемый фермент. Данный фермент является членом вышеуказанного семейства. [См. J.J. Seilhamer et al., J. Biol.Chem.,264: 5335-5338 (1989), R.M. Kramer et al., J. Biol. Chem., 264:5768-5775 (1989) и A. Kando et al., Biochem. Biophys. Res. Comm.,163: 42-48 (1989).] Однако вызывает сомнение, что данный фермент является важным в синтезе простагландинов, лейкотриенов и PAF, поскольку не панкреатический PLA2 является внеклеточным белком, который было бы трудно регулировать, и следующие ферменты в пути биосинтеза для данных соединений являются внутриклеточными белками. Более того, есть доказательство, что PLA2 регулируется белками протеинкиназы С и G [R. Burch, J. Axelrod, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 84: 6374-6378 (1989)], которые являются цитозольными белками, которые должны действовать на внутриклеточные белки. Было бы невозможно для не панкреатического PLA2 функционировать в цитозоле, поскольку высокий восстановительный потенциал восстановил бы дисульфидные связи и дезактивировал бы фермент.
Мышиный PLA2 был идентифицирован в макрофагной клеточной линии мышей, обозначенной RAW 264.7. Удельная активность, равная 2 моль/мин/мг, устойчивая к восстановительным условиям, как сообщалось, была связана с молекулой, имеющей молекулярную массу примерно 60 кДа. Однако данный белок не был очищен до гомогенности. [См. C.C. Leslie et al., Biochem. Biophys. Acta., 963:476-492 (1988).] Цитируемая выше ссылка включается здесь ссылкой для информации, имеющей отношение в функции ферментов фосфолипазы, в частности PLA2.
Цитозольная фосфолипаза А2 альфа (в дальнейшем ″cPLA2α″) также была идентифицирована и клонирована. [См. патенты США №5322776 и 5354677, которые включаются здесь ссылкой во всей полноте.] Ферменты данных патентов являются внутриклеточными PLA2 ферментами, выделенными из своего природного источника или полученными в очищенной форме иным способом, которые функционируют внутриклеточно, продуцируя арахидоновую кислоту в ответ на воспалительный стимул.
Теперь, когда были идентифицированы несколько ферментов фосфолипазы, было бы желательно идентифицировать химические ингибиторы действия конкретных ферментов фосфолипазы, причем данные ингибиторы можно было бы использовать для лечения воспалительных состояний, в частности, в случаях, когда является желательным подавить продукцию простагландинов, лейкотриенов и PAF. Остается необходимость в идентификации таких противовоспалительных агентов для терапевтического использования при различных болезненных состояниях и промежуточных соединений для их получения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение охватывает соединения формулы (I):
где
R выбран из формул -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A или -(CH2)n-O-A, где A выбран из групп:
где
D представляет собой С1-С6 низший алкил, С1-С6 низший алкокси, С3-С6циклоалкил, -CF3 или -(CH2)1-3-CF3;
B и C независимо выбраны из фенильной, пиридинильной, пиримидинильной, фуранильной, тиофенильной или пирролильной групп, каждая из которых необязательно замещена 1-3, предпочтительно 1-2 заместителями, независимо выбранными из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил), -NO2, или 5- или 6-членным гетероциклическим или гетероароматическим кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, которые выбраны из O, N или S; или
n равно целому числу от 0 до 3;
n1 равно целому числу от 1 до 3;
n2 равно целому числу от 0 до 4;
n3 равно целому числу от 0 до 3;
n4 равно целому числу от 0 до 2;
X1 выбран из химической связи, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C=C-,
R1 является группой, выбранной из С1-С6алкильной, С1-С6фторированной алкильной, С3-С6циклоалкильной, тетрагидропиранильной, камфорильной, адамантильной, CN, -N(С1-С6алкил)2, фенильной, пиридинильной, пиримидинильной, фурильной, тиенильной, нафтильной, морфолинильной, триазолильной, пиразолильной, пиперидинильной, пирролидинильной, имидазолильной, пиперазинильной, тиазолидинильной, тиоморфолинильной, тетразольной, индольной, бензоксазольной, бензофурановой, имидазолидин-2-тионовой, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-2-оновой, бензо[1.2.5]оксадиазольной, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептановой, пиперазин-2-оновой или пирролильной групп, каждая из которых необязательно замещена 1-3, предпочтительно 1-2 заместителями, независимо выбранными из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил), -NO2, -SO2(С1-С3алкил), -SO2NH2, -SO2NH(С1-С3алкил), -SO2N(С1-С3алкил)2, -COOH, -CH2-COOH, -CH2-N(С1-С6алкил), -CH2-N(С1-С6алкил)2, -CH2-NH2, пиридина, 2-метилтиазола, морфолино, 1-хлор-2-метилпропила, -С1-С6тиоалкила, фенила (дополнительно необязательно замещенного галогенами), бензилокси, -(С1-С3алкил)C(O)CH3, -(С1-С3алкил)OCH3, -C(O)NH2 или
или
X2 выбран из -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -C(O)-,
R2 представляет собой кольцевую группу, выбранную из фенильной, пиридинильной, пиримидинильной, фурильной, тиенильной или пирролильной групп, причем кольцевая группа замещена группой формулы -(CH2)n4-CO2H или фармацевтически приемлемым кислотным мимическим или миметическим соединением; и, кроме того, необязательно замещена 1 или 2 дополнительными заместителями, независимо выбранными из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -С1-С6тиоалкила, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил) или -NO2;
R3 выбран из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -С1-С6тиоалкила, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил) или -NO2;
R4 выбран из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -С1-С6тиоалкила, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил), -NO2, -N-C(O)-N(С1-С3алкил)2, -N-C(O)-NH(С1-С3алкил), -N-C(O)-O-(С1-С3алкил)2, -SO2-С1-С6алкила, -S-C3-C6циклоалкила, -S-CH2-C3-C6циклоалкила, -SO2-С3-С6циклоалкила, -SO2-CH2-C3-C6циклоалкила, -C3-C6циклоалкила, -CH2-C3-C6циклоалкила, -O-C3-C6циклоалкила, -O-CH2-C3-C6циклоалкила, фенила, бензила, бензилокси, морфолино или других гетероциклов, таких как пирролидино, пиперидин, пиперазин, фуран, тиофен, имидазол, тетразол, пиразин, пиразолон, пиразол, имидазол, оксазол или изоксазол, причем циклы каждой из данных R4 групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил), -NO2, -SO2(С1-С3алкил), -SO2NH(С1-С3алкил), -SO2N(С1-С3алкил)2 или -OCF3;
или их фармацевтически приемлемую солевую форму.
Необходимо понимать, что С1-С6фторированные алкильные группы в определении R1 могут представлять собой любую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода с любым количеством заместителей, представляющих собой фтор, включая, но не ограничиваясь этим, -CF3, алкильные цепи, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, с концевой трифторметильной группой, -CF2CF3 и т.д.
Сложноэфирные формы настоящих соединений включают фармацевтически приемлемые сложноэфирные формы, известные из уровня техники, включая формы, которые могут преобразоваться в теле животного в ходе обмена веществ в свободную кислотную форму, такую как свободная карбоксильная форма, например, по изобретению можно использовать соответствующие алкильные сложные эфиры, циклоалкильные сложные эфиры, арильные сложные эфиры и их гетероциклические аналоги, где алкильные сложные эфиры, циклоалкильные сложные эфиры и арильные сложные эфиры являются предпочтительными и спиртовые остатки могут иметь дополнительные заместители. Особенно предпочтительными являются C1-C8алкильные сложные эфиры, предпочтительно C1-C6алкильные сложные эфиры, такие как метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир, пропиловый сложный эфир, изопропиловый сложный эфир, бутиловый сложный эфир, изобутиловый сложный эфир, трет-бутиловый сложный эфир, пентиловый сложный эфир, изопентиловый сложный эфир, неопентиловый сложный эфир, гексиловый сложный эфир, циклопропиловый сложный эфир, циклопропилметиловый сложный эфир, циклобутиловый сложный эфир, циклопентиловый сложный эфир, циклогексиловый сложный эфир, или арильные сложные эфиры, такие как фениловый сложный эфир, бензиловый сложный эфир или толиловый сложный эфир.
В определении X1 имеется в виду, что алкенильная мостиковая группа -C=C- обозначает цис- либо транс-ориентацию показанного(ых) соединения(й).
Фармацевтически приемлемые кислотные мимические или миметические соединения, применимые в соединениях по настоящему изобретению, включают соединения, где R2 выбран из группы:
(кислотные мимические соединения показаны присоединенными к фенилу)
где Ra выбран из -CF3, -CH3, фенила или бензила, причем фенильная или бензильная группа необязательно замещена 1-3 группами, выбранными из -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -С1-С6тиоалкила, -CF3, галогена, -OH или -COOH; Rb выбран из -CF3, -CH3, -NH2, фенила или бензила, причем фенильная или бензильная группа необязательно замещена 1-3 группами, выбранными из -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -С1-С6тиоалкила, -CF3, галогена, -OH или -COOH; и Rc выбран из -CF3 или -С1-С6алкила.
В соединениях по настоящему изобретению, его подгруппах и промежуточных соединениях примерами переменных величин является нижеследующее:
Примером R является -(CH2)n-A, например, где n равно 0 и/или A представляет собой группу
где B и C являются такими, как определено в настоящем описании.
Примерами каждого из B и C независимо являются незамещенные фенильная, пиридинильная, пиримидинильная, фурильная, тиенильная или пирролильная группы, например, где A представляет собой группу:
Примеры R3 выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -С1-С6тиоалкила, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил) и -NO2.
Примеры R4 выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -С1-С6тиоалкила, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил), -NO2, морфолино или других гетероциклов, таких как пирролидино, пиперидин, пиперазин, фуран, тиофен, имидазол, тетразол, пиразин, пиразолон, пиразол, имидазол, оксазол и изоксазол.
В некоторых вариантах осуществления на практике R3 и R4 присоединены к 5 и 6 положению индольного кольца.
Примером n3 является 1.
Примерами X2 являются -O-, -SO2-, -NH- и-CH2-.
Примерами R2 являются группы, выбранные из:
или фармацевтически приемлемые кислотные мимические или миметические соединения, где n4 равно 0-2 и
R8 и R9 независимо выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -С1-С6тиоалкила, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил) или -NO2.
Примером n4 является 0.
В некоторых вариантах осуществления на практике -(CH2)n4-CO2H группа, или фармацевтически приемлемые кислотные мимические или миметические соединения находятся в положении 4 фенильного кольца.
Примерами n1 являются целые числа 1 или 2. Примерами n2 являются 0, 1 или 2; например, n1 и n2 оба могут быть равны 1.
X1, например, может быть выбран из химической связи, -S-, -O-, -NH- или -N(C1-C3алкил)-.
Примерами R1 являются С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, фенил, пиридинил, нафтил, тетразол, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил), -NO2, -SO2(С1-С3алкил), -SO2NH2, -SO2NH(С1-С3алкил), -SO2N(С1-С3алкил)2, -COOH, -CH2-COOH, -CH2-N(С1-С6алкил), -CH2-N(С1-С6алкил)2, -CH2-NH2, -С1-С6тиоалкила, фенила (дополнительно необязательно замещенного галогенами), бензилокси, -(С1-С3алкил)C(O)CH3, -(С1-С3алкил)OCH3 и -C(O)NH2.
В некоторых вариантах осуществления на практике R1 имеет формулу:
где R5, R6 и R6' независимо выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил) и -NO2.
Первая подгруппа соединений по данному изобретению, или их фармацевтических солей, включает соединения вышеуказанной группы, где A представляет собой фрагмент:
и B, C, n, n1, n2, n3, n4, R, X1, X2, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше.
Вторая подгруппа соединений по данному изобретению включает соединения вышеуказанной первой подгруппы, где B и C представляют собой незамещенную фенильную, пиридинильную, пиримидинильную, фурильную, тиенильную или пирролильную группы и R, n, n1, n2, n3, n4, R1, X1, X2, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше.
Третья подгруппа соединений и фармацевтически приемлемых солевых форм по данному изобретению включает соединения вышеуказанной второй подгруппы, где A представляет собой фрагмент:
и n, n1, n2, n3, n4, R, X1, X2, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше.
Четвертая подгруппа соединений по данному изобретению включает соединения формул (II) или (III):
где n1, n2, n3, n4, X1, X2, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше, или их фармацевтически приемлемые соли.
Пятая подгруппа соединений по данному изобретению включает соединения формулы (II) или (III), где n3=1 и n1, n2, n4, X1, X2, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше, или их фармацевтически приемлемые соли.
Шестая подгруппа соединений по данному изобретению включает соединения вышеуказанной пятой подгруппы, где R2 представляет собой фенил, замещенный группой формулы -(CH2)n4-CO2H, и необязательно замещенный 1 или 2 дополнительными заместителями, независимо выбранными из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -С1-С6тиоалкила, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил) или -NO; и n1, n2, n4, R1, X1, X2, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше, или их фармацевтически приемлемые соли.
Седьмая подгруппа соединений по данному изобретению включает соединения формул (IV) или (V):
где
n1 представляет собой целое число от 1 до 3;
n2 представляет собой целое число от 1 до 3;
R5, R6 и R6' независимо выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил) или -NO2;
X1 выбран из химической связи, -S-, -O-, -NH- или -N-(С1-С3алкил)-;
X2 выбран из -O-, SO2 или -CH2-;
R2 представляет собой фрагмент, выбранный из группы:
R8 и R9 независимо выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил) или -NO2;
n4 равно целому числу от 0 до 2;
R3 выбран из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -С1-С6тиоалкила, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил) или -NO2; и
R4 выбран из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -С1-С6тиоалкила, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил), -NO2, морфолино или других гетероциклов, таких как пирролидино, пиперидин, пиперазин, фуран, тиофен, имидазол, тетразол, пиразин, пиразолон, пиразол, имидазол, оксазол или изоксазол;
или их фармацевтически приемлемые солевые формы.
Восьмая подгруппа соединений по данному изобретению включает соединения формул (VI) или (VII):
где
X1 выбран из химической связи, -S-, -O-, -NH- или -N-(С1-С3алкил)-;
X2 выбран из -O-, -SO2- или -CH2-;
R3 выбран из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -С1-С6тиоалкила, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил) или -NO2; и
R4 выбран из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -С1-С6тиоалкила, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил), -NO2, морфолино или других гетероциклов, таких как пирролидино, пиперидин, пиперазин, фуран, тиофен, имидазол, тетразол, пиразин, пиразолон, пиразол, имидазол, оксазол или изоксазол;
n1 равно целому числу от 1 до 2;
n2 равно целому числу от 1 до 2;
R5, R6 и R6' независимо выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил) или -NO2;
R8 и R9 независимо выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил) или -NO2;
или их фармацевтически приемлемые солевые формы.
Девятая подгруппа соединений по данному изобретению включает соединения формул (VI) или (VII), где n1 равно 1; n2 равно 1 и X1, X2, R3, R4, R5, R6, R6', R8 и R9 являются такими, как определено в вышеуказанной восьмой подгруппе, или их фармацевтически приемлемые солевые формы.
Десятая подгруппа соединений по данному изобретению включает соединения вышеуказанной девятой подгруппы, где X1 представляет собой химическую связь, n1, n2, X2, R3, R4, R5, R6, R6', R8 и R9 являются такими, как определено в вышеуказанной девятой подгруппе, или их фармацевтически приемлемые солевые формы.
Одиннадцатая подгруппа соединений по данному изобретению включает соединения формул (VIII) или (IX)
или
где
n1 равно целому числу от 1 до 3;
n2 равно 0;
X1 представляет собой химическую связь;
n3, n4, X2, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше, или их фармацевтически приемлемые соли.
Двенадцатая подгруппа соединений по данному изобретению включает соединения формул (X) или (XI)
где
n1 равно целому числу от 1 до 3;
n2 равно 0;
R5, R6 и R6' независимо выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил) или -NO2;
X1 представляет собой химическую связь;
X2 выбран из -O-, -SO2- или -CH2-;
R2 представляет собой фрагмент, выбранный из группы:
R8 и R9 независимо выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил) или -NO2;
n4 равно целому числу от 0 до 2;
R3 выбран из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -С1-С6тиоалкила, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил) или -NO2; и
R4 выбран из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -С1-С6тиоалкила, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил), -NO2, морфолино или других гетероциклов, таких как пирролидино, пиперидин, пиперазин, фуран, тиофен, имидазол, тетразол, пиразин, пиразолон, пиразол, имидазол, оксазол или изоксазол;
или их фармацевтически приемлемые солевые формы.
Тринадцатая подгруппа соединений по данному изобретению включает соединения формул (XII) или (XIII):
где
X1 представляет собой химическую связь;
X2 выбран из -O-, -SO2- или -CH2-;
R3 выбран из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -С1-С6тиоалкила, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил) или -NO2; и
R4 выбран из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -С1-С6тиоалкила, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил), -NO2, морфолино или других гетероциклов, таких как пирролидино, пиперидин, пиперазин, фуран, тиофен, имидазол, тетразол, пиразин, пиразолон, пиразол, имидазол, оксазол или изоксазол;
n1 равно целому числу от 1 до 2;
n2 равно 0;
R5, R6 и R6' независимо выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил) или -NO2;
R8 и R9 независимо выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил) или -NO2;
или их фармацевтически приемлемые солевые формы.
Соединения по изобретению можно использовать для лечения, подавления, облегчения или ослабления астмы и астматических состояний. Способы лечения, подавления, облегчения или ослабления астмы и астматических состояний по данному изобретению включают способы лечения приобретенной бронхиальной астмы (также известной как аллергическая астма или атопическая астма), наследственной бронхиальной астмы (также известной как неаллергическая астма или неатопическая бронхиальная астма) или их комбинаций, которые названы смешанной астмой. Состояния пациентов, испытывающих или подвергающихся воздействию приобретенной или аллергической бронхиальной астмы, включают случаи, вызванные или связанные со многими аллергенами, такими как пыльца, споры, трава или сорники, перхоть домашних животных, пыль, клещи и т.д. Ввиду того что аллергены и другие раздражающие вещества сами по себе присутствуют в различные моменты в течение года, эти типы случаев также называют сезонной астмой. В группу приобретенной астмы также входит бронхиальная астма и аллергический аспергиллёз бронхов и легких.
Наследственная бронхиальная астма, которую можно лечить или облегчить настоящими способами, включает случаи, вызванные инфекционными агентами, такими как возбудители простуды и гриппа у взрослых и респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), риновирус и вирус гриппа, распространенные у детей. Также включаются астматические состояния, которые могут быть вызваны у некоторых астматиков физическими упражнениями и/или холодным воздухом. Способы являются применимыми для наследственной астмы, связанной с промышленными или профессиональными воздействиями, такими как смог, озон, вредные газы, диоксид серы, оксид азота, испарения, включающие изоцианаты, испарения краски, пластмассы, полиуретанов, лаков и т.д., древесная, растительная пыль или другая органическая пыль и т.д. Способы также применимы для астматических случаев, связанных с пищевыми добавками, консервантами и фармакологическими препаратами. Обычными веществами данных типов являются пищевые красители, такие как тартразин, консерванты, аналогичные бисульфитам и метабисульфитам, и фармакологические препараты, такие как аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID). Также включаются способы лечения, подавления или облегчения типов астмы, называемых скрытой астмой или кашлевым вариантом астмы.
Описываемые здесь способы также являются применимыми для лечения или облегчения наследственной бронхиальной астмы, связанной с желудочно-пищеводным рефлюксом (GERD), который может стимулировать бронхостеноз. GERD, вместе с удерживаемыми выделениями организма, подавляемым кашлем и воздействием аллергенов и раздражающих веществ в спальне, может внести вклад в астматические состояния и называется ночной астмой или Noctumal астмой. В способах лечения, подавления или облегчения астмы, связанной с GERD, фармацевтически эффективное количество соединений по данному изобретению можно использовать, как описывается здесь, в комбинации с фармацевтически эффективным количеством препарата для лечения GERD. Данные препараты включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы протонового насоса, аналогичные таблеткам пантопразола натрия пролонгированного действия торговой марки PROTONIX®, капсулам омепразола пролонгированного действия торговой марки PRILOSEC®, таблеткам ребепразола натрия пролонгированного действия торговой марки ACIPHEX® или капсулам ланзопразола пролонгированного действия торговой марки PREVACID®. Понятно, что фармацевтически эффективные количества данных препаратов включают количества, описанные в обычной медицинской литературе, включая фармацевтически эффективные дозы и способы применения данных препаратов, описанные в 2001 Physicians' Desk Reference (55 Edition), Medical Economics Company, Montvale, New Jersey 07645-1742.
Соединения и способы по данному изобретению применимы для лечения, облегчения, подавления и ослабления артритических состояний у млекопитающих. Способы по данному изобретению включают облегчение, подавление, ослабление и лечение у млекопитающих артритических состояний, включающих, но не ограничивающихся ими, ревматоидный артрит, спондилоартропатию, подагрический артрит, инфекционный артрит, остеоартрит (который включает эрозивный остеоартрит и также известен как артрозоартрит, или дегенеративный артроз, или DJD), системную красную волчанку и болезнь Стилла. Каждый из данных способов включает введение млекопитающему при необходимости такого действия фармацевтически эффективного количества замещенного индола по изобретению, как описывается здесь, или его фармацевтически приемлемой солевой или сложноэфирной формы.
Способы по данному изобретению включают способы лечения артритических состояний, связанных со спондилитом, включая анкилозирующий спондилит, реактивным артритом (синдром Рейтера), псориатическим артритом, артритом, связанным с хроническим воспалительным заболеванием кишечника и связанной со СПИД серонегативной спондилоартропатией.
Данное изобретение также предлагает способы лечения, облегчения или подавления ревматических заболеваний и расстройств. Данные способы применимы для лечения системной красной волчанки, системного склероза и форм склеродермии, полимиозита, дерматомиозита, некротического васкулита и других васкулопатий, гиперчувствительного васкулита (включая болезнь Шенлейна-Геноха), гранулематоз Вегенера, артериита гигантских клеток, слизисто-кожного лимфатического синдрома (болезнь Кавасаки), синдрома Бехчета, криоглобулинемии, юношеского дерматомиозита, синдрома Шегрена, перекрывающихся синдромов (включая смешанную диффузную болезнь соединительной ткани), ревматической полимиалгии, узловатой эритемы, рецидивной полихондрии, тендонита (теносиновита), тенденита двухглавой мышцы, бурсита, бурсита локтевого отростка, адгезивного капсулита плеча (плечелопаточный периартрит), пружинящих пальцев и болезнь Уиппла.
Соединения по данному изобретению также применимы для лечения, облегчения или подавления болезней обмена веществ или эндокринных заболеваний с ревматическими состояниями, включая подагру, псевдоподагру, хондрокальциноз, амилоидоз, цингу, специфические состояния дефицита ферментов (включая болезнь Фабри, алкаптонурию, охроноз, синдром Леша-Нихана и болезнь Гоше), гиперлипопротеинемию (типы II, IIa, IV), синдром Эхлера-Данлоса, синдром Марфана, эластическую псевдоксантому, болезнь Вильсона. Кроме того, настоящими способами можно лечить ревматические состояния, связанные с эндокринными болезнями, такими как сахарный диабет, акромегалия, гиперпаратиреоз, оссифицирующий прогрессирующий миозит, синдром гиперподвижности, врожденный сложный артрогрипоз и заболевания щитовидной железы, такие как струмит, атиреоз и базедова болезнь. Данные способы также можно использовать при ревматических состояниях, связанных с новообразованиями, такими как первичная опухоль (синовиома), метастатические опухоли, множественная миелома, лейкемия и лимфома, пигментный виллонодулярный синовит, остеохондроматоз и другие. В качестве способов по настоящему изобретению также включается облегчение при ревматических состояниях, связанных с невропатическими расстройствами, включающими суставы Шарко, синдром дрожания рук (также известный как синдром побеления пальцев, вызываемого вибрацией, или синдром Рейно), синдромы повторяющегося стресса, симпатическую рефлекторную дистрофию и компрессионные невропатии, такие как периферическое ущемление (включая запястный сухожильный синдром, пронаторный синдром, синдром верхней апертуры и тарзальный туннельный синдром), радикулопатию и сужение позвоночного канала.
Соединения и способы по данному изобретению применимы для лечения, облегчения и подавления данных состояний, боли и воспаления, с которыми они связаны. Способы лечения, ослабления, подавления или облегчения данных состояний у млекопитающего включают введение млекопитающему при необходимости такой активности фармацевтически эффективного количества соединения по данному изобретению, одного или в комбинации с другим препаратом, таким как противоревматическое, противовоспалительное или обезболивающее фармацевтическое средство.
Дальнейший способ лечения астмы по данному изобретению включает введение млекопитающему при необходимости такого лечения фармацевтически эффективного количества соединения по данному изобретению, как описывается выше, и фармацевтически эффективного количества одного или нескольких дополнительных противоастматических препаратов.
Противоастматические препараты, применимые с данными комбинациями, включают медицинские препараты пролонгированного действия, такие как кортикостероиды (глюкокортикоиды), кромолин-натрий (двузамещенный кромогликат натрия - DSCG), недокромил, метилксантины (такие как теофилин) и модификаторы лейкотриена. Применимые модификаторы лейкотриена включают антагонисты рецептора лейкотриена, такие как зафирлюкаст (ACCOLATE®) и монетлюкаст (SINGULAIR®), и ингибиторы 5-липоксигеназы, такие как зилеутон (ZYFLO®). Применимые кортикостероиды включают вдыхаемые продукты, такие как беклометазон дипропионат, будезонид, флунизолид, флутиказон и триамцинолон, а также их фармацевтически приемлемые солевые формы. Также применимыми являются системные кортикостероиды, такие как преднизон, преднизолон и метилпреднизолон.
Также применимыми являются противоастматические медицинские препараты быстрого действия, такие как бета2-агонисты пролонгированного действия, короткодействующие бета2-агонисты, антихолинергические средства и системные кортикостероиды. β-адренергические средства, которые можно использовать, включают эпинефрин, изопротеренол, метапротеренол, тербуталин, изоэтарин, альбутерол, битолтерол и пербутерол. Применимые антихолинергические средства включают атропин (и его производное ипатропиум бромид) и гликопирролат. Соединения по данному изобретению также можно использовать для лечения астмы совместно с иммунотерапией аллергии, которую часто называют гипосенсибилизирующей терапией. Данные соединения можно вводить в соответствии с дозами и требованиями, известными из уровня техники.
Дополнительные противоастматические препараты, которые можно использовать в комбинации с данным изобретением, включают пранлукаст, анакинра, сератродаст, олопатадин гидрохлорид, хромогликат лизетил, раматробан, рецептор интерлейкина-4 (иммунекс), уродилатин, колфорсин даропат, салбутамол, LCB-2183, андоласт, циклезонид, будезонид, формотерол, омализумаб, траниласт, саредутант, CDP-835 (anti-IL-5 Mab), фексофенадин HCl, N-(1-(хлорфенил)-1-метилэтил)-3-(имидазол-1-ил)пропиламиндигидрохлорид (BTS-71-321), циломиласт, бимосиамос, кортикотропин-выделяющий фактор, кленоликсимаб, тиотропиум бромид, 2H-1,2-бензоселеназин, 3,4-дигидро-4,4-диметил (BXT-51072), атрелеутон, (R)-салбутамол, 8-метоксихинолин-5-(N-(2,5-дихлорпиридин-3-ил))карбоксамид (D-4418), триамцинолон ацетонид, KW-4490 (KF-19514), LAX-300 (LX-109), IDEC-152 (ST-152; анти-CD-23 антитело), цитокин Traps, анандамид, SRL-172, салметерол + флутиказон, KCA-757, 2-пиридинкарбоновую кислоту, 6-(2-(3,4-диэтоксифенил)-4-тиазолил)-(OPC-6535), PM-56D9, салбутамол, CT-2820 (ингибиторы PDEIV), беклометазон, непадутант, кетотифен фумарат, DHEAS (PB-005), Pharmaprojects №5163, №5278 и №5297, салбутамол сульфат, EPI-2010 (EpiGenRx), меполизумаб, бензамид, N-(5-(3-((4-хлорфенил)сульфонил)пропил)-2-(1H-тетразол-5-илметокси)фенил)-3-((4-(1,1-диметилэтил)-2-тиазолил)метокси)-, однозамещенная соль натрия (YM-158), 2-(4-этоксикарбониламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиразин-3-он Pharmaprojects (№5450), Sch-205528, L-826141 (Pharmaprojects №5477), будезонид, дурамицин, натриевая соль 4,4-бис(4-(хинолин-2-илметокси)фенил)пентановой кислоты (VML-530), ингибитор IL-9, беклометазон дипропионат, формотерол, цикло(MePhe-Leu-Asp-Val-D-Arg-D-Arg) (ZD-7349), салбутамол, этанаминиум, 2-(((2-ацетил-4-((1-оксогексадецил)амино)фенокси)гидроксифосфинил)окси)-N,N,N-триметил-, внутренняя соль (CPR-2015), PD-168787 (CI-1018), ингибиторы катепсина S, SB-240683 (anti-IL-4 Mab), BIIL-284, APC-2059, будезонид + формотерол, Bay-16-9996 (антагонист IL-4), беклометазон, GW-328267, антагонисты VLA-4, 4-гидрокси-1-метил-3-октилокси-7-синапиноиламино-2(1H)-хинолинон (TA-270), CpG-7909 (ProMune), DNK-333A (Pharmaprojects №6070), AWD-12-281, LM-1507 (LM-1484), формотерол, MOL-6131, ингибиторы катепсина S, CS-615, ибудиласт, 2-{N-(4-(4-хлорфенилсульфониламино)бутил)-N-{3-(2-(4-циклобутилтиазол-2-ил)этил)бензил}сульфамоил}бензойную кислоту (S-36527) и 2-{N-(4-(4-хлорфенилсульфониламино)бутил)-N-{3-((4-изопропилтиазол-2-ил)метилокси)бензил}сульфамоил}бензойную кислоту (S-36496).
Данное изобретение также включает фармацевтические композиции, включающие фармацевтически эффективное количество соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой солевой формы, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в фармацевтической композиции, когда они объединены с фармацевтически приемлемым носителем. Такая композиция также может содержать (в дополнение к соединению или соединениям по настоящему изобретению и носителю) разбавители, наполнители, соли, буферные растворы, стабилизаторы, вещества, увеличивающие растворимость, и другие вещества, хорошо известные из уровня техники. Термин ″фармацевтически приемлемый″ обозначает нетоксическое вещество, которое не мешает осуществлению биологической активности активного(ых) ингредиента(ов). Характеристики носителя будут зависеть от способа введения. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать другие противовоспалительные агенты. Такие дополнительные факторы и/или агенты можно включить в фармацевтическую композицию, чтобы получить синергический эффект с соединениями по настоящему изобретению или чтобы свести к минимуму побочные эффекты, вызываемые соединением по настоящему изобретению.
Фармацевтическая композиция по изобретению может быть в форме липосомы, в которой соединения по настоящему изобретению объединяются, в дополнение к другим фармацевтически приемлемым носителям, с амфипатическими агентами, такими как липиды, которые существуют в агрегированной форме в виде мицелл, нерастворимых монослоев, жидких кристаллов или ламеллярных слоев в водном растворе. Подходящие липиды для липосомных рецептур включают, без ограничения, моноглицериды, диглицериды, сульфатиды, лизолецитин, фосфолипиды, сапонин, желчные кислоты и аналогичные соединения. Получение таких липосомных рецептур известно из уровня техники и описывается, например, в патенте США №4235871, патенте США №4501728, патенте США №4837028 и патенте США №4737323, каждый из которых включается здесь ссылкой.
Используемые здесь термины ″фармацевтически эффективное количество″ или ″терапевтически эффективное количество″ обозначают общее количество каждого активного компонента фармацевтической композиции или способа, которое достаточно, чтобы показать значительную пользу для пациента, т.е. лечение, заживление, профилактику, ингибирование или улучшение физиологической реакции или состояния, такого как состояние воспаления или боль, или увеличение скорости лечения, заживления, профилактики, ингибирования или улучшения таких состояний. При применении к индивидуальному активному ингредиенту, который вводится один, термин относится к данному одному ингредиенту. При применении к комбинации термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые приводят к терапевтическому эффекту, независимо от того, вводятся ли они в комбинации, последовательно или одновременно.
Каждый из описываемых здесь способов лечения или использования по настоящему изобретению включает введение млекопитающему, при необходимости такого лечения, или использование фармацевтически или терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солевой формы. Соединения по настоящему изобретению можно вводить способом по изобретению по отдельности либо в комбинации с другой терапией, такой как лечение, применяющее другие противовоспалительные препараты, цитокины, лимфокины или другие гемопоэтические факторы. При совместном введении с одним или несколькими другими противовоспалительными препаратами, цитокинами, лимфокинами или другими гемопоэтическими факторами соединения по настоящему изобретению можно вводить одновременно с другим(и) противовоспалительным(и) препаратом(ами), цитокином(ами), лимфокином(ами), другим(и) гемопоэтическим(и) фактором(ами), тромболитическими или антитромбозными средствами либо последовательно. При последовательном введении лечащий врач решит соответствующую последовательность введения соединений по настоящему изобретению в комбинации с другим(и) противовоспалительным(и) препаратом(ами), цитокином(ами), лимфокином(ами), другим(и) гемопоэтическим(и) фактором(ами), тромболитическими или антитромбозными средствами.
Введение соединений по настоящему изобретению, используемых в фармацевтической композиции или для осуществления на практике способа по настоящему изобретению, можно осуществить разнообразными традиционными путями, такими как пероральный прием внутрь, ингаляция или кожная, подкожная или внутривенная инъекция.
При введении терапевтически эффективного количества соединений по настоящему изобретению оральным путем соединения по настоящему изобретению будут находиться в форме таблетки, капсулы, порошка, раствора или эликсира. При введении в форме таблетки фармацевтическая композиция по изобретению может дополнительно содержать твердый носитель, такой как желатин, или адъювант. Таблетка, капсула и порошок содержат примерно от 5 до 95% соединения по настоящему изобретению и предпочтительно примерно от 25 до 90% соединения по настоящему изобретению. При введении в жидкой форме может быть добавлен жидкий носитель, такой как вода, нефть, масла животной или растительной природы, например арахисовое масло, минеральные масла, фосфолипиды, эмульгаторы, триглицериды, включая триглицериды со средней цепью, соевое масло или кунжутное масло, или синтетические масла. Жидкая форма фармацевтической композиции дополнительно может содержать физиологический солевой раствор, раствор декстрозы или другого сахарида или гликоли, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. При введении в жидкой форме фармацевтическая композиция содержит примерно от 0,5 до 90% массовых соединения по настоящему изобретению и предпочтительно примерно от 1 до 50% соединения по настоящему изобретению.
Когда терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению вводят внутривенной, кожной или подкожной инъекцией, соединения по настоящему изобретению будут в форме апирогенного, парентерально приемлемого водного раствора. Приготовление таких парентерально приемлемых белковых растворов, имеющих должное значение рН, изотоничность, стабильность и т.д., известно из уровня техники. Предпочтительная фармацевтическая композиция для внутривенной, кожной или подкожной инъекции должна содержать, в дополнение к соединениям по настоящему изобретению, изотонический растворитель, такой как раствор хлорида натрия для инъекций, инъекционный раствор Рингера, инъекционный раствор декстрозы, инъекционный раствор декстрозы и хлорида натрия, лактатный инъекционный раствор Рингера или другой растворитель, известный из уровня техники. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может содержать стабилизаторы, консерванты, буферные вещества, антиоксиданты или другие добавки, известные специалисту в данной области.
Количество соединения(ий) по настоящему изобретению в фармацевтической композиции по настоящему изобретению будет зависеть от природы и серьезности состояния, которое необходимо лечить, и от природы предшествующего лечения, которому подвергался пациент. В конечном счете лечащий врач решит количество соединения по настоящему изобретению, которым проводится лечение каждого индивидуального пациента. Вначале лечащий врач будет вводить низкие дозы соединения по настоящему изобретению и наблюдать реакцию пациента. Более существенные дозы соединений по настоящему изобретению можно вводить, пока не будет получен оптимальный для пациента терапевтический эффект, и в этот момент дозировку далее не увеличивают. Предполагается, что различные фармацевтические композиции, используемые для осуществления на практике способа по настоящему изобретению, должны содержать примерно от 0,1 мкг до 100 мг (предпочтительно примерно от 0,1 мг до 50 мг, более предпочтительно примерно от 1 мг до 2 мг) соединения по настоящему изобретению на кг массы тела.
Продолжительность внутривенной терапии с использованием композиции по настоящему изобретению будет различаться в зависимости от серьезности заболевания, которое необходимо лечить, состояния и потенциальной характерной реакции каждого индивидуального пациента. Считается, что продолжительность каждого применения соединений по настоящему изобретению будет находиться в диапазоне от 12 до 24 часов непрерывного внутривенного введения. В конечном счете лечащий врач решит относительно соответствующей продолжительности внутривенной терапии с использованием фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Предпочтительные оральные рецептуры на липидной основе по данному изобретению готовят, смешивая 50% PHOSOL®53MCT (American Lecithin Company), 5% Polysorbate 80, 15% глицеридов LABRASOL®Caprylocaproyl macrogol-8 (Gattefosse Corp.), 15% пропиленкарбоната и 15% активного ингибирующего cPLA2 соединения(ий) по данному изобретению, причем каждый перечисленный ниже процент является массовым.
Данное изобретение также предлагает способ получения соединений по данному изобретению, который включает одно из нижеследующего:
a) реакцию соединения формулы A
где X2, n, n1, n2, n3, n4, R, R2, R3 и R4, являются такими, как определено в настоящем описании; и R' представляет собой NH2,
с сульфонилгалогенидом формулы
галоген-SO2(CH2)n2X1R1,
где галоген представляет собой подходящий галоген и n2, X1 и R1 являются такими, как определено в настоящем описании, приводя к получению соответствующего соединения формулы (I),
или
b) гидролиз соединения формулы (I), где R2 включает сложный эфир, приводя к получению соответствующей кислоты,
или
c) превращение соединения формулы I, имеющего реакционно-способный заместитель, в другое соединение формулы I,
или
d) реакцию соединения формулы A
где X2, n, n1, n2, n3, n4, R, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в настоящем описании; и
R' представляет собой -NH-S(O)2-(CH2)n2-галоген или -NH-S(O)2-CH=CH2 и n2 является таким, как определено в настоящем описании,
с нуклеофилом формулы:
HX1R1,
где X1 и R1 являются такими, как определено в настоящем описании, приводя к получению соответствующего соединения формулы (I);
или
e) алкилирование соединения формулы
где R, R1, R3, R4, X1 и n2 являются такими, как определено в настоящем описании,
альдегидом или ацеталем формулы
где R2, X2 и n3 являются такими, как определено в настоящем описании, или
f) реакцию 3-формилиндола формулы
где PRT представляет собой защитную группу, R, R1, R3, R4, X1 и n2 являются такими, как определено в настоящем описании,
с амином формулы:
RiiiHN-CH2-R2,
где Riii представляет собой водород или C1-C3алкил и R2 является таким, как определено в настоящем описании, приводя к получению соединения формулы I, где X2 представляет собой -RiiiN-CH2-, или
g) реакцию алкиламина формулы
где галоген представляет собой подходящий галоген и R, R3 и R4 являются такими, как определено в настоящем описании,
с алкином формулы
где R1, R2, X1 и X2 являются такими, как определено в настоящем описании, приводя к получению соединения формулы (I) или
h) реакцию галогенида формулы
где галоген представляет собой подходящий галоген и R, R2, R3, R4, X2, n1 и n3 являются такими, как определено в настоящем описании,
с сульфонамидом формулы
где R1, X1 и n2 являются такими, как определено в настоящем описании, приводя к получению соответствующего соединения формулы (I).
Данное изобретение также предлагает промежуточные соединения, применимые для получения соединений формулы (I), причем данные промежуточные соединения включают соединения, имеющие формулу (A):
где X2, n, n1, n2, n3, n4, R, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше; и
R' выбран из группы, состоящей из -OH, -NH-S(O)2-(CH2)n2-галоген, -NH-S(O)2-CH=CH2, -NH2 или защищенной формы -NH2.
Являющиеся примерами промежуточные соединения имеют формулу (B):
где n, n1, n2, n3, n4, R', R, R3 и R4 являются такими, как определено выше; и
R8 и R9 независимо выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -С1-С6тиоалкила, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил) или -NO2;
R7 представляет собой -(CH2)n4-CO2H, сложноэфирную форму -(CH2)n4-CO2H или фармацевтически приемлемое кислотное мимическое или миметическое соединение;
и
X представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, состоящей из -O-, -CH2-, -SO2-, -NH- и -N(C1-C6-алкил)-.
Предпочтительный вариант промежуточных соединений по данному изобретению включает бензгидрилиндольные соединения формулы (C):
где
R', R3, R4, R7-9, X, n1, n2 и n4 являются такими, как определено выше; и
R10, R11, R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил), -NO2 или 5- или 6-членного гетероциклического или гетероароматического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, которые выбраны из O, N или S.
Термин «галоген» используют в данном описании для обозначения F, Cl, Br и I. Предпочтительные атомы галогена в R' группе -NH-S(O)2-(CH2)n2-галоген включают бром и хлор.
Предпочтительными сложноэфирными формами соединений формулы C, где R7 представляет собой -(CH2)n4-CO2H, являются С1-С8алкильные сложные эфиры, включающие линейные, разветвленные и циклические алкильные группы, и бензильные сложные эфиры.
Имеющиеся в продаже и известные из уровня техники защитные группы для аминогруппы применяют для получения защищенных форм вышеописанных -(CH2)n1-NH2 групп. Данные защитные группы включают группы, представленные нижеследующими формулами, где количество атомов углерода в цепи представлено только с целью иллюстрации и не имеет намерения ограничивать количество атомов углерода в соответствующих углеродных цепях по данному изобретению.
Другие не ограничивающие примеры защитных групп для аминогруппы, применимые с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, следующие ниже соединения:
1) амидного типа, такие как формил, ацетил, хлорацетил, трихлорацетил, о-нитрофенилацетил, о-нитрофеноксиацетил, трифторацетил, ацетоацетил, фталил и п-толуолсульфонил;
2) ароматического карбаматного типа, такие как бензилоксикарбонил (CBZ) и бензил, замещенный один или более раз алкилом, циано, нитро, хлором, фтором, бромом и метокси; дифенилметильная, 1-(п-дифенил)-1-метилэтильная, 9-флуоренилметильная (Fmoc), 2-фенилэтильная и циннамильная группы;
3) алифатического карбаматного типа, такие как трет-бутилоксикарбонил (Boc), этил, диизопропилметил, аллил, винил, трет-амил, диизопропилметил и изобутил;
4) циклического алкильного карбаматного типа, такие как циклопентил, циклогексил, циклопропилметил и адамантил;
5) защитные группы алкильного типа для аминогруппы, такие как трифенилметил (тритил) и бензил;
6) триалкилсилановые группы, такие как триметилсилан, триэтилсилан, триизопропилсилан, три-трет-бутилсилан, трифенилсилан, тритолилсилан, тримезитилсилан, метилдифенилсилан, динафтилметилсилан, бис(дифенил)метилсилан и т.д.; и
7) защитные группы, содержащие тиол, такие как фенилтиокарбонил и дитиасукциноильные защитные группы.
Другими предпочтительными защитными группами для аминогруппы, применимыми в данном изобретении, являются этоксикарбонильные группы, ацильные группы, включая 4-хлорбутирил, изобутирил, о-нитроциннамоил, пиколиноил, ацилизотиоцианат, аминокапроил, бензоил и аналогичные, и ацилоксигруппы, включая метоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, 2,2,2-трифторэтоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 1,1-диметилпропинилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил и аналогичные.
Фармацевтически приемлемые кислотные мимические или миметические соединения, которые могут быть присоединены в положении R7, включают соединения формул:
где Ra выбран из -CF3, -CH3, фенила или бензила, причем фенильная или бензильная группы необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -С1-С6тиоалкила, -CF3, галогена, -OH или -COOH; Rb выбран из -CF3, -CH3, -NH2, фенила или бензила, причем фенильная или бензильная группы необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -С1-С6тиоалкила, -CF3, галогена, -OH или -COOH; и Rc выбран из -CF3 или -С1-С6алкила.
Другой предпочтительный вариант соединений по данному изобретению представлен формулой D:
где каждая из переменных R3, R4, R8-R15, X и n4 являются такими, как определено выше. Особенно предпочтительным вариантом являются соединения формулы (D), в которых R10-R15 представляют собой водород.
Другим предпочтительным вариантом промежуточных соединений по изобретению являются соединения формулы E
где каждая из переменных R3-R15 и X являются такими, как определено выше.
Особенно предпочтительным вариантом осуществления на практике данного изобретения являются соединения формулы E, в которых R10-R15 представляют собой водород.
Среди наиболее предпочтительных промежуточных соединений по настоящему изобретению находятся приведенные ниже соединения, названные промежуточными соединениями № 1, 2 и 3. Также показан иллюстрирующий способ получения данных соединений. Данные примеры особенно предпочтительных соединений и способов не следует истолковывать в качестве ограничивающих рамки изобретения.
Получение промежуточных соединений иллюстрируется нижеследующим.
Промежуточное соединение №1
Метиловый эфир 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этансульфонил}бензойной кислоты
Стадия 1: 2-Бром-4-хлоранилин (1,0 экв.) растворяют в CH2Cl2 (0,25 М), затем добавляют триэтиламин и трифторуксусный ангидрид (по 1,1 экв. каждого). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем из реакционной смеси удаляют растворитель и остаток очищают флэш-хроматографией с дихлорметаном в качестве элюента, получая желаемый продукт с выходом 97%. m/z(M-H)- 300,0.
Стадия 2: N-(2-бром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторацетамид (стадия 1, 1,0 экв.) смешивают с 3-бутин-1-ол (2,0 экв.), дихлорбис(трифенилфосфин)палладием(II) (2,5% экв.), триэтиламином (3,0 экв.), CuI (5% экв.) в ДМФА (0,2 М) в герметичном сосуде в атмосфере N2 и греют при 120°С в течение 4 часов. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Далее выпаривают растворитель и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 2% MeOH/CH2Cl2, получая описываемый 2-(5-хлор-1H-индол-2-ил)этанол с выходом 67%. m/z (M-H)- 194,09.
Стадия 3: 2-(5-хлор-1H-индол-2-ил)этанол (1 экв.) добавляют к раствору (под N2), содержащему трет-бутилдифенилхлорсилан (1,2 экв.), имидазол (2,5 экв.) и ДМФА (1,8 М). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Гасят NaHCO3(водн.) и экстрагируют смесью Et2O/EtOAc. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на колонке с силикагелем и в качестве элюента используют смесь 1:4 гексан/CH2Cl2. Получают 2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол (желтое маслянистое вещество) с выходом 98%.
Стадия 4: К раствору, содержащему 2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол (1 экв.), ТФУ (3 экв.) и 1,2-дихлорэтан (0,1 М), при 0°С в атмосфере N2 добавляют метил 4-[(2-оксоэтил)сульфанил]бензоат (3,7 экв.). Затем добавляют Et3SiH (12 экв.), реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят NaHCO3(водн.), экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на колонке с силикагелем и в качестве элюента используют смесь 1:5 EtOAc/гексан. Получают метил 4-({2-[2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)бензоат (твердое желтое вещество) с выходом 79%.
Стадия 5: К суспензии NaH (1,1 экв.) в ДМФА (0,37 М) при 0°С в атмосфере N2 добавляют метил 4-({2-[2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)бензоат (1 экв.). Через 30 минут добавляют Ph2CHBr (1,8 экв.) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После 3 часов реакционную смесь гасят NH4Cl(водн.), экстрагируют смесью EtOAc/Et2O, промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на колонке с силикагелем и в качестве элюента используют смесь 1:5 EtOAc/гексан. Получают метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)фенил]бензоат (желтое смолообразное вещество) с выходом 65%.
Стадия 6: К раствору/суспензии, содержащему метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)фенил]бензоат (1 экв.), акрилонитрил (0,1 М) и молекулярные сита (1 г/ммоль бензоата), в атмосфере N2 добавляют NMO (4 экв.). Через 10 минут добавляют TPAP (0,12 экв.) и смесь нагревают до 40°С. Через 1,5 часа реакционную смесь охлаждают, фильтруют и собирают фильтрат. Очищают на колонке с силикагелем с использованием смеси 1:5 EtOAc/гексан. Получают метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (твердое белое вещество) с выходом 71%.
Стадия 7: К раствору метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоата (1 экв.) и ТГФ (0,1 М) при 0°С в атмосфере N2 добавляют фторид тетрабутиламмония (1М в ТГФ) (1,2 экв.). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и после 1 часа гасят NH4Cl(водн.). Экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на колонке с силикагелем с использованием смеси 1:9 EtOAc/CH2Cl2. Получают метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (твердое белое вещество) с выходом 86%.
Стадия 8: К раствору метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоата (1 экв.) в CH2Cl2 (0,02 М) при 0°С в атмосфере N2 добавляют CH3SO2Cl (2 экв.) и Et3N (2,5 экв.). Через 1 час реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После дополнительного часа добавляют воду и экстрагируют CH2Cl2, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Удаляют растворитель, чтобы получить метил 3-(4-{[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}фенил)бензоат (твердое светло-желтое вещество) с выходом 99%.
Стадия 9: Метил 3-(4-{[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}фенил)бензоат (1 экв.), азид натрия (5 экв.) и ДМФА (0,05 М) смешивают в атмосфере N2 и нагревают до 60°С. Через 1 час реакционную смесь охлаждают и добавляют воду. Экстрагируют смесью EtOAc/Et2O, промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Удаляют растворитель, получая метил 3-[4-({2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (твердое светло-желтое вещество) с выходом 99%.
Стадия 10: Метил 3-[4-({2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (1 экв.), PPh3 (2 экв.) и ТГФ (0,1 М) смешивают в атмосфере N2 и перемешивают в течение ночи. Добавляют воду (1 мл/1 ммоль бензоата) и реакционную смесь вновь перемешивают в течение ночи. Раствор концентрируют и очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 3:1 EtOAc/гексан, после чего 5% MeOH в CH2Cl2. Получают метил 3-[4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (твердое светло-желтое вещество) с выходом 99%.
Синтез промежуточного соединения №1 также описывается ниже в примере 135, стадии 1-8. Данное промежуточное соединение также можно синтезировать методом К или методом М, которые объяснены ниже.
Промежуточное соединение №2
Метиловый эфир 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты
Стадия 1: К метиловому эфиру 4-гидроксибензойной кислоты (1,0 экв.) в ДМФА (0,83 М) добавляют K2CO3 (2,0 экв.), после чего добавляют 2-бром-1,1-диэтоксиэтан и реакционную смесь перемешивают при 110°С в течение 2 суток. ТСХ показывает новое пятно. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 1 н. NaOH, водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют, получая желаемый продукт с выходом 84%. Данное вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: К смеси полученного в предыдущей стадии продукта (1,0 экв.) и 5-хлор-2-метилиндола (1,0 экв.) в CH2Cl2 (0,12 М) добавляют триэтилсилан (3,0 экв.), после чего следует добавление трифторуксусной кислоты (3,0 экв.). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют воду и трифторуксусную кислоту (1 экв.), перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток, разбавляют CH2Cl2, промывают 1 н. NaOH, водой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растирание вещества в смеси CH2Cl2 и гексана дает С3 алкилированный индол с выходом 92%.
Стадия 3: К индолу из предыдущей стадии (1,0 экв.) в ДМФА (0,36 М) при 25°С добавляют NaH (1,2 экв., 60% дисперсия в масле) и коричневый раствор перемешивают при температуре от 0 до -5°С в течение 1 час, затем добавляют бромдифенилметан (1,1 экв.) и затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем ее гасят водой, разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и очищают колоночной хроматографией, получая желаемый продукт с выходом 72%.
Стадия 4: К N-алкилированному индолу из предыдущей стадии (1,0 экв.) в CCl4 (0,2 М) добавляют N-бромсукцинимид (2,0 экв.) и каталитическое количество пероксида бензоила. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают до 25°С, фильтруют и твердое вещество промывают CCl4. Фильтрат концентрируют до пены, которую сушат. Пену растворяют в ацетоне и добавляют Ag2CO3 (1,1 экв.), после чего добавляют воду и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтруют и промывают ацетоном. Фильтрат концентрируют до остатка, к которому добавляют воду. Данную смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, и затем хроматографическая очистка остатка дает желаемый продукт с выходом 85%. Альтернативно дибромид из реакции с N-бромсукцинимидом можно вылить в ДМСО (10-20% концентрация по массе), перемешивая в течение 30 минут при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду и полученный в результате осадок отделяют фильтрованием, осадок на фильтре промывают водой и сушат, получая по существу количественный выход.
Стадия 5: К альдегиду из предыдущей стадии (1,0 экв.) в CH3NO2 (0,2 М) добавляют ацетат аммония (4 экв.) и полученную в результате смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 час. Затем реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают насыщенным раствором соли. Водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до осаждения твердого оранжевого кристаллического вещества. Смесь охлаждают в течение ночи и фильтрованием собирают нитроолефин (выход 76%). Выпаривание фазы растворителя и очистка остатка колоночной хроматографией (градиентное элюирование 100% толуола→1% EtOAc-толуол) дает дополнительное количество нитроолефина (выход 23%).
Стадия 6: Цинковую пыль (20 экв.) суспендируют в 5% водном растворе HCl (8 М Zn/5% HCl). К данной смеси добавляют HgCl2 (0,28 экв.). Смесь встряхивают в течение 10 мин, водную фазу декантируют и заменяют свежей 5% HCl, смесь вновь встряхивают в течение 5 мин и водную фазу удаляют. Затем полученную таким образом амальгаму цинк-ртуть добавляют к смеси нитроолефина (1,0 экв.) и концентрированной HCl (80 экв.) в ТГФ (0,04 М нитроолефина/ТГФ). Смесь подвергают мягкому кипячению с обратным холодильником в течение 1 часа. За образованием продукта следят ТСХ. Смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество удаляют фильтрованием через целит. К фазе раствора добавляют концентрированный NH4OH и смесь концентрируют на роторном испарителе. Остаток растворяют в CH2Cl2 и концентрированном NH4OH. Водную фазу экстрагируют CH2Cl2 и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией дает желаемый продукт (выход 65%).
Синтез промежуточного соединения №2 также описывается в примере 1, стадии 1-6. Данное промежуточное соединение также можно синтезировать, используя методы K, L или M, как изложено ниже.
Промежуточное соединение №3
Метиловый эфир 4-{3-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты
Стадия 1: Смесь метил-4-йодбензоата (5,3 г, 20,2 ммоль), аллилового спирта (1,78 г, 30,3 ммоль), NaHCO3 (4,24 г, 50,5 ммоль), Pd(OAc)2 (0,14 г, 0,60 ммоль), (н-Bu)4NBr (6,55 г, 20,2 ммоль) и молекулярных сит 4 Å (4,1 г) в безводном ДМФА (69 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (силикагель, 10-20% EtOAc-гексан) дает 2,11 г (85% основываясь на восстанавливаемом исходном веществе) желаемого метилового эфира 4-(3-оксопропил)бензойной кислоты в виде прозрачного маслянистого вещества.
Стадия 2:К раствору 5-хлор-2-метилиндола (0,86 г, 5,2 ммоль) и метилового эфира 4-(3-оксопропил)бензойной кислоты (1,0 г, 5,2 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавляют ТФУ (1,78 г, 15,6 ммоль), после чего добавляют триэтилсилан (1,81 г, 15,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, гасят насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл) и органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO3, водой, насыщенным раствором соли и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя смесь 10-20% EtOAc/гексан, получая желаемый продукт с выходом 94% (1,67 г).
Стадия 3: К раствору полученного в стадии 2 продукта (1,66 г, 4,86 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют NaH (60% в минеральном масле, 0,24 г, 5,83 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре, после чего по каплям добавляют бензгидрилбромид (1,8 г, 7,29 ммоль) в ДМФА (5 мл). Данную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду (500 мл), экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении до коричневого сиропа, который очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь 10% EtOAc/гексаны в качестве элюента, получая 4 в виде твердого белого вещества с выходом 59% (1,47 г).
Стадия 4:Продукт из предыдущей стадии (1,46 г, 2,87 ммоль) растворяют в CCl4 (14,5 мл), после чего добавляют N-бромсукцинимид (1,02 г, 5,73 ммоль) и пероксид бензоила (2 мг). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа (пока не исчезнет все исходное вещество). Данную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и твердое вещество промывают CCl4. Фильтрат выпаривают до коричневого остатка, который растворяют в ацетоне (40 мл) и воде (4 мл), затем к данному раствору добавляют Ag2CO3 (1,75 г, 3,16 ммоль) и после перемешивания в течение ночи при комнатной температуре раствор фильтруют через целит, растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. Данную смесь экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и выпаривают до сиропа, который очищают смесью 10% EtOAc/гексаны, выделяя 2-формилиндол (1,13 г) с выходом 75%. Альтернативно дибромид из реакции с N-бромсукцинимидом можно вылить в ДМСО (10-20% концентрация по массе) и перемешать в течение 30 минут при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду и полученный в результате осадок отделяют фильтрованием, осадок на фильтре промывают водой и сушат, получая по существу количественный выход.
Стадия 5: К раствору 2-формилиндола из предыдущей стадии (0,52 г, 1 ммоль) в CH3NO2 (6,2 мл) добавляют NH4OAc (0,077 г, 1 ммоль), смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавляют NH4OAc (0,077 г, 1 ммоль), продолжают кипятить с обратным холодильником в течение дополнительного 1 ч, снова добавляют NH4OAc (0,077 г, 1 ммоль) и продолжают нагревание в течение дополнительного 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют EtOAc (50 мл), после чего добавляют 100 мл воды. Водный слой экстрагируют EtOAc и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и выпаривают до образования желтой пены, которую подвергают хроматографической очистке, используя смесь 10% EtOAc/гексаны в качестве элюента, получая 6 в виде желтой пены с выходом 68% (0,38 г).
Стадия 6: Получают Zn(Hg), добавляя HgCl2 (3,4 г, 7,2 ммоль) к смеси цинковой пыли (34,68 г, 530,35 ммоль) и 5% HCl (38 мл) в 100 мл колбе и интенсивно перемешивая данную смесь в течение 10 мин. Водную фазу декантируют, снова добавляют 38 мл 5% HCl и смесь перемешивают в течение 10 мин. Водную фазу декантируют. Данное твердое вещество добавляют к винильному нитросоединению 6 (15 г, 26,57 ммоль) в ТГФ (660 мл) и концентрированной HCl (64,5 мл). Данную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. К фильтрату добавляют водный раствор NH4OH (200 мл), перемешивают в течение 15 мин и удаляют ТГФ при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют CH2Cl2, объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и концентрируют до коричневой пены, которую очищают колоночной хроматографией, вначале элюируя колонку CHCl3 для удаления неполярных примесей, затем смесью 2% MeOH/CHCl3, чтобы выделить желаемый амин с выходом 46% (6,1 г).
Синтез промежуточного соединения №3 также описывается ниже в примере 42, стадии 1-6. Данное промежуточное соединение также можно получить, используя методы J, K или M, как изложено ниже.
Промежуточное соединение № 4
Метиловый эфир 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этиламино}бензойной кислоты
Стадия 1:К раствору 4-хлор-2-йоданилина (16,5 г, 65,1 ммоль) в ДМФА (250 мл) при комнатной температуре добавляют α-бромдифенилметан (21,5 г, 84,6 ммоль) и изоPr2NEt (23 мл, 130 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 45°С в течение ночи. После удаления летучих веществ при пониженном давлении остаток растворяют в EtOAc, промывают водой (3×), насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Очистка колоночной хроматографией на SiO2 (от гексанов до смеси 5% EtOAc/гексаны) дает желаемый бензгидрил-(4-хлор-2-йодфенил)амин (26,1 г, выход 97%) в виде твердого желтоватого вещества.
Стадия 2:Смесь бензгидрил-(4-хлор-2-йодфенил)амина (26,1 г, 62,2 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (1,90 г, 2,67 ммоль), CuI (1,2 г, 6,2 ммоль), 3-бутин-1-ола и Et3N (120 мл) перемешивают при 45°С в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют, повторно растворяют в EtOAc, промывают водой (3×) и насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Неочищенный 4-[2-(бензгидриламино)-5-хлорфенил]бут-3-ин-1-ол (25,5 г) используют на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия 3:Раствор неочищенного 4-[2-(бензгидриламино)-5-хлорфенил]бут-3-ин-1-ола (25,5 г) и CuI (2,7 г, 14,1 ммоль) в ДМФА (200 мл) нагревают при 125°С в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют, повторно растворяют в EtOAc, промывают водой (3×), насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Колоночная хроматография на силикагеле (30% EtOAc/гексаны) дает желаемый 2-(1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-2-ил)этанол в виде твердого желтого вещества (14,5 г, 73% за 2 стадии).
Стадия 4: К раствору 2-(1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-2-ил)этанола (15,3 г, 42,3 ммоль) в CH2Cl2 (190 мл) при 0°С добавляют имидазол (3,72 г, 55,0 ммоль) и TBDPSCl (13,2 мл, 50,8 ммоль). После перемешивания при той же температуре в течение 1,5 часов реакционную смесь промывают холодной водой (3×), насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Неочищенный силильный эфир непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5: К раствору неочищенного силильного эфира в Et2O (200 мл) при 0°С по каплям добавляют оксалилхлорид (4,84 мл, 55,5 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение 4 часов, после чего добавляют Et3N (35 мл) и MeOH (10 мл). Смесь промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Неочищенный кетоэфир непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия 6: К кетоэфиру в ТГФ (300 мл) по каплям при комнатной температуре добавляют BH3·Me2S (10 М, 36 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до 0°С, после чего добавляют NaOH (30%, 150 мл) и перемешивание продолжают в течение 30 мин. При пониженном давлении удаляют ТГФ и реакционную смесь экстрагируют EtOAc, промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Очистка колоночной хроматографией (смесь от 15 до 20% EtOAc/гексан) дает желаемый продукт в виде твердого белого вещества (15,9 г, 24,7 ммоль, 58% за 3 стадии).
Стадия 7: К раствору оксалилхлорида (0,372 мл, 4,27 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при -78°С по каплям добавляют ДМСО (0,661 мл, 9,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 5 мин, после чего добавляют раствор 2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этанола (2,50 г, 3,88 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл). После дополнительных 40 мин перемешивания добавляют iPr2NEt (3,38 мл, 19,4 ммоль), реакционную смесь гасят холодной водой (5 мл) и экстрагируют CH2Cl2. Органический слой сушат над MgSO4 и выпаривают. Неочищенный {1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}ацетальдегид непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия 8: К раствору неочищенного альдегида (3,88 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (39 мл) при 0°С добавляют метил 4-аминобензоат (645 мг, 4,27 ммоль), уксусную кислоту (1,33 мл) и NaBH(OAc)3. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи и гасят холодным NaHCO3. Экстрактивная обработка дает желаемый метиловый эфир 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этиламино)бензойной кислоты, который непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 9: К метиловому эфиру 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этиламино)бензойной кислоты (3,88 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 0°С добавляют смесь HOAc:1М TBAF (в ТГФ) (2,3 мл:5,8 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Экстрактивная обработка, за которой следует растирание в смеси 5% EtOAc/гексан, дает желаемый метиловый эфир 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этиламино}бензойной кислоты, с небольшой примесью, в виде твердого грязно-белого вещества (92% за 3 стадии).
Стадия 10: К раствору метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этиламино}бензойной кислоты (1,64 г, 3,04 ммоль) в CH2Cl2 при 0°С добавляют Et3N (0,636 мл, 4,56 ммоль) и MsCl (0,282 мл, 3,64 ммоль). После перемешивания при той же температуре в течение 35 мин реакционную смесь гасят холодной водой. Экстрактивная обработка дает неочищенный мезилат в виде твердого грязно-белого вещества (1,70 г, 90%).
Стадия 11: Раствор неочищенного мезилата (1,70 г, 2,75 ммоль) и NaN3 (89 мг, 13,8 ммоль) в ДМФА (14 мл) перемешивают при 80°С в течение 6 час. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и обрабатывают водой, после чего следует колоночная флэш-хроматография, получая желаемый метиловый эфир 4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этиламино}бензойной кислоты (813 мг, выход 52%).
Стадия 12: К раствору метилового эфира 4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этиламино}бензойной кислоты (400 мг, 0,709 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0°С по частям добавляют Ph3P (223 мг, 0,851 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 11 час и при 35°С в течение 4 час, после чего добавляют воду (50 мкл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, сушат MgSO4 и очищают колоночной флэш-хроматографией (от EtOAc до 20% MeOH/EtOAc с 1% Et3N), получая желаемый метиловый эфир 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этиламино}бензойной кислоты (201 мг, 53%) в виде твердого вещества.
Синтез промежуточного соединения №4 также описывается ниже в примере 142, стадии 1-12.
Промежуточное соединение №5
Метиловый эфир 4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}метиламино)бензойной кислоты
Стадия 1:Неочищенный {1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}ацетальдегид из синтеза промежуточного соединения №4, стадия 7 обрабатывают метиловым эфиром 4-метиламинобензойной кислоты процедурой, описанной в синтезе промежуточного соединения №4, стадия 8, получая желаемый метиловый эфир 4-[(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этил)метиламино]бензойной кислоты с выходом 73%.
Стадия 2:Указанное в заголовке соединение получают процедурой, описанной для промежуточного соединения №4, стадия 9. Неочищенный метиловый эфир 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этил}метиламино)бензойной кислоты непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадии 3-6: Метиловый эфир 4-({2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}метиламино}бензойной кислоты получают процедурой, описанной для промежуточного соединения №4, стадии 10-12, с выходом 61% (за 3 стадии).
Стадия 7: Раствор метилового эфира 4-({2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}метиламино}бензойной кислоты (410 мг, 0,709 ммоль) и 10% Pd/C (155 мг) в MeOH:CH2Cl2 (7 мл:1 мл) перемешивают в атмосфере H2 (1 атм) в течение 2 час 15 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают MeOH и CH2Cl2. Колоночная флэш-хроматография остатка (от CH2Cl2 до 8% MeOH/CH2Cl2) дает желаемый метиловый эфир 4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}метиламино)бензойной кислоты с выходом 78% (305 мг).
Синтез промежуточного соединения №5 также описывается ниже в примере 146, стадии 1-7.
Соединения по данному изобретению можно использовать в качестве промежуточных соединений при синтезе фармацевтически применимых соединений формулы I, включая соединения, которые имеют формулу IA:
где
X представляет собой связывающую группу, выбранную из -O-, -CH2-, -SO2-, -NH- и -N(C1-C6алкил)-;
R10, R11, R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил), -NO2 или 5- или 6-членного гетероциклического или гетероароматического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, которые выбраны из O, N или S;
R8 и R9 независимо выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -С1-С6тиоалкила, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил) или -NO2;
R7 представляет собой соединение формулы -(CH2)n4-CO2H или фармацевтически приемлемое кислотное мимическое или миметическое соединение, как определено выше;
R3 и R4 являются такими, как определено выше;
n1 равно целому числу от 1 до 3;
n2 равно целому числу от 0 до 4;
X1 выбран из химической связи, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C=C-,
R16 представляет собой циклическую группу, выбранную из С1-С6алкильной, С1-С6фторированной алкильной, С3-С6циклоалкильной, тетрагидропиранильной, камфорильной, адамантильной, CN, -N(С1-С6алкильной)2, фенильной, пиридинильной, пиримидинильной, фурильной, тиенильной, нафтильной, морфолинильной, триазолильной, пиразолильной, пиперидинильной, пирролидинильной, имидазолильной, пиперазинильной, тиазолидинильной, тиоморфолинильной, тетразольной, индольной, бензоксазольной, бензофурановой, имидазолидин-2-тионовой, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-2-оновой или пирролильной групп, каждая из которых необязательно замещена 1-3, предпочтительно, 1-2 заместителями, независимо выбранными из H, галогена, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -С1-С6алкила, -С1-С6алкокси, -NH2, -N(С1-С6алкил)2, -NH(С1-С6алкил), -N-C(O)-(С1-С6алкил), -NO2, -SO2(С1-С3алкил), -SO2NH2, -SO2NH(С1-С3алкил), -SO2N(С1-С3алкил)2, -OCF3, -COOH, -CH2-COOH, -CH2-N(С1-С6алкил), -CH2-N(С1-С6алкил)2, -CH2-NH2, пиридина или
или их фармацевтически приемлемые солевые или сложноэфирные формы.
Среди более предпочтительных сложноэфирных форм соединений формулы (IA), где R7 имеет формулу -(CH2)n4-CO2H, находятся C1-C8алкильные сложные эфиры, включающие линейные, разветвленные или циклические алкильные группы, или бензильные сложные эфиры.
Соединения по изобретению можно приготовить любым описанным здесь способом. Где это необходимо, реакционно-способные фрагменты или участки в течение реакции можно защитить подходящими защитными реагентами, которые удаляют после завершения реакции. Подходящие реагенты хорошо известны из уровня техники.
Соединения формулы I можно приготовить способом, включающим взаимодействие соединения формулы A, где R' представляет собой NH2, с сульфонилгалогенидом формулы галоген-SO2(CH2)n2X1R1, где галоген представляет собой подходящий галоген, например Cl, и n2, X1 и R1 являются такими, как определено в настоящем описании. Это можно соответственно осуществить при двухфазных условиях, например, используя смесь водный бикарбонат натрия/дихлорметан, или в органическом растворителе с добавлением блокированного органического аминового основания.
Соединения формулы I также можно приготовить способом, включающим гидролиз соединения формулы I, где R2 включает сложный эфир, чтобы предоставить соответствующую кислоту. Это можно соответственно осуществить при основных условиях гидроксидом натрия в воде, метаноле и ТГФ при комнатной температуре или при повышенной температуре. Альтернативно расщепление можно соответственно провести обработкой тиометоксидом натрия в растворителе, таком как ТГФ или ДМФА, при повышенной температуре (например, 50°С-100°С).
Соединения формулы I также можно приготовить способом, включающим конвертирование соединения формулы I, имеющего реакционно-способный заместитель, в другое соединение формулы I. Например, галоген можно конвертировать в соответствующий амин. Это можно соответственно осуществить, используя основание, амин, фосфиновый лиганд и палладиевый реагент.
Соединения формулы I также можно приготовить способом, включающим взаимодействие соединения формулы A, где R' представляет собой -NH-S(O)2-(CH2)n2-галоген или -NH-S(O)2CH=CH2 и n2 является таким, как определено в настоящем описании, с нуклеофилом формулы HX1R1, где X1 и R1 являются такими, как определено в настоящем описании. Это можно соответственно осуществить, используя подходящее органическое основание, например основание Hunigs, и нагревая до завершения реакции.
Соединения формулы I также можно приготовить способом, включающим алкилирование соединения формулы
где R, R1, R3, R4, X1 и n2 являются такими, как определено в настоящем описании,
альдегидом или ацеталем формулы
где R2, X2 и n3 являются такими, как определено в настоящем описании.
Это можно соответственно осуществить под действием кислот Бренстеда или Льюиса, таких как трифторуксусная кислота, и восстановителя, такого как триэтилсилан.
Соединения формулы I, где X2 представляет собой -RiiiN-CH2-, можно приготовить способом, включающим взаимодействие 3-формилиндола формулы
где PRT представляет собой защитную группу, R, R1, R3, R4, X1 и n2 являются такими, как определено в настоящем описании, с амином формулы -RiiiHN-CH2-R2-, где Riii представляет собой водород или C1-C3алкил и R2 является таким, как определено в настоящем описании.
Данную процедуру можно соответственно осуществить в смеси восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, и кислоты, такой как ледяная уксусная кислота. Подходящие защитные группы хорошо известны из уровня техники.
Соединения формулы I также можно приготовить способом, включающим взаимодействие алкиламина формулы
где галоген представляет собой подходящий галоген, например, I или Br, и R, R3 и R4 являются такими, как определено в настоящем описании,
с алкином формулы
где R1, R2, X1 и X2 являются такими, как определено в настоящем описании.
Данную процедуру можно соответственно осуществить с использованием палладия в качестве катализатора в присутствии источника хлорида, основания и в присутствии или в отсутствие фосфина.
Соединения формулы I также можно приготовить способом, включающим взаимодействие галогенида формулы
где галоген представляет собой подходящий галоген, например Br, и R, R2, R3, R4, X2 и n3 являются такими, как определено в настоящем описании,
с сульфонамидом формулы
где R1, X1 и n2 являются такими, как определено в настоящем описании.
Данную процедуру можно соответственно осуществить, используя сильное основание, такое как NaH, н-бутил-Li и т.д.
Данное изобретение можно далее пояснить следующими не ограничивающими конкретными примерами, иллюстрирующими получение соединений по изобретению.
Метод A
Исходный индол метода A можно алкилировать в C3 положении (атом углерода в 3-положении индольной группы) альдегидами или соответствующими ацеталями в присутствии кислоты Льюиса или Бренстеда, такой как эфират трифторида бора или трифторуксусная кислота. Затем индольный азот можно алкилировать обработкой сильным основанием, таким как натрий бис(триметилсилил)амид, н-бутил-Li, гидрид натрия или гидрид калия, в таком растворителе, как ДМФА, ДМСО или ТГФ, после чего следует взаимодействие с соответствующим алкилгалогенидом. Полученный в результате продукт можно обработать четырехбромистым углеродом в четыреххлористом углероде и каталитическим количеством пероксида бензоила, чтобы осуществить дибромирование С2 метильной группы. Затем дибромид можно перемешать с карбонатом серебра в смеси ацетона и воды либо вылить в ДМСО и перемешать. Обе данные процедуры дают альдегид, который затем подвергают нитроальдольной реакции с нитрометаном и каталитическим количеством ацетата аммония при кипячении с обратным холодильником. Полученное в результате промежуточное винильное нитросоединение восстанавливают до амина обработкой цинково-ртутной амальгамой в смеси ТГФ и концентрированной HCl при кипячении с обратным холодильником. Данный амин затем можно обработать необходимым сульфонилхлоридом при двухфазных условиях, в смеси водного раствора бикарбоната натрия/дихлорметана, или в органическом растворителе с добавлением блокированного органического аминового основания. Окончательный гидролиз выполняют при основных условиях гидроксидом натрия в воде, метаноле и ТГФ при комнатной температуре или при повышенной температуре. Альтернативно расщепление можно осуществить обработкой тиометоксидом натрия в таком растворителе, как ТГФ или ДМФА, при повышенной температуре (50°С-100°С). Данный метод используют в синтезах примеров 1-88, 108-112 и 126-128.
Метод В
Метод B
Исходный галогенид метода B кипятят с обратным холодильником в водном растворе сульфита натрия и подходящем сорастворителе, при необходимости, таком как спирт, диоксан и т.д., в течение необходимого времени с получением желаемого сульфоната натрия. Данное промежуточное соединение обрабатывают тионилхлоридом, пентахлоридом фосфора или оксалилхлоридом в дихлорметане с небольшим количеством ДМФА и перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре до получения сульфонилхлорида. Полученный таким образом сульфонилхлорид затем используют неочищенным в методе A. Данный метод используют в синтезе примеров 1-88, 108-112 и 126-128, когда сульфонилхлорид не является коммерчески доступным.
Пример 1: 4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Данный синтез описан в методе A.
Стадия 1: К метиловому эфиру 4-гидроксибензойной кислоты (1,0 экв.) в ДМФА (0,83 М) добавляют K2CO3 (2,0 экв.), после чего добавляют 2-бром-1,1-диэтоксиэтан и реакционную смесь перемешивают при 110°С в течение 2 суток. ТСХ показывает новое пятно. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 1 н. NaOH, водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют, получая желаемый продукт с выходом 84%. Данный материал используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: К продукту из предшествующей стадии (1,0 экв.) и 5-хлор-2-метилиндолу (1,0 экв.) в CH2Cl2 (0,12 М) добавляют триэтилсилан (3,0 экв.), после чего следует добавление трифторуксусной кислоты (3,0 экв.). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют воду и трифторуксусную кислоту (1,0 экв.), перемешивают при комнатной температуре в течение двух суток, разбавляют CH2Cl2, промывают 1 н. NaOH, водой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растирание вещества в смеси CH2Cl2 и гексанов дает С3 алкилированный индол с выходом 92%.
Стадия 3: В индолу из предшествующей стадии (1,0 экв.) в ДМФА (0,36 М) при 25°С добавляют NaH (1,2 экв., 60% дисперсия в масле) и коричневый раствор перемешивают при температуре от 0 до -5°С в течение 1 часа, затем добавляют соединение бромдифенилметана (1,1 экв.) и затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем ее гасят водой, разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и очищают колоночной хроматографией, получая желаемый продукт с выходом 72%.
Стадия 4: К N-алкилированному индолу из предшествующей стадии (1,0 экв.) в CCl4 (0,2 М) добавляют N-бромсукцинимид (2,0 экв.) и каталитическое количество пероксида бензоила. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждают до 25°С, фильтруют и твердое вещество промывают CCl4. Фильтрат концентрируют до пены, которую сушат. Пену растворяют в ацетоне и добавляют Ag2CO3 (1,1 экв.), после чего добавляют воду и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и промывают ацетоном. Фильтрат концентрируют до получения остатка, к которому добавляют воду. Данную смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, и последующая очистка остатка хроматографией дает желаемый продукт с выходом 85%. Альтернативно дибромид из реакции с NBS можно вылить в ДМСО (концентрация 10-20% массовых) и перемешивать в течение 30 минут при комнатной температуре. Когда реакция завершится, реакционную смесь выливают в воду и полученный в результате осадок отделяют фильтрованием, осадок на фильтре промывают водой и сушат, получая по существу количественный выход.
Стадия 5: К альдегиду из предшествующей стадии (1 экв.) в CH3NO2 (0,2 М) добавляют ацетат аммония (4 экв.) и полученную в результате смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают насыщенным раствором соли. Водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до осаждения оранжевого кристаллического твердого вещества. Смесь охлаждают в течение ночи и фильтрованием собирают нитроолефин (выход 76%). Выпаривание жидкой фазы и очистка остатка колоночной хроматографией (градиент элюирования 100% толуол→ 1% EtOAc-толуол) дает дополнительное количество нитроолефина (выход 23%).
Стадия 6: Цинковую пыль (20 экв.) суспендируют в 5% водном растворе HCl (8 М Zn/5% HCl). К данной смеси добавляют HgCl2 (0,28 экв.). Смесь встряхивают в течение 10 мин, водную фазу декантируют и заменяют свежей 5% HCl, снова смесь встряхивают в течение 5 мин и водную фазу отделяют. Затем полученную таким образом амальгаму цинк-ртуть добавляют к смеси нитроолефина (1,0 экв.) и концентрированной HCl (80 экв.) в ТГФ (0,04 М нитроолефина/ТГФ). Смесь мягко кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. За образованием продукта следят анализом ТСХ. Смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество отделяют фильтрованием через целит. К жидкой фазе добавляют концентрированный NH4OH и смесь концентрируют на роторном испарителе. Остаток растворяют в CH2Cl2 и концентрированном NH4OH. Водную фазу экстрагируют CH2Cl2 и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией дает желаемый продукт (выход 65%).
Стадия 7: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (1 экв.) и насыщенному NaHCO3 (0,14 М) в CH2Cl2 (0,07 М) добавляют α-толуолсульфонилхлорид (1,0 экв.). Через 1 час смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют CH2Cl2. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и очищают колоночной хроматографией (градиентное элюирование с использованием смеси 20% EtOAc-гексан→50% EtOAc-гексан), получая желаемый продукт с выходом 86%.
Стадия 8: Полученный в результате сложный эфир гидролизуют, перемешивая с 1 н. NaOH (5 экв.) в ТГФ (0,07 М) и достаточном количестве MeOH, чтобы получить прозрачный раствор. Реакцию контролируют ТСХ (10% MeOH-CH2Cl2) по исчезновению исходного вещества. Смесь нагревают в масляной бане при 60°С в течение 2 часов. Смесь концентрируют, разбавляют H2O и подкисляют до рН 2-4, используя 1М HCl. Водную фазу экстрагируют EtOAc и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая желаемый продукт с выходом 92%. Масс-спектрометрия высокого разрешения вычисл. для [C39H35ClN2O5S + H] 679,2028, найдено 679,2031.
Пример 2: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(изопропилсульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и изопропилсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 55%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 81%. МС высокого разрешения вычисл. для [C35H35ClN2O5S + H] 631,2028, найдено 631,2029.
Пример 3: 4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бутилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 1-бутансульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C36H37ClN2O5S + H] 645,2185, найдено 645,2185.
Пример 4: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1-метил-1H-имидазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) (1,0 экв.) и Et3N (3,0 экв.) или пиридину (3,0 экв.) в CH2Cl2 (0,05 М) добавляют 1-метилимидазол-4-сульфонилхлорид (1,2 экв.). Реакцию контролируют ТСХ (10% MeOH-CH2Cl2) и смесь нагревают при необходимости. Через 30 мин смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют CH2Cl2. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и очищают колоночной хроматографией, получая 92% желаемого продукта.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 89%. МС высокого разрешения вычисл. для [C36H33ClN4O5S + H] 669,1933, найдено 669,1932.
Пример 5: 4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-{[(5-бром-6-хлор-3-пиридинил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 3-бром-2-хлорпиридин-5-сульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 74%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 98%. МС высокого разрешения вычисл. для [С37Н30BrCl2N3O5S+Н] 778,0539, найдено 778,0544.
Пример 6: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(1R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и (1R)-(7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил)метансульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 77%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 94%. МС высокого разрешения вычисл. для [С42Н43ClN2O6S+Н] 739,2603, найдено 739,26.
Пример 7: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(метилсульфонил)метил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и (метансульфонил)метансульфонилхлорида процедурой примера 4, стадия 1 с выходом 43%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии с примером 117, стадия 2, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 95%. МС высокого разрешения вычисл. для [С34H33ClN2O7S2+Н] 681,1491, найдено 681,1489.
Пример 8: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(1-нафтил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-(1-нафтил)этансульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 60%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [С44Н39ClN2O5S+Н] 743,2341, найдено 743,2338.
Пример 9: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-нитробензил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил]этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-нитро-α-толуолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 82%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 85%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н34ClN3О7S+Н] 724,1879, найдено 724,1877.
Пример 10: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и [(3,4-дихлорфенил)метил]сульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 82%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 86%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H33Cl3N2CO5S+Н] 747,1249, найдено 747,1249.
Пример 11: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,5-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и [(3,5-дихлорфенил)метил]сульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 100%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 98%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н33Cl3N2O5S+Н] 747,1249, найдено 747,1249.
Пример 12: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[3-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и [[3-(трифторметил)фенил]метил]сульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 74%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 86%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H34ClF3N2O5S+Н] 747,1902, найдено 747,1904.
Пример 13: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[4-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и [[4-(трифторметил)фенил]метил]сульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 77%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 83%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H34ClF3N2O5S+Н] 747,1902, найдено 747,1901.
Пример 14: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-фторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и [(4-фторфенил)метил]сульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 86%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 94%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н34ClFN2O5S+Н] 697,1934, найдено 697,1938.
Пример 15: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и [(4-хлорфенил)метил]сульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 73%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 99%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н34Cl2N2O5S+Н] 713,1638, найдено 713,1643.
Пример 16: 4-{2-[2-(2-{[(2-аминобензил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1-(дифенилметил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-нитробензил]бензил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензоату, пример 9, стадия 1 (1,0 экв.) в СН2Cl2 (0,014 М) добавляют смесь дигидрата хлорида олова (II) (3,0 экв.), растворенного в концентрированной HCl. Через 16 час смесь подщелачивают (pH 10) 3 н. NaOH и экстрагируют СН2Cl2. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и очищают колоночной хроматографией (используя градиент элюирования 20% EtOAc-гексан → 50% EtOAc-гексаны), получая 83% желаемого продукта.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 83%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н36ClN3O5S+Н] 694,2137, найдено 694,2136.
Пример 17: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(диметиламино)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и диметилсульфамоилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 49%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 95%. МС высокого разрешения вычисл. для [С34Н34ClN3O5S+Н] 632,1981, найдено 632,1984.
Пример 18: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: К 3,4-дифторбензилбромиду (1,0 экв.) в Н2O (0,74 М) добавляют сульфит натрия (1,1 экв.). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Белый осадок фильтруют и сушат, получая 95% промежуточного сульфоната натрия.
Стадия 2: К 3,4-дифторбензилсульфонату натрия (7,6 экв.) в СН2Cl2 (0,76 М) добавляют ДМФА (5,6 экв.) и SOCl2 (30 экв.). Через 1 час смесь концентрируют и подвергают азеотропной перегонке с толуолом. Остаток суспендируют в СН2Cl2 (0,38 М) и добавляют метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоат (стадия 6, пример 1) (1,0 экв.) и насыщенный NaHCO3 (0,76 М). Через 1 час смесь выливают в Н2O и экстрагируют СН2Cl2. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и очищают колоночной хроматографией (используя градиентное элюирование 20% EtOAc-гексаны → 40% EtOAc-гексаны), получая 94% промежуточного соединения, представляющего собой сложный метиловый эфир.
Стадия 3: Сложный метиловый эфир гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 93%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H33ClF2N2O5S+Н] 715,184, найдено 715,1843.
Пример 19: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-нафтилметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2-(бромметил)нафталина процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 34%.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил] этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 58%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 74%. МС высокого разрешения вычисл. для [C43H37ClN2O5S+Н] 729,2185, найдено 729,2189.
Пример 20: 3-({[(2-{1-бензгидрил-3-[2-(4-карбоксифенокси)этил]-5-хлор-1H-индол-2-ил}этил)амино]сульфонил}метил)бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из метил 3-(бромметил)бензоата процедурой примера 18, стадии 1-2.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 23%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке дикислоту с выходом 93%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H35ClN2O7S+Н] 723,1926, найдено 723,1932.
Пример 21: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(Е)-2-фенилэтенил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют 2-фенилетенсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 66%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 98%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H35ClN2O5S+Н] 691,2028, найдено 691,2034.
Пример 22: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(трифторметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют трифторметилсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 49%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C33H28ClF3N2O5S+Н] 657,1432, найдено 657,1435.
Пример 23: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(циклопропилсульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют циклопропансульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 1, получая продукт с выходом 75%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 84%. МС высокого разрешения вычисл. для [С35Н33ClN2O5S+Н] 629,1872, найдено 629,1874.
Пример 24: 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-({[3,5-бис(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют 3,5-бис(трифторметил)бензилсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 79%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 81%. МС высокого разрешения вычисл. для [C41H-33ClF6N2O5S+Н] 815,1776, найдено 815,1776.
Пример 25: 2-{[(2-{1-бензгидрил-3-[2-(4-карбоксифенокси)этил]-5-хлор-1H-индол-2-ил}этил)амино]сульфонил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют метил (2-хлорсульфонил)бензоат процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 100%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 61%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н33ClN2O7S+Н] 709,177, найдено 709,1772.
Пример 26: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(2-нафтилсульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют 2-нафталинсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 53%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C42H35ClN2O5S+Н] 715,2028, найдено 715,2034.
Пример 27: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,5-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют 3,5-дихлорбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 1, получая продукт с выходом 60%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 88%. МС высокого разрешения вычисл. для [С38Н31Cl3N2O5S+Н] 733,1092, найдено 733,1096.
Пример 28: 4-{2-[1-бенэгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 60%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 80%. МС высокого разрешения вычисл. для [C38H31Cl3N2O5S+Н] 733,1092, найдено 733,1094.
Пример 29: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,3-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют [(2,3-дихлорфенил)метил]сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 50%.
Стадия 2: Полученный в результате сложный эфир гидролизуют, перемешивая с КОН (67 мг, 5 экв.) в смеси ТГФ (5 мл), МеОН (5 мл) и Н2O (2 мл). Реакцию контролируют ТСХ (10% MeOH-CH2Cl2) по исчезновению исходного вещества. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют, разбавляют Н2O и подкисляют до pH 2-4, используя 1М HCl. Водную фазу экстрагируют EtOAc и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая желаемый продукт с выходом 98%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н33Cl3N2O5S+Н] 747,1249, найдено 747,1254.
Пример 30: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют [(2,4-дихлорфенил)метил]сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 98%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 2 примера 29, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H33Cl3N2O5S+Н] 747,1249, найдено 747,1255.
Пример 31: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-хлорфенилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси) бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют [(2-хлорфенил)метил]сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 86%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 2 примера 29, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н34Cl2N2O5S+Н] 713,1638, найдено 713,1644.
Пример 32: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-хлор-2-нитробензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют (4-хлор-2-нитро)фенил]метансульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 74%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 2 примера 29, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H33Cl2N3O7S+Н] 758,1489, найдено 758,1494.
Метод I
Кислота, получаемая по методу А или по любому последующему методу, может быть использована в качестве субстрата для катализируемой палладием реакции аминирования с использованием основания, амина, фосфинового лиганда и палладиевого реагента.
Пример 33: 4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-морфолин-4-ил-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: В колбу загружают трис(дибензилиденацетон) дипалладий (0) (0,01 экв.), 2-(ди-трет-бутилфосфино)дифенил (0,04 экв.), трет-бутоксид натрия (2,4 экв.) и кислоту из примера 1, стадии 8 (1,0 экв.). В колбу добавляют 1,5 мл толуола (1,0 М), после чего следует добавление морфолина (1,2 экв.). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение пяти часов. Реакционную смесь распределяют между 5% хлористоводородной кислотой и диэтиловым эфиром. Органический слой промывают дистиллированной водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Продукт очищают препаративной ЖХ-МС, получая 7,8% желаемого продукта. МС высокого разрешения вычисл. для [C43H43N3O6S+Н] 730,2945, найдено 730,2945.
Пример 34: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-цианобензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: (2-Цианофенил)метансульфонилхлорид получают в соответствии с примером 18, стадии 1-2 (выход неочищенного вещества 100%).
Стадия 2: Указанное в заголовке соединение получают из метилового эфира 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (стадия 6, пример 1) и (2-цианофенил)метансульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 в виде твердого белого вещества с выходом 72%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 74%. МС (ЭРИ) m/z (M-1) 702,0; МС высокого разрешения вычисл. для C40H35ClN3O5S (М+1): 704,1980. Найдено: 704,1984. Эл. анал. вычисл. для C40H34ClN3O5S: С, 68,22; Н, 4,87; N, 5,97. Найдено: С, 67,92; Н, 5,11; N, 5,54.
Пример 35: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,5-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 3,5-дифторбензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 95%.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 78%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 83%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H33ClF2N2O5S+Н] 715,184, найдено 715,1842.
Пример 36: 4-{2-[1-бенэгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-цианобензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: (3-цианофенил)метансульфонилхлорид получают в соответствии с примером 18, стадии 1-2 (выход неочищенного вещества 100%).
Стадия 2: Указанное в заголовке соединение получают из метилового эфира 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (стадия 6, пример 1) и (3-цианофенил)метансульфонилхлорида в соответствии с примером 1, стадия 7.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 81%. МС (ЭРИ) m/z (M-1) 702,1; МС высокого разрешения вычисл. для С40Н33ClN3O5S (М-1): 702,1834. Найдено: 702,1833. Эл. анал. вычисл. для С40Н34ClN3O5S·0,8 H2O: С, 67,00; Н, 5,00; N, 5,86. Найдено: С, 67,22; Н, 5,19; N, 5,44.
Пример 37: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-цианобензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: (4-цианофенил)метансульфонилхлорид получают в соответствии с примером 18, стадии 1-2 (выход неочищенного вещества 100%).
Стадия 2: Указанное в заголовке соединение получают из метилового эфира 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (стадия 6, пример 1) и (4-цианофенил)метансульфонилхлорида в соответствии с примером 1, стадия 7.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 77%. МС (ЭРИ) m/z (М-1) 702,1; МС высокого разрешения вычисл. для C40H35ClN3O5S (М+1): 704,1980. Найдено: 704,1981. Эл. анал. вычисл. для C40H34ClN3O5S: С, 68,22; Н, 4,87; N, 5,97. Найдено: С, 68,09; Н, 4,97; N, 5,73.
Пример 38: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[4-(1-пиперидинилсульфонил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метансульфонилхлорид получают в соответствии с примером 18, стадии 1-2 (выход неочищенного вещества 100%).
Стадия 2: Указанное в заголовке соединение получают из метилового эфира 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (стадия 6, пример 1) и 4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метансульфонила в соответствии с примером 1, стадия 7.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 73%. МС (ЭРИ) m/z (М-1) 824,2; МС высокого разрешения вычисл. для С44Н43ClN3O7S2 (М-1): 824,2236. Найдено: 824,2246. Эл. анал. вычисл. для С44Н44ClN3O7S2·0,5Н2O: С, 63,25; Н, 5,43; N, 5,03. Найдено: С, 62,85; Н, 5,64; N, 4,64.
Пример 39: 4-(2-{2-[2-({[4-(аминосульфонил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: (4-сульфамоилфенил)метансульфонилхлорид получают в соответствии с примером 18, стадии 1-2 (выход неочищенного вещества 100%).
Стадия 2: Указанное в заголовке соединение получают из метилового эфира 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (стадия 6, пример 1) и (4-сульфамоилфенил)метансульфонилхлорида в соответствии с примером 1, стадия 7.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 69%. МС (ЭРИ) m/z (M-1) 755,9; МС высокого разрешения вычисл. для С39Н35ClN3O7S2 (М-1): 756,1613. Найдено: 756,1612. Эл. анал. вычисл. для C39H36ClN3O7S2: С, 61,77; Н, 4,79; N, 5,54. Найдено: С, 61,93; Н, 5,12; N, 5,19.
Пример 40: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(4-метансульфонилфенилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: (4-метансульфонилфенил)метансульфонилхлорид получают в соответствии с примером 18, стадии 1-2 (выход неочищенного вещества 100%).
Стадия 2: Указанное в заголовке соединение получают из метилового эфира 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (стадия 6, пример 1) и ((4-метансульфонилфенил)метансульфонилхлорида в соответствии с примером 1, стадия 7.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 75%. МС (ЭРИ) m/z (M-1) 755,0; МС высокого разрешения вычисл. для C40H38ClN2O7S2 (М+1): 757,1804. Найдено: 757,1804. Эл. анал. вычисл. для С40Н37ClN2O7S2·Н2O: С, 61,96; Н, 5,07; N, 3,61. Найдено: С, 61,82; Н, 5,10; N, 3,48.
Пример 41: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(4-диэтилсульфамоилфенилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: (4-Диэтилсульфамоилфенил)метансульфонилхлорид получают в соответствии с примером 18, стадии 1-2 (выход неочищенного вещества 100%).
Стадия 2: Указанное в заголовке соединение получают из метилового эфира 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (стадия 6, пример 1) и (4-диэтилсульфамоилфенил)метансульфонилхлорида в соответствии с примером 1, стадия 7.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 66%. МС (ЭРИ) m/z (M-1) 812,1; МС высокого разрешения вычисл. для C43H45ClN3O7S2 (М+1): 814,2382. Найдено: 814,2385. Эл. анал. вычисл. для C43H44ClN3O7S2·0,3Н2O: С, 62,99; Н, 5,48; N, 5,14. Найдено: С, 62,91; Н, 5,67; N, 4,79.
Пример 42: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-фенилметансульфониламиноэтил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: Смесь метил-4-йодбензоата (5,3 г, 20,2 ммоль), аллилового спирта (1,78 г, 30,3 ммоль), NaHCO3 (4,24 г, 50,5 ммоль), Pd(OAc)2 (0,14 г, 0,60 ммоль), (H-Bu)4NBr (6,55 г, 20,2 ммоль) и молекулярных сит 4 Å (4,1 г) в безводном ДМФА (69 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (силикагель, 10-20% EtOAc-гексан) дает 2,11 г (85%, основываясь на восстанавливаемом исходном веществе) желаемого метилового эфира 4-(3-оксопропил)бензойной кислоты в виде прозрачного маслянистого вещества.
Стадия 2: К раствору 5-хлор-2-метилиндола (0,86 г, 5,2 ммоль) и метилового эфира 4-(3-оксопропил)бензойной кислоты (1,0 г, 5,2 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавляют ТФУ (1,78 г, 15,6 ммоль), за которой следует триэтилсилан (1,81 г, 15,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, гасят насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл) и органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO3, водой, насыщенным раствором соли и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 10-20% EtOAc/гексаны, получая желаемый продукт с выходом 94% (1,67 г).
Стадия 3: К раствору продукта из стадии 2 (1,66 г, 4,86 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют NaH (60% в минеральном масле, 0,24 г, 5,83 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре, после чего следует добавление по каплям бензгидрилбромида (1,8 г, 7,29 ммоль) в ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду (500 мл), экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении до коричневого сиропа, который очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь 10% EtOAc/гексаны в качестве элюента, получая 4 в виде твердого белого вещества с выходом 59% (1,47 г).
Стадия 4: Полученный в предыдущей стадии продукт (1,46 г, 2,87 ммоль) растворяют в CCl4 (14,5 мл), после чего следует добавление NBS (1,02 г, 5,73 ммоль) и пероксида бензоила (2 мг). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа (до исчезновения исходного материала). Данную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и твердое вещество промывают CCl4. Фильтрат выпаривают до коричневого остатка, который растворяют в смеси ацетона (40 мл) и воды (4 мл), затем к данному раствору добавляют Ag2СО3 (1,75 г, 3,16 ммоль) и после перемешивания при комнатной температуре в течение ночи его фильтруют через целит, растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. Смесь экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и выпаривают до сиропа, который очищают смесью 10% EtOAc/гексаны, получая 2-формилиндол (1,13 г) с выходом 75%. Альтернативно дибромид из реакции с NBS можно вылить в ДМСО (10-20% массовая концентрация) и перемешать в течение 30 минут при комнатной температуре. После завершения реакции смесь выливают в воду и образовавшийся в результате осадок отделяют фильтрованием, осадок на фильтре промывают водой и сушат, получая по существу количественный выход.
Стадия 5: К раствору 2-формилиндола из предыдущей стадии (0,52 г, 1 ммоль) в CH3NO2 (6,2 мл) добавляют NH4OAc (0,077 г, 1 ммоль), смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавляют NH4OAc (0,077 г, 1 ммоль), кипячение с обратным холодильником продолжают дополнительно в течение 1 ч, затем снова добавляют NH4OAc (0,077 г, 1 ммоль), кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 1 часа. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры, добавляют EtOAc (50 мл), после чего следует добавление 100 мл воды. Водный слой экстрагируют EtOAc и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и выпаривают до желтой пены, которую подвергают хроматографической очистке, используя смесь 10% EtOAc/гексаны в качестве элюента, получая 6 в виде желтой пены с выходом 68% (0,38 г).
Стадия 6: Zn(Hg) получают добавлением HgCl2 (3,4 г, 7,2 ммоль) к смеси пыли Zn (34,68 г, 530,35 ммоль) и 5% HCl (38 мл) в 100 мл колбе, причем данную смесь энергично перемешивают в течение 10 мин. Водную фазу декантируют, снова добавляют 38 мл 5% HCl и смесь перемешивают в течение 10 мин. Водную фазу декантируют. Данное твердое вещество добавляют к винильному нитросоединению 6 (15 г, 26,57 ммоль) в ТГФ (660 мл) и концентрированной HCl (64,5 мл). Данную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. К фильтрату добавляют водный раствор NH4OH (200 мл), перемешивают в течение 15 мин и ТГФ удаляют при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют СН2Cl2, объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и концентрируют до коричневой пены, которую очищают колонной хроматографией, элюируя колонку вначале CHCl3 для удаления неполярных примесей, затем смесью 2% МеОН/CHCl3 для выделения желаемого амина с выходом 46% (6,1 г).
Стадия 7: К амину (1 экв.) и насыщенному NaHCO3 (0,14 М) в СН2Cl2 (0,07 М) добавляют α-толуолсульфонилхлорид (1,0 экв.). Через 1 час смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют СН2Cl2. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и очищают колоночной хроматографией, получая 84% желаемого продукта.
Стадия 8: Полученный в результате сложный эфир гидролизуют, перемешивая с 1 н. NaOH (5 экв.) в ТГФ (0,07 М) и достаточным количеством МеОН для получения прозрачного раствора. Реакцию контролируют ТСХ (10% MeOH-CH2Cl2) по исчезновению исходного вещества. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют, разбавляют Н2O и подкисляют до pH 2-4, используя 1М HCl. Водную фазу экстрагируют EtOAc и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая желаемый продукт с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H37ClN2O4S+Н] 677,2235, найдено 677,224.
Пример 43: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,5-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из промежуточного соединения, синтезированного в примере 42, стадия 6, и [(3,5-дихлорфенил)метил]сульфонилхлорида процедурой примера 43, стадия 7, получая желаемый продукт с выходом 98%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H35Cl3N2O4S+Н] 745,1456, найдено 745,1458.
Пример 44: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из промежуточного соединения, синтезированного в примере 42, стадия 6, и [(3,4-дихлорфенил)метил]сульфонилхлорида процедурой примера 43, стадия 7, получая желаемый продукт с выходом 96%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 98%. МС высокого разрешения вычисл. для [С40Н35Cl3N2O4S+Н] 745,1456, найдено 745,1458.
Пример 45: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-[(метилсульфонил)амино]этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют метансульфонилхлорид процедурой примера 4, стадия 1, получая продукт с выходом 92%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [С33Н31ClN2О5S+Н] 603,1715, найдено 603,1717.
Пример 46: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(фенилсульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют бензолсульфонилхлорид процедурой примера 4, стадия 1, получая продукт с выходом 90%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [С38Н33ClN2О5S+Н] 665,1872, найдено 665,1869.
Пример 47: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[3-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют {[3-(трифторметил)фенил]метил}сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 74%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 86%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H34ClF3N2O5S+Н] 747,1902, найдено 747,1904.
Пример 48: 2-{[(2-{[(2-{1-бензгидрил-3-[2-(4-карбоксифенокси)этил]-5-хлор-1H-индол-2-ил}этил)амино]сульфонил}этил)амино]карбонил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют 2-фталимидоэтансульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 78%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 99%. МС высокого разрешения вычисл. для [С42Н38ClN3O8S+Н] 780,2141, найдено 780,2148.
Пример 49: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[пиридин-3-илметилсульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют (3-пиридилметил)сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 52%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 94%. МС высокого разрешения вычисл. для [C38H34ClN3O5S-Н] 678,18349, найдено 678,18277.
Пример 50: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[пиридин-4-илметилсульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют (4-пиридилметил)сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 57%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. m/z (M-1) МС высокого разрешения вычисл. для [С38Н34ClN3O5S-Н] 678,18349, найдено 678,18249.
Пример 51: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[пиридин-2-илметилсульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют (2-пиридилметил)сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 42%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 56%. МС высокого разрешения вычисл. для [C38H34ClN3O5S-Н] 678,18349, найдено 678,18312.
Пример 52: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2,6-диметилбензилхлорида процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 100%.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и промежуточного соединения примера 42, стадия 6 процедурой примера 42, стадия 7 с выходом 30%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C42H41ClN2O4S-Н] 703,24028, найдено 703,23973.
Пример 53: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(циклогексилметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из (бромметил)циклогексана процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 100%.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 20%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 73%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H41ClN2O5S-Н] 683,23519, найдено 683,23474.
Пример 54: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-нитробензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 4-нитробензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 95%.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 80%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанное в заголовке соединение с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н34ClN3O7S+Н] 724,1879, найдено 724,1884.
Пример 55: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-нитробензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 3-нитробензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 95%.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1 стадия 7 с выходом 85%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанное в заголовке соединение с выходом 85%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н34ClN3O7S+Н] 724,1879, найдено 724,1885.
Пример 56: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-нитробензил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-нитро-α-толуолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [С40Н36ClN3O6S+Н] 722,2086, найдено 722,2088.
Пример 57: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-фторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют (4-фторфенил)метансульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 77%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 68%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H36ClFN2O4S+Н] 695,2141, найдено 695,2145.
Пример 58: 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[4-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют (4-трифторметилфенил)метансульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 50%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C41H-36ClF3N2O4S+Н] 745,2109, найдено 745,2114.
Пример 59: 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[3-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют (3-трифторметилфенил)метансульфонилхлорид процедурой примера 1 стадия 7, получая продукт с выходом 56%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 82%. МС высокого разрешения вычисл. для [C41H-36ClF3N2O4S+H] 745,2109, найдено 745,211.
Пример 60: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют (4-хлорфенил)метансульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 74%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 79%. МС высокого разрешения вычисл. для [С40Н36Cl2N2O4S+Н] 711,1846, найдено 711,1847.
Пример 61: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-пиридинилметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют пиридин-2-илметансульфонилхлорид процедурой примера 4, стадия 1, получая продукт с выходом 75%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 96%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н36ClN3O4S+Н] 678,2188, найдено 678,2187.
Пример 62: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-пиридинилметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют пиридин-3-илметансульфонилхлорид процедурой примера 4, стадия 1, получая продукт с выходом 75%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 88%.
Пример 63: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-пиридинилметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют пиридин-4-илметансульфонилхлорид процедурой примера 4, стадия 1, получая продукт с выходом 75%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 77%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н36ClN3O4S-Н] 676,20423, найдено 676,20405.
Пример 64: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 3-хлорбензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоата (стадия 6, пример 42) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 10%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанное в заголовке соединение с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [С40Н36Cl2N2O4S-Н] 709,17000, найдено 709,16961.
Пример 65: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-нитробензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 3-нитробензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоата (стадия 6, пример 42) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 43%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанное в заголовке соединение с выходом 88%. МС высокого разрешения вычисл. для [С40Н36ClN3О6S-Н] 720,19405, найдено 720,19398.
Пример 66: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 3-хлорбензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоата (стадия 6, пример 42) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 27%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанное в заголовке соединение с выходом 93%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H36Cl2N2O4S-Н] 709,17000, найдено 709,16963.
Пример 67: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,5-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2,5-дихлорбензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоата (стадия 6, пример 42) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 59%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанное в заголовке соединение с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H35Cl3N2O4S-Н] 743,13103, найдено 743,13079.
Пример 68: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-метоксибензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 3-метоксибензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоата (стадия 6, пример 42) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 20%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанное в заголовке соединение с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C41H-39ClN2O5S-Н] 705,21954, найдено 705,21909.
Пример 69: 4-{3-[2-(2-{[(2-аминобензил)сульфонил]амино}этил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточное соединение из стадии 1 примера 56 обрабатывают SnCl2 процедурой, описанной в стадии 1 примера 16, получая сложный аминовый эфир с выходом 99%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H38ClN3O4S-Н] 690,21988, найдено 690,21941.
Пример 70: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метилбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2-метилбензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с количественным выходом.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и промежуточного вещества, полученного в примере 42, стадия 6, процедурой примера 42, стадия 7 с выходом 50%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 93%. МС высокого разрешения вычисл. для [C41H-39ClN2O4S-Н] 689,22463, найдено 689,22421.
Пример 71: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-трифторметоксибензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 4-трифторметоксибензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с количественным выходом.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 48%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 85%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H34ClF3N2O6S-Н] 761,17054, найдено 761,17031.
Пример 72: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фтор-6-нитробензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2-фтор-6-нитробензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с количественным выходом.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 91%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. m/z (M-1) 740,05.
Пример 73: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 3,5-дихлорбензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с теоретическим выходом.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил] этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 100%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 81%. m/z (M-1) 747,2. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H33Cl3N2O5S-Н] 745,11030, найдено 745,10954.
Пример 74: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2,6-дифторбензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 95%.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 86%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 71%. m/z (M-1) 714. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н33ClF2N2O5S-Н] 713,16940, найдено 713,16906.
Пример 75: 4- (2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(6-хлор-3-пиридинил)метил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: (6-хлор-3-пиридинил)метанол (1,0 экв.) помещают в дихлорметан и перемешивают в течение ночи с четырехбромистым углеродом (1,5 экв.) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропаном (0,75 экв.). К раствору добавляют эфир, и фильтрование, за которым следует концентрирование фильтрата, дает (6-хлор-3-бромметил)пиридин с выходом 62%.
Стадия 2: Промежуточный сульфонилхлорид получают из продукта стадии 1 процедурой примера 18, стадии 1-2.
Стадия 3: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 78%.
Стадия 4: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 89%. МС высокого разрешения вычисл. для [C38H33CI2N3O5S-Н] 712,14452, найдено 712,14420.
Пример 76: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(5,6-дихлорпиридин-2-ил)метил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: 5,6-дихлор-3-пиридинметанол (1,0 экв.) помещают в дихлорметан и перемешивают в течение ночи с четырехбромистым углеродом (1,5 экв.) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропаном (0,75 экв.). К раствору добавляют эфир, и фильтрование, за которым следует концентрирование фильтрата, дает 5,6-дихлор-3-бромметилпиридин с выходом 130%.
Стадия 2: Промежуточный сульфонилхлорид получают из продукта стадии 1 процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 81%.
Стадия 3: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 79%.
Стадия 4: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 109%. МС высокого разрешения вычисл. для [C38H32Cl3N3O5S-Н] 746,10554, найдено 746,10549.
Пример 77: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-метоксибензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 3-метоксибензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 68%.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1Н-индол-3-ил] этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 68%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке дикислоту с выходом 93%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н33Cl3N2О5S+Na] 731,1953, найдено 731,1947.
Пример 78: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,5-диметилбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 3,5-диметилбензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 38%.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 38%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке дикислоту с выходом 88%. m/z (M-1) 705,0. МС высокого разрешения вычисл. для [C41H-39ClN2O5S-H] 705,21954, найдено 705,21916.
Пример 79: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метилбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2-метилбензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 35%.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 35%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке дикислоту с выходом 90%. m/z (M-1) 691,0. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H37ClN2O5S-H] 691,20389, найдено 691,20350.
Пример 80: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2,6-дихлорбензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 3%.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 3%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке дикислоту с выходом 92%. m/z (M-1) 745,0.
Метод С
Промежуточный амин, синтезированный с использованием метода А, обрабатывают хлорметилсульфонилхлоридом в условиях Шотта и Бауммана, либо в безводных условиях с органическим основанием, получая промежуточное соединение, представляющее собой хлорметилсульфонамид. Данное промежуточное соединение можно обработать различными нуклеофилами в ДМФА в присутствии подходящих органических оснований, N,N-диизопропилэтиламина, триэтиламина и т.д., и нагреть до полного завершения реакции. Затем полученные в результате промежуточные соединения гидролизуют, получая конечное соединение.
В следующих ниже примерах синтез проводят по методу С: примеры 81-86 и 118-121.
Пример 81: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-[2-({[(фенилсульфанил)метил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение синтезируют, как показано в методе С.
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют хлорметансульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 99%.
Стадия 2: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(хлорметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (0,080 М, 1,0 экв.) и изо-Pr2NEt (3,4 экв.) в N,N-диметилформамиде добавляют тиофенол (2,1-2,5 экв.) и смесь перемешивают при 120°С в течение 3,5 дней. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают водой и насыщенным раствором соли. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом магния и очищают флэш-хроматографией.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 93%. m/z (M-1) 709,11. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н35ClN2O5S2-Н] 709,16031, найдено 709,15999.
Пример 82: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,6-диметилфенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(хлорметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 2,6-диметилтиофенол процедурой примера 81, стадия 2. Продукт очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 25% EtOAc/гексан с выходом 32%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 80%. m/z (M-1) 751,0. МС высокого разрешения вычисл. для [C41H-39ClN2O5S2-H] 737,19161, найдено 737,19128.
Пример 83: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-метоксифенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(хлорметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 2-метокситиофенол процедурой примера 81, стадия 2. Продукт очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 30% EtOAc/гексан с выходом 36%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 94%. m/z (M-1) 753,3. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H37ClN2O6S2-H] 739,17088, найдено 739,17052.
Пример 84: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(2-хлор-6-метилфенил)сульфанил]метил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(хлорметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 2-хлор-6-метилтиофенол процедурой примера 81, стадия 2. Продукт очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 25% EtOAc/гексан с выходом 46%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. m/z (M-1) 771,2. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H36Cl2N2O5S2-H] 757,13699, найдено 757,13730.
Пример 85: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(3,5-дихлорфенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(хлорметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 3,5-дихлортиофенол процедурой примера 81, стадия 2. Продукт очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 25% EtOAc/гексан с выходом 40%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 98%. m/z (М-1) 793,2. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H33Cl3N2O5S2-H] 777,08237, найдено 777,08159.
Пример 86: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(3,4-диметоксифенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(хлорметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 3,4-диметокситиофенол процедурой примера 81, стадия 2. Продукт очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 35% EtOAc/гексан с выходом 40%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 99%. m/z (M-1) 783,3. МС высокого разрешения вычисл. для [C41H-39ClN2O7S2-H] 769,18144, найдено 769,18120.
Метод D
Промежуточный амин, синтезированный с использованием метода А, обрабатывают хлорэтансульфонилхлоридом в безводных условиях в присутствии органического основания, получая промежуточное соединение, представляющее собой винилсульфонамид. Данное промежуточное соединение можно обработать различными нуклеофилами в ДМФА в присутствии подходящего органического основания, основания Hunigs, триэтиламина и т.д. и нагреть до полного завершения реакции. Полученные в результате промежуточные соединения затем гидролизуют, получая конечное соединение.
В следующих ниже примерах синтез проводят по методу D: примеры 87-99 и 100-105, 113-117, 122-125 и 139.
Пример 87: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-морфолин-4-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение синтезируют, как показано в методе D.
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (0,16 М, 1,0 экв.), стадия 6, пример 1, и триэтиламину (2,3 экв.) в ТГФ по каплям добавляют 2-хлорэтансульфонилхлорид (1,2 экв.). Через 4 час смесь выливают в насыщенный раствор соли и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом магния и очищают колоночной хроматографией, получая винилсульфонамид с выходом 75%.
Стадия 2: К продукту из стадии 1 в 1-пропаноле добавляют морфолин. Через 5 час реакционную смесь выпаривают досуха и затем повторно растворяют в EtOAc. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и очищают колоночной хроматографией, получая желаемый сложный метиловый эфир с выходом 89%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 89%. m/z (M-1) 702,17. МС высокого разрешения вычисл. для [С38Н40ClN3О6S-Н] 700,2535, найдено 700,22500.
Пример 88: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-пиразол-1-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 90% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 1H-пиразола процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь нагревают при 80°С в течение 18 час.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 61%. m/z (M-1) 681,24. МС высокого разрешения вычисл. для [C37H35ClN4O5S-H] 681,19439, найдено 681,19407.
Пример 89: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-фениламиноэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 50% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и анилина процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь нагревают при 80°С в течение 8 дней.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 98%. m/z (M-1) 706,26. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H38ClN3O5S-H] 706,21479, найдено 706,21452.
Пример 90: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дек-8-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 82% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь перемешивают в течение ночи.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. m/z (M-1) 756,2. МС высокого разрешения вычисл. для [C41H-44ClN3O7S-H] 756,25157, найдено 756,25142.
Пример 91: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-[4-(2-пиридинил)-1-пиперазинил]этил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 86% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 1-пиридин-2-ил-пиперазина процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь перемешивают в течение ночи.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. m/z (M-1) 776,2. МС высокого разрешения вычисл. для [C43H44ClN5O5S-H] 776,26789, найдено 776,26750.
Пример 92: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 64% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 1H-[1,2,4]триазола процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 дней.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. m/z (M-1) 682,1. МС высокого разрешения вычисл. для [C36H34ClN5O5S-H] 682,18964, найдено 682,18964.
Пример 93: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 95% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 3,5-диметил-1H-пиразола процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 62%. m/z (M-1) 709,2. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H39ClN4O5S-H] 709,22569, найдено 709,22532.
Пример 94: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 88% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 3-метил-1H-пиразола процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь перемешивают в течение ночи.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 86%. m/z (M-1) 695,2. МС высокого разрешения вычисл. для [С38Н37ClN4O5S-Н] 695,21004, найдено 695,20951.
Пример 95: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 81% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 4-метил-1H-пиразола процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 93%. m/z (M-1) 695,2. МС высокого разрешения вычисл. для [С38Н37ClN4O5S-Н] 695,21004, найдено 695,20954.
Пример 96: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-[(2R,6S)-2,6-диметил-1-пиперидинил]этил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 54% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 2,6-диметилпиперидина процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь нагревают при 70°С в течение ночи.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 79%. m/z (M-1) 726,3. МС высокого разрешения вычисл. для [С41H46ClN3O5S-Н] 726,27739, найдено 726,27720.
Пример 97: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-тиоксо-1-имидазолидинил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 17% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и имидазолидин-2-тиона процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 88%. m/z (M-1) 715,3. МС высокого разрешения вычисл. для [С37Н37ClN4O5S-Н] 715,18211, найдено 715,18161.
Пример 98: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(1,3-тиазолидин-3-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 33% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и тиазолидина процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 93%. m/z (M-1) 702,3. МС высокого разрешения вычисл. для [С37Н38ClN3O5S2-Н] 702,18686, найдено 702,18659.
Пример 99: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-[1,2,3]триазол-1-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 23% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 1H-[1,2,3]триазола процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 дней.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. m/z (M-1) 682,0. МС высокого разрешения вычисл. для [C36H34ClN5O5S-H] 682,18964, найдено 682,18933.
Пример 100: 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-морфолин-4-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату стадия 6, пример 42 (0,16 М, 1,0 экв.) и триэтиламину (2,3 экв.) в ТГФ по каплям добавляют 2-хлорэтансульфонилхлорид (1,2 экв.). Через 4 час смесь выливают в насыщенный раствор соли и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом магния и очищают колоночной хроматографией, получая винилсульфонамид.
Стадия 2: К продукту из стадии 1 в 1-пропаноле добавляют морфолин. Через 5 час реакционную смесь выпаривают досуха и затем повторно растворяют в EtOAc. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и очищают колоночной хроматографией, получая желаемый сложный метиловый эфир с выходом 100%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 85%. m/z (M-1) 698,12. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н42ClN3O5S-Н] 698,24609, найдено 698,24581.
Пример 101: 4-[3-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 59% из промежуточного соединения примера 100, стадия 1 и 2,6-диметилпиперидина процедурой примера 100, стадия 2, за исключением того, что смесь кипятят с обратным холодильником при 80°С в течение 1 сут 17 час.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 86%. m/z (M-1) 724,20. МС высокого разрешения вычисл. для [С42Н48ClN3O4S-Н] 724,29813, найдено 724,29776.
Пример 102: 4-[3-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)этансульфониламино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают с количественным выходом из промежуточного соединения примера 100, стадия 1 и 3,5-диметил-1H-пиразола процедурой примера 100, стадия 2, за исключением того, что смесь кипятят с обратным холодильником при 80°С в течение 1 суток.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 89%. m/z (M-1) 707,16. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H41ClN4O4S-H] 707,24642, найдено 707,24597.
Пример 103 и 104: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-тетразол-2-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
и
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-тетразол-1-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Смесь метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-этенсульфонаминоэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (0,2 М, 1,0 экв.), 1H-тетразола (4,0 экв.) и изо-Pr2NEt (4,3 экв.) в 1-пропаноле кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выпаривают досуха и затем повторно растворяют в EtOAc. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, очищают колоночной хроматографией, получая два изомера с выходами 41% и 52% соответственно.
Стадия 2: Промежуточные соединения, представляющие собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанные в заголовке кислоты, 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-тетразол-2-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойную кислоту с выходом 92%. m/z (M-1) 683,3; 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-тетразол-1-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойную кислоту с выходом 83%. m/z (M-1) 683,3. МС высокого разрешения вычисл. для [С35Н33ClN6O5S-Н] 683,18489, найдено 683,18458; 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-тетразол-1-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойную кислоту с выходом 83%. МС высокого разрешения вычисл. для [C35H33ClN6O5S-H] 683,18489, найдено 683,18435.
Метод Е
Замещенное ароматическое нитросоединение обрабатывают этилоксалатом в присутствии калия или натрия в спиртовом растворителе. Полученный в результате сложный эфир оксалата обрабатывают подходящим восстановителем, таким как порошок железа, и полученный в результате амин подвергают циклизации в индол при реакционных условиях. Карбоксилат затем восстанавливают любым восстановителем, литийалюминийгидридом, DIBAL (диизобутилалюминий гидридом) и т.д. и образовавшийся в результате спирт окисляют, используя такие реагенты, как диоксид марганца, условия Сверна NMO/TPAP и т.д. Данный 2-формилиндол затем алкилируют обработкой сильным основанием, таким как Na/KHMDS, NaH и т.д., и затем алкилируют подходящим галогенидом. Альдегид затем обрабатывают нитрометаном и основанием, таким как ацетат аммония, получая промежуточное винильное нитросоединение, которое может быть восстановлено различными агентами, такими как литийалюминийгидрид или Zn(Hg) амальгамой в HCl. Образовавшийся в результате амин сульфонилируют, используя сульфонилхлорид в двухфазных условиях Шотта и Бауммана или в неводных условиях в присутствии органического основания. Данное промежуточное вещество может быть алкилировано с восстановлением в положении С3 альдегидом или ацеталем под действием кислоты Бренстеда или Льюиса, такой как трифторуксусная кислота, и восстановителя, такого как триэтилсилан. Полученное в результате промежуточное соединение гидролизуют основанием, NaOH, КОН, LiOH и смесью растворителей, включающей спирт, воду и тетрагидрофуран. В следующих ниже примерах 105-107 синтез осуществляют по методу Е.
Пример 105: 4-{2-[1-бензгидрил-6-хлор-2-(2-фенилметансульфониламиноэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: К калию (6,24 г) в эфире при комнатной температуре добавляют этанол (40 мл, в 100 мл эфира), диэтилоксалат (27,85 г, в 60 мл эфира) и 4-хлор-2-нитротолуол (в 40 мл эфира). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, после чего следует обработка ультразвуком в течение 7 час и затем выливание в холодную 1 н. HCl. После нейтрализации водный слой экстрагируют EtOAc и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат.
После выпаривания неочищенный этиловый эфир 3-(4-хлор-2-нитрофенил)-2-оксопропионовой кислоты непосредственно используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 2: К неочищенному этиловому эфиру 3-(4-хлор-2-нитрофенил)-2-оксопропионовой кислоты (151 ммоль) в смеси этанол:ледяная НОАс (1:1, об./об., 560 мл) при комнатной температуре добавляют порошок железа (74,4 г) и реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 час. Смесь фильтруют и выпаривают, получая осадок, который перераспределяют в смеси дихлорметан/1 н. HCl. Органический слой промывают 1 н. HCl, NaHCO3 и насыщенным раствором соли и сушат. Выпаривание, за которым следует кристаллизация (ДХМ), дает этиловый эфир 6-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты в виде твердого светло-желтого вещества (16,8 г, 50% за две стадии).
Стадия 3: К этиловому эфиру 6-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты (8,57 г) в ТГФ при 0°С по каплям добавляют раствор литий алюминий гидрида (1М, в ТГФ) и реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 час. Смесь гасят Н2O, 15% NaOH и Н2О, после чего ее фильтруют и промывают ТГФ. Выпаривание растворителя дает 7,77 г неочищенного (6-хлор-1H-индол-2-ил)метанола, который непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия 4: К (6-хлор-1H-индол-2-ил)метанолу (37,7 ммоль) в ТГФ при 0°С добавляют оксид марганца (IV) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Смесь фильтруют через целит, промывают ТГФ и EtOAc и выпаривают почти досуха. Твердое вещество фильтруют и промывают холодной смесью EtOAc/гексан, получая 6-хлор-1H-индол-2-карбальдегид (62%, за 2 стадии).
Стадия 5: К 6-хлор-1H-индол-2-карбальдегиду (1 экв.) в ДМФА при 0°С по частям добавляют NaH (1,25 экв.), за которым следует бензгидрилбромид (1,46 экв.) и BU4NI (0,05 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 42 ч, после чего гасят холодной 0,4 н. HCl при 0°С. После нейтрализации водный слой экстрагируют эфиром, органический слой промывают холодной Н2O и сушат. Флэш-хроматография на силикагеле дает 1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-карбальдегид с выходом 40%.
Стадия 6: Раствор 1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-карбальдегида (0,5 М, 1 экв.) и NF4OAc (1 экв.) в нитрометане нагревают при 95°С в течение 70 мин. Смесь разбавляют EtOAc, промывают водой и сушат. Выпаривание легколетучих компонентов, после чего следует растирание в смеси эфир/гексан, дает 1-бензгидрил-6-хлор-2-(2-нитровинил)-1H-индол с выходом 48%.
Стадия 7: К литийалюминийгидриду (1М в ТГФ, 4 экв.) в ТГФ при 0°С по каплям добавляют 1-бензгидрил-6-хлор-2-(2-нитровинил)-1H-индол (0,1 М, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 час. Смесь гасят H2O, 15% NaOH и Н2O, фильтруют через целит и промывают EtOAc. После выпаривания остаток очищают колоночной хроматографией, получая 2-(1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-ил)этиламин с выходом 40%.
Стадия 8: К 2-(1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-ил)этиламину добавляют фенилметансульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая N-[2-(1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-ил)этил]-С-фенилметансульфонамид с выходом 90%.
Стадия 9: К N-[2-(1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-ил)этил]-С-фенилметансульфонамиду (0,033 М, 1 экв.) в дихлорметане при 0°С добавляют метиловый эфир 4-(2-оксоэтокси)бензойной кислоты (3,3 экв.), триэтилсилан (6 экв.) и ТФУ (5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток и 20 ч, после чего следует водная обработка. Очистка хроматографией на силикагеле, после чего следует ВЭЖХ с обращенной фазой, дает метиловый эфир 4-{2-[1-бензгидрил-6-хлор-2-(2-фенилметансульфониламиноэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты с выходом 35%.
Стадия 10: Промежуточное соединение из стадии 9, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 64%.
Пример 106: 4-(2-{1-бензгидрил-6-хлор-2-[2-(3,4-дихлорфенилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: К 2-(1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-ил)этиламину, пример 105, стадия 7, добавляют (3,4-дихлорфенил)метансульфонилхлорид процедурой примера 105, стадия 7, получая N-[2-(1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-ил)этил]-С-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид с количественным выходом.
Стадия 2: N-[2-(1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-ил)этил]-С-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид алкилируют с восстановлением, как описано в примере 105, стадия 9, получая метиловый эфир 4-(2-{1-бензгидрил-6-хлор-2-[2-(3,4-дихлорфенилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты с выходом 38%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 96%. m/z (M-1) 747,27.
Пример 107: 4-(2-{1-бензгидрил-6-хлор-2-[2-(3,5-дихлорфенилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: К 2-(1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-ил)этиламину, пример 105, стадия 7, добавляют (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорид процедурой примера 105, стадия 7, получая N-[2-(1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-ил)этил]-С-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид с количественным выходом.
Стадия 2: N-[2-(1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-ил)этил]-С-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид алкилируют с восстановлением, как описано в примере 105, стадия 9, получая метиловый эфир 4-(2-{1-бензгидрил-6-хлор-2-[2-(3,5-дихлорфенилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты с выходом 31%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 95%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H33Cl3N2O5S+Na] 769,1068, найдено 769,1079.
Пример 108: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-цианобензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2-бромметилбензонитрила процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 100%.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с полным выходом 72%. МС высокого разрешения вычисл. для С40Н35ClN3O5S (М+1): 704,1980, найдено 704,1984.
Пример 109: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2-бромметилтетрагидропирана процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 100%.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с полным выходом 20%. МС высокого разрешения вычисл. для С38Н38ClN2O6S (М-1): 685,2145, найдено 685,2143.
Пример 110: 4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-{[(1,3-бензоксазол-2-илметил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2-бромметилбензоксазола процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 100%.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с полным выходом 26%. МС высокого разрешения вычисл. для С40Н35ClN3О6S (М+1): 720,1930, найдено 720,1924.
Пример 111: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(цианометил) сульфонил] амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 3-бромметил-[1,2,4]оксадиазола процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 100%.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с полным выходом 59%. МС высокого разрешения вычисл. для C34H31ClN3O5S (M+1): 628,1668, найдено 628,1662.
Пример 112: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-тиенилметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 3-бромметил 3-бромметилтиофена процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 100%.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с полным выходом 25%. МС высокого разрешения вычисл. для C32H31ClN2O5S2 (M-1): 683,1447, найдено 683,1445.
Пример 113: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-метилпирролидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 2-метилпирролидина процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, с выходом 91%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 99%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н42ClN3O5S-Н] 698,24609, найдено 698,24572.
Пример 114: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 2-метилпиперидина процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, с выходом 91%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 96%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H44ClN3O5S-Н] 712,26174, найдено 712,26113.
Пример 115: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 2,5-диметилпирролидина процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, с выходом 81%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 96%. МС высокого разрешения вычисл. для [С40Н44ClN3O5S-Н] 712,26174, найдено 712,26114.
Пример 116: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-тиоморфолин-4-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и тиоморфолина процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, с выходом 93%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C38H40ClN3O5S2-H] 716,20251, найдено 716,20217.
Пример 117: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-пиперидин-1-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и пиперидина процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, с выходом 99%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 92%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н42ClN3O5S2-H] 698,24609, найдено 698,24570.
Пример 118: 4-{2-[1-бенэгидрил-5-хлор-2-(2-0-толилсульфанилметансульфониламиноэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(хлорметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют о-тиокрезол процедурой, описанной в примере 81, стадии 2 и 3. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с выходом 45%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 98%. m/z (M-1) 723,07. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H37ClN2O5S2-H] 723,17596, найдено 723,17596.
Пример 119: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-хлорфенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(хлорметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 2-хлортиофенол процедурой, описанной в примере 81, стадия 2. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с выходом 53%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. m/z (M-1) 743,08. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н34Cl2N2O5S2-Н] 743,12134, найдено 743,12111.
Пример 120: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,6-дихлорфенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(хлорметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 2,6-дихлортиофенол процедурой, описанной в примере 81, стадия 2. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с выходом 15,7% и гидролизуют кислоту с выходом 37%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 98%. m/z (M-1) 776,93. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н33Cl3N2O5S2-Н] 777,08237, найдено 777,08205.
Пример 121: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,5-диметоксифенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(хлорметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 2,5-диметокситиофенол процедурой, описанной в примере 81, стадия 2. Продукт очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 35% EtOAc/гексан с выходом 65%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 99,5%. m/z (M-1) 769,18. МС высокого разрешения вычисл. для [C41H-39ClN2O7S2-H] 769,18144, найдено 769,18121.
Пример 122: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 3-пирролидинола процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, с выходом 90% без очистки на колонке.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 84%. m/z (M-1) 699,99. МС высокого разрешения вычисл. для [C38H40ClN3O6S-H] 700,22535, найдено 700,22490.
Пример 123: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 4-гидроксипиперидина процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, с выходом 95% без очистки на колонке.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 42%. m/z (M-1) 714,03. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н42ClN3O6S-H] 714,24100, найдено 714,24085.
Пример 124: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(2-диметиламинометилпиперидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и N-(2-пиперидилметил)диметиламина процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, с выходом 90% без очистки на колонке.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 71%. m/z (M-1) 754,94. МС высокого разрешения вычисл. для [C42H49ClN4O5S-Н] 755,30394, найдено 755,30344.
Пример 125: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-имидазол-1-илэтансульфониламино) этил]-1H-индол-3-ил}этокси) бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 87% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и имидазола процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, за исключением того, что вещество нагревают при 120°С в течение 4,5 суток.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 60%. m/z (M-1) 681,17. МС высокого разрешения вычисл. для [C37H35ClN4O5S-Н] 681,19439, найдено 681,19409.
Пример 126: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2,6-дифторбензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с количественным выходом.
Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил] пропил }бензоата (стадия 6, пример 42) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 53%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 92%. m/z (M-1) 711,2. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H35ClF2N2O4S-Н] 711,19013, найдено 711,18965.
Пример 127: 4-{3-[1-бензгидрил-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: 2-метилиндол обрабатывают промежуточным соединением из примера 42, стадия 1, процедурой примера 42, стадия 2, получая желаемый продукт с выходом 88%.
Стадия 2: Продукт из предшествующей стадии алкилируют бензгидрилбромидом процедурой примера 42, стадия 3, получая продукт с выходом 65%.
Стадия 3: Продукт из предшествующей стадии окисляют, используя условия, указанные в примере 42, стадия 4, получая желаемый 2-формилиндол с выходом 85%.
Стадия 4: Индол из предшествующей стадии подвергают нитроальдольным условиям, описанным в примере 42, стадия 6.
Стадия 5: Винильное нитросоединение из предшествующей стадии восстанавливают в условиях, описанных в примере 42, стадия 6, получая желаемый аминоиндол с выходом 39%.
Стадия 6: Амин из стадии 5 обрабатывают (3,4-дихлорфенил)метил]сульфонилхлоридом процедурой примера 43, стадия 7, получая 100% желаемого продукта.
Стадия 7: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 24%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H36ClN2O4S-Н] 709,1700, найдено 709,16951.
Пример 128: 4-[3-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из промежуточного соединения примера 127, стадия 5 и α-толуолсульфонилхлорида процедурой примера 43, стадия 7, с выходом желаемого продукта 83%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 95%. МС высокого разрешения вычисл. для [С40Н38N2O4S-Н] 641,24795, найдено 641,24761.
Метод F
Соответственно замещенный галогенированный амин реагирует с трифторуксусным ангидридом, давая промежуточное вещество, которое можно обработать Pdii катализатором в присутствии основания, такого как триэтиламин, CuI и подходящего алкина при нагревании, давая желаемый промежуточный индол. Первичный спирт защищают в виде силильного эфира, используя силилхлорид, такой как трет-бутилдифенилсилилхлорид, и основание, такое как имидазол. Защищенный индол затем обрабатывают оксалилхлоридом, за которым следует метанол, что дает желаемый сложный оксалатный эфир, который можно алкилировать подходящим основанием, таким как карбонат цезия, в ацетонитриле и галогениде при кипячении с обратным холодильником. Затем оксалат можно восстановить подходящим восстановителем, таким как боран. Полученный в результате первичный спирт конвертируют в галогенид, используя, например, CBr4 и фосфин, который затем может быть нуклеофилом, таким как тиофенол. Полученный в результате тиоэфир можно окислить разнообразными окислителями, включая оксон и TPAP/NMO. Защиту с полученного в результате сульфона можно снять под действием источника фтора, такого как TBAF, CsF или HF. Полученный в результате спирт можно конвертировать в галогенид или мезилат, например, используя метансульфонилхлорид и органическое основание, который затем можно заместить азидом натрия в ДМФА. Полученный в результате алкилазид можно восстановить под действием трифенилфосфина и влажного ТГФ. Амин можно сульфонилировать действием сульфонилхлорида в двухфазных условиях Шотта и Бауммана, смесь водного бикарбоната и дихлорметана, или в безводных условиях, включающих смесь дихлорметана и органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин. Полученное в результате промежуточное вещество гидролизуют, используя основание, NaOH, КОН, LiOH и смесь растворителей, включающую спирт, воду и тетрагидрофуран. В следующих ниже примерах 129-132 синтез осуществлен методом F.
Пример 129: 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропионовая кислота
Стадия 1: 2-бром-4-хлоранилин (1,0 экв.) растворяют в СН2Cl2 (0,25 М), затем добавляют триэтиламин и ангидрид трифторуксусной кислоты (по 1,1 экв. каждого). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем из реакционной смеси удаляют растворитель и остаток очищают флэш-хроматографией с дихлорметаном в качестве элюента, получая желаемый продукт с выходом 97%. m/z (M-H)- 300,0.
Стадия 2: N-(2-бром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторацетамид (стадия 1, 1,0 экв.) смешивают с 3-бутин-1-ол (2,0 экв.), дихлорбис(трифенилфосфин)палладием (II) (2,5% экв.), триэтиламином (3,0 экв.), CuI (5% экв.) в ДМФА (0,2 М) в герметичном сосуде в атмосфере N2 и нагревают при 120°С в течение 4 часов. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Далее выпаривают растворитель и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 2% MeOH/CH2Cl2, получая описанный продукт (А) с выходом 67%. m/z (М-Н)- 194,09.
Стадия 3: 2-(5-хлор-1H-индол-2-ил)этанол (стадия 2, 1,0 экв.) и имидазол (2,0 экв.) растворяют в ДМФА (0,3 М) при комнатной температуре при перемешивании, после чего добавляют трет-бутилхлордифенилсилан (1,2 экв.). Полученную в результате смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Растворитель удаляют и остаток очищают на колонке с СН2Cl2 в качестве элюента, получая желаемый продукт в виде коричневой смолы с выходом 90%. m/z (M-H)- 433,0.
Стадия 4: 2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол (стадия 3, 1,0 экв.) растворяют в эфире (0,4 М) и раствор охлаждают до 0°С. К холодному раствору из предыдущей стадии при энергичном перемешивании добавляют оксалилхлорид (1,2 экв.). Реакционную смесь выдерживают при 0°С в течение 1 часа, после чего добавляют EtOH, за которым следует NEt3. Полученную в результате смесь затем разбавляют дополнительным количеством EtOH, после чего ее выливают в воду. Экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, концентрируют, получая желаемый продукт в виде твердого желтоватого вещества с выходом 70%. m/z (M-H)- 533,0.
Стадия 5: Этил [2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил](оксо)ацетат (стадия 4, 1 экв.), Ph2CHBr (1,5 экв.) и Cs2СО3 (1,5 экв.) смешивают в сухом ацетонитриле (0,1 М). Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу концентрируют и остаток очищают на колонке с СН2Cl2 в качестве элюента, получая желаемый продукт в виде оранжевой смолы с выходом 45%. m/z (M+H)+ 701,3.
Стадия 6: Этил [1-бензгидрил-2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил](оксо)ацетат (стадия 5, 1 экв.) растворяют в ТГФ (0,1 М), затем добавляют ВН3·Ме2S (2М в ТГФ) (2 экв.). Полученную в результате смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем медленно гасят 1 н. NaOH. Промывают насыщенным раствором соли, после чего следует экстракция EtOAc. Удаление растворителя дает желаемый продукт с выходом 65%. m/z (M+H)+ 645,0.
Стадия 7: 2-[1-бензгидрил-2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этанол (стадия 6, 1 экв.) растворяют в СН2Cl3 (0,08 М), затем добавляют 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (DPPP, 0,75 экв.). Раствор охлаждают до 0°С в атмосфере N2, затем добавляют при перемешивании CBr4 (1,25 экв.). Перемешивание продолжают в течение 2 часов, пока температура реакционной смеси не вернется к комнатной температуре. Удаляют растворитель и остаток очищают пропусканием через короткую колонку с СН2Cl2 в качестве элюента, получая желаемый продукт с количественным выходом. m/z (M+H)+ 708,0.
Стадия 8: 1-бензгидрил-3-(2-бромэтил)-2-({[трет-бутил (дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол (стадия 7, 1 экв.) смешивают с метил-3-(4-меркаптолфенил)пропионатом (1,5 экв.) и К2СО3 (1,5 экв.) в ДМФА (0,1 М). Образовавшуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 2 ч, затем добавляют воду, после чего следует экстракция этилацетатом, промывание насыщенным раствором соли и очистка на колонке (СН2Cl2 в качестве элюента), получая желаемый продукт с выходом 80% в виде коричневатой смолы. m/z (M+H)+ 823,0.
Стадия 9: Метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-({[трет-бутил (дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)фенил]пропаноат (стадия 8, 1 экв.) растворяют в ацетонитриле (0,1 М), затем добавляют молекулярное сито (порошок, 4 Å) и 4-метилморфолин-IV-оксид (NMO) (4 экв.) в атмосфере N2. Через 5 мин к смеси добавляют H-Pr4NRuO4 (TPAP) (5% экв.). Полученную в результате смесь нагревают до 40°С при перемешивании и выдерживают в течение 1,5 час. Удалив растворитель, остаток очищают на колонке, используя CH2Cl2, затем смесь 1% EtOAc/CH2Cl2 в качестве элюента, получая желаемый продукт в виде белой пены с выходом 44%. m/z (M+H)+ 855,1.
Стадия 10: Метиловый эфир 3-[4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этансульфонил)фенил]пропионовой кислоты (стадия 9, 1 экв.) растворяют в ТГФ (0,1 М) и охлаждают до 0°С, после чего добавляют н Bu4NF (1М в ТГФ) (1,2 экв.). Полученную в результате смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Удаляют растворитель. Остаток очищают на колонке со смесью EtOAc/CH2Cl2 (от 1:9 до 1:4) в качестве элюента, получая описываемое промежуточное соединение в виде белой пены с выходом 90%. m/z (М+N)+ 616,20.
Стадия 11: Метил 3-[4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноат (стадия 10, 1 экв.) в дихлорметане (0,02 М) обрабатывают при 0°С смесью MeSO2Cl (2 экв.) и Et3N (2,5 экв.) и перемешивают в течение 1 часа. Ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают еще 1 час при комнатной температуре, после чего ее разбавляют СН2Cl2, промывают NaH2PO4, насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Выпаривают растворитель, получая желаемый продукт с количественным выходом. m/z (M+H)+ 695,0.
Стадия 12: Метил 3-(4-{[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}фенил)пропаноат (стадия 11, 1,0 экв.) растворяют в ДМФА (0,03 М) и обрабатывают NaN3 (3,0 экв.). Полученную в результате смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение 2 часов, затем добавляют воду, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Выпаривание растворителя дает желаемый продукт с количественным выходом. m/z (M+H)+ 641,1.
Стадия 13: Метил 3-[4-({2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноат (стадия 13, 1 экв.) растворяют в ТГФ (0,1 М) и обрабатывают трифенилфосфином (1,1 экв.). Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 2 дней, после чего добавляют воду, затем перемешивают в течение ночи. Удаляют растворитель, осадок очищают на колонке со смесью 4% МеОН:CH2Cl2 в качестве элюента, получая описываемый продукт с выходом 71%. m/z (М+Н)+ 615,2.
Стадия 14: Метил 3-[4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноат (стадия 13, 1 экв.) и (3,4-дихлорбензил)сульфонилхлорид (1,1 экв.) растворяют в СН2Cl2 (0,1 М) при комнатной температуре, затем при перемешивании добавляют водный раствор Na2CO3. Перемешивание продолжается в течение 2 часов. Затем органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4. Выпаривают растворитель, остаток очищают на колонке с использованием от СН2Cl2 до смеси 2% MeOH:CH2Cl2 в качестве элюента, получая желаемый продукт с выходом 85% в виде твердого белого вещества. m/z (М-Н)- 834,9.
Стадия 15: Метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноат (стадия 14, 1,0 экв.) растворяют в смеси ТТФ:МеОН (1:1) (0,1 М), затем добавляют 1 н. NaOH. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют и остаток растворяют в воде, получая щелочной раствор, который нейтрализуют разбавленным раствором HCl для осаждения продукта. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой, промывают гексаном, затем сушат, получая желаемый продукт с выходом 86%. МС высокого разрешения вычисл. для [C41H37Cl3N2O6S2+H] 823,12314, найдено 823,12292.
Пример 130: 3-(4-{[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}фенил)пропионовая кислота
Стадия 1: Промежуточное вещество из примера 129, стадия 13 обрабатывают α-толуолсульфонилхлоридом процедурой примера 129, стадия 14, получая желаемое соединение с выходом 94%.
Стадия 2: Промежуточное соединение из предыдущей стадии обрабатывают NaOH процедурой, описанной в примере 129, стадия 15, получая желаемую кислоту с выходом 92%. МС высокого разрешения вычисл. для [С41H39ClN2O6S2+Н] 755,20109, найдено 755,20201.
Пример 131: 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропионовая кислота
Стадия 1: Промежуточное соединение из примера 129, стадия 13 обрабатывают (2,6-дифторфенил)метансульфонилхлоридом процедурой примера 129, стадия 14, получая желаемое соединение с выходом 42%.
Стадия 2: Промежуточное соединение из предыдущей стадии обрабатывают NaOH процедурой, описанной в примере 129, стадия 15, получая желаемую кислоту с выходом 83%. МС высокого разрешения вычисл. для [C41H-37ClF2N2O6S2+H] 791,18224, найдено 791,18257.
Пример 132: 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропионовая кислота
Стадия 1: Промежуточное соединение из примера 129, стадия 13 обрабатывают (2-фторфенил)метансульфонилхлоридом процедурой примера 129, стадия 14, получая желаемое соединение с выходом 42%.
Стадия 2: Промежуточное соединение из предыдущей стадии обрабатывают NaOH процедурой, описанной в примере 129, стадия 15, получая желаемую кислоту с выходом 86%. МС высокого разрешения вычисл. для [С41H38ClFN2O6S2+H] 773,19166, найдено 773,19213.
Метод G
Промежуточное соединение из метода F можно алкилировать в положении С3 альдегидами или соответствующими ацеталями в присутствии кислот Льюиса или Бренстеда, таких как этерат трифторида бора или трифторуксусная кислота. Атом азота индола затем можно алкилировать обработкой сильным основанием, таким как бис(гриметилсилил)амид натрия, н-BuLi, гидрид натрия или гидрид калия в растворителе, таком как ДМФА, ДМСО или ТГФ, после чего следует воздействие подходящего галогенида. Полученный в результате тиоэфир можно окислить различными окислителями, включая оксон и TPAP/NMO. С полученного в результате сульфона можно снять защиту под действием источника фтора, такого как TBAF, CsF или HF. Полученный в результате спирт можно превратить в галогенид или мезилат, например, используя метансульфонилхлорид и органическое основание, который затем можно заместить азидом натрия в ДМФА. Полученный в результате алкилазид можно восстановить под действием трифенилфосфина и влажного ТГФ. Амин можно сульфонилировать под действием сульфонилхлорида в двухфазных условиях Шотта и Бауммана, смесь водного бикарбоната и дихлорметана, или в безводных условиях, включающих смесь дихлорметана и органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин. Полученное в результате промежуточное соединение гидролизуют, используя основание, NaOH, КОН, LiOH, и смесь растворителей, включающую спирт, воду и тетрагидрофуран. В следующих ниже примерах 133, 135-138 и 140-141 синтез осуществлен по методу G.
Пример 133: 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропионовая кислота
Стадия 1: Этиловый эфир 3-[4-(2-оксоэтилсульфанил)фенил]пропионовой кислоты (пример 129, стадия 3, 4,2 экв.) добавляют к раствору, содержащему 2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол (1 экв.), ТФУ (3 экв.), и 1,2-дихлорэтан (0,1 М) при 0°С в атмосфере N2. Затем добавляют Et3SiH (12 экв.), реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят водным NaHCO3, экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 1:5 EtOAc/гексан в качестве элюента. Получают этил 4-({2-[2-(2-{[трет-бутил (дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)пропаноат (желтое маслянистое вещество) с выходом 79%.
Стадия 2: Этил 4-({2-[2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)пропаноат (1 экв.) добавляют к суспензии NaH (1,1 экв.) в ДМФА (0,38 М) при 0°С в атмосфере N2. Через 30 минут добавляют Ph2CHBr и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 2,5 часа реакционную смесь гасят NH4Cl(водн), экстрагируют смесью EtOAc/Et2O, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 1:6 EtOAc/гексан. Получают этил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)фенил]пропаноат (желтая смола) с выходом 42%.
Стадия 3: К раствору/суспензии, содержащей этил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)фенил]пропаноат (1 экв.), акрилонитрил (0,1 М) и молекулярные сита (1 г/ммоль пропаноата), в атмосфере N2 добавляют NMO (4 экв.). Через 10 минут добавляют ТРАР (0,05 экв.) и смесь нагревают до 40°С. Через 2 часа реакционную смесь охлаждают и фильтруют и фильтрат собирают. Очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 1:4 EtOAc/гексан. Получают этил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноат (твердое белое вещество) с выходом 86%.
Стадия 4: К раствору этил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноата (1 экв.) и ТГФ (0,1 М) при 0°С в атмосфере N2 добавляют фторид тетрабутиламмония (1 М в ТГФ) (1,2 экв.). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и через 30 минут гасят NH4Cl(водн). Экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 1:9 EtOAc/CH2Cl2. Получают этил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноат (твердое белое вещество) с выходом 88%.
Стадия 5: К раствору этил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноата (1 экв.) в СН2Cl2 (0,02 М) при 0°С в атмосфере N2 добавляют СН3SO2Cl (2 экв.) и Et3N (2,5 экв.). Через 1 час реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Еще через час добавляют воду, экстрагируют СН2Cl2, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Удаляют растворитель, получая этил 3-(4-{[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}фенил)пропаноат (твердое белое вещество) с выходом 98%.
Стадия 6: Этил 3-(4-{[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}фенил)пропаноат (1 экв.), азид натрия (5 экв.), и ДМФА (0,05 М) смешивают в атмосфере N2 и нагревают до 60°С. Через 1 час реакционную смесь охлаждают и добавляют воду. Экстрагируют смесью EtOAc/Et2O, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Удаляют растворитель, получая этил 3-[4-({2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноат (твердое светло-коричневое вещество) с выходом 96%.
Стадия 7: Этил 3-[4-({2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноат (1 экв.), PPh3 (нанесенный на полимер) (1,3 экв.) и ТГФ (0,1 М) смешивают в атмосфере N2. Через 3 дня добавляют воду (1 мл/1 ммоль пропаноата) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Фильтруют и собирают фильтрат. Очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 2% МеОН в СН2Cl2. Получают этил 3-[4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноат (твердое светло-коричневое вещество) с выходом 65%.
Стадия 8: К смеси этил 3-[4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноата (1 экв.), СН2Cl2 (0,08 М), воды (1 мл/1 мл СН2Cl2) и Na2СО3 (2,5 экв.) добавляют (2-хлорбензил)сульфонилхлорид (2,2 экв.). Через 2 часа еще добавляют (2-хлорбензил)сульфонилхлорид (1,1 экв.). Еще через 1,5 часа органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на препаративной силикагелевой пластине, используя смесь 2% МеОН в CH2Cl2. Получают этил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноат (светло-желтая смола) с выходом 75%.
Стадия 9: Этил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноат (1 экв.), ТГФ (0,1 М), МеОН (1 мл/1 мл ТГФ) и NaOH (1 н.) (11 экв.) перемешивают вместе в течение ночи. Растворители удаляют и полученный в результате остаток помещают в воду. Раствор подкисляют 1 н. HCl и фильтрованием собирают образовавшийся осадок. Получают 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропионовую кислоту (твердое светло-коричневое вещество) с выходом 83%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H36ClN3O4S+Н] 789,16211, найдено 789,16311.
Метод Н
Соответствующим образом замещенный индол-2-карбоксилат можно восстановить подходящим восстановителем, таким как литийалюминийгидрид, dibal и т.д., и затем образовавшийся в результате спирт можно окислить до 2-формилиндола, используя MnO2, в условиях окисления Сверна или другими окислителями. Атом азота индола затем можно алкилировать обработкой сильным основанием, таким как натрий бис(триметилсилил)амид, н-BuLi, гидрид натрия или гидрид калия, в растворителе, таком как ДМФА, ДМСО или ТГФ, после чего следует воздействие подходящего галогенида. Затем альдегид обрабатывают нитрометаном и основанием, таким как ацетат аммония, получая промежуточное винильное нитросоединение, которое можно восстановить разнообразными агентами, такими как литий алюминий гидрид или Zn(Hg) амальгама в HCl. Полученный в результате амин сульфонилируют, используя сульфонилхлорид в двухфазных условиях Шотта и Бауммана или в безводных условиях с органическим основанием. Обработка полученного в результате сульфонамида сильным основанием, таким как натрий бис(триметилсилил)амид, н-BuLi, гидрид натрия или гидрид калия в растворителе, таком как ДМФ, ДМСО или ТГФ, за которым следует воздействие силилхлорида, такого как трет-бутилдиметилсилилхлорид, дает защищенный сульфонамид. Данное вещество можно формилировать по С3, используя стандартные условия Вилсмейера, смесь POCl3/ДМФ. Полученный таким образом 3-формилиндол аминируют с восстановлением, используя подходящий амин, восстановитель, такой как триацетоксиборгидрид натрия, и кислоту, такую как ледяная уксусная кислота. Полученное в результате промежуточное соединение гидролизуют, используя основание, NaOH, КОН, LiOH, и смесь растворителей, включающую спирт, воду и тетрагидрофуран. Пример 134 синтезирован по методу Н.
Пример 134: 4-({[(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)метил]амино}метил)бензойная кислота
Стадия 1: Этиловый эфир 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты (1 экв.) растворяют в ТГФ (0,4 М), продувают азотом, затем смесь охлаждают до 0°С и медленно добавляют литийалюминийгидрид (3 экв. 1М раствора в ТГФ). Реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивают, пока анализ ТСХ не покажет завершение реакции. После охлаждения колбы до 0°С медленно добавляют NaOH (60 мл 3 н. раствора) и реакционную смесь перемешивают до образования двух слоев. Слои разделяют, водный слой 2 раза экстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая желаемый спирт, который используют неочищенным на следующей стадии.
Стадия 2: Продукт из предшествующей стадии (1 экв.) растворяют в ТГФ (0,5 М), обрабатывают диоксидом марганца (3 экв.) и перемешивают в течение 1,5 часов, пока анализ ТСХ не покажет завершение реакции. Реакционную смесь фильтруют через целит, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая желаемый неочищенный альдегид с выходом 82%.
Стадия 3: К индолу из предшествующей стадии (1,0 экв.) в ДМФА (0,36 М) при 25°С добавляют NaH (1,2 экв., 60% дисперсия в масле) и коричневый раствор перемешивают при температуре от 0 до -5°С в течение 1 ч, затем добавляют бромдифенилметан (1,1 экв.) и затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь гасят водой, разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и очищают колоночной хроматографией, получая 60% желаемого продукта.
Стадия 4: К вышеуказанному альдегиду (1,0 экв.) в CH3NO2 (0,075 М) добавляют ацетат аммония (9 экв.) и полученную в результате смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют до небольшого объема, затем разбавляют EtOAc и промывают насыщенным раствором соли. Водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают колоночной хроматографией до желаемого нитроолефина (выход 51%).
Стадия 5: Цинковую пыль (20 экв.) суспендируют в 5% водном растворе HCl (8 М Zn/5% HCl). К данной смеси добавляют HgCl2 (0,28 экв.). Смесь встряхивают в течение 10 мин, водную фазу декантируют и заменяют свежей 5% HCl, смесь снова встряхивают в течение 5 мин и водную фазу удаляют. Полученную таким образом цинково-ртутную амальгаму затем добавляют к смеси нитроолефина (1,0 экв.) и концентрированной HCl (80 экв.) в ТГФ (0,04 М нитроолефина/ТГФ). Смесь мягко кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. За образованием продукта следят ТСХ. Смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество удаляют фильтрованием через целит. К фазе раствора добавляют концентрированный NH4OH и смесь концентрируют на роторном испарителе. Остаток растворяют в СН2Cl2 и концентрированном NH4OH. Водную фазу экстрагируют CH2Cl2, органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая желаемый неочищенный амин (100%), который используют на следующей стадии без очистки.
Стадия 7: К амину из предшествующей стадии (1,0 экв.) и насыщенному NaHCO3 (0,14 М) в СН2Cl2 (0,07 М) добавляют α-толуолсульфонилхлорид (1,0 экв.). Через 1 час смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют СН2Cl2. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и очищают колоночной хроматографией (градиентное элюирование с использование смеси 10% EtOAc-гексаны → 20% EtOAc-гексаны), получая 40% желаемого сульфонамида.
Стадия 8: Сульфонамид из предшествующей стадии растворяют в ДМФА (0,5 М) в атмосфере азота, охлаждают до 0°С, обрабатывают гидридом натрия (1,05 экв. 60% масляной дисперсии), перемешивают в течение 15 минут, чтобы обеспечить генерирование аниона, обрабатывают трет-бутилдиметилсилилхлоридом (1,2 экв.) и затем перемешивают в течение двух часов при 0°С, после чего анализ ТСХ показывает, что реакция завершена. Реакционную смесь обрабатывают, распределяя между смесью ½ насыщенного раствора хлорида аммония и этилацетата, экстрагируя водные слои этилацетатом (2×), промывая объединенные органические слои насыщенным раствором соли (1×), подвергая сушке над сульфатом магния и концентрируя, получая желаемый неочищенный защищенный сульфонамид с количественным выходом.
Стадия 9: К ДМФА (˜1 мл) добавляют оксихлорид фосфора (1,2 экв.), данные реагенты перемешивают в течение 10 минут и затем добавляют раствор индола (1 экв.) в ДМФА (0,8 М) из предшествующей стадии. Полученную в результате красную реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов, разбавляют водой, затем pH регулируют до 8 (общий объем добавленной воды составляет примерно ¾ добавленного вначале ДМФА), затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов и, наконец, охлаждают, экстрагируют дихлорметаном, водный слой экстрагируют дихлорметаном (2×), объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (1×), сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая неочищенный альдегид, который используют без дальнейшей очистки, с выходом 75%.
Стадия 10: К альдегиду из предшествующей стадии (1 экв.) в ТГФ (1,2 М) добавляют метиловый эфир 4-аминометилбензойной кислоты (1,2 экв.), триацетоксиборгидрид натрия (1,5 экв.) и уксусную кислоту (ледяную, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем обрабатывают, добавляя насыщенный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, слои разделяют, водный слой экстрагируют дихлорметаном (2×), объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (1×), сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают хроматографией, получая желаемый продукт с выходом 37%.
Стадия 11: Полученный в результате сложный эфир гидролизуют, перемешивая 1 н. NaOH (5 экв.) в смеси ТГФ (0,07 М) и достаточного количества МеОН для получения прозрачного раствора. Реакцию контролируют ТСХ (10% MeOH-CH2Cl2) по исчезновению исходного вещества. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. Смесь концентрируют, разбавляют Н2O и подкисляют до pH 5, используя 1М HCl. Водную фазу экстрагируют EtOAc, органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая желаемый продукт с выходом 83%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н36ClN3O4S-Н] 676,20423, найдено 676,20397.
Пример 135: 4-{[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}бензойная кислота
Стадия 1: К раствору, содержащему трет-бутилдифенилхлорсилан (1,2 экв.), имидазол (2,5 экв.) и ДМФА (1,8 М) (в атмосфере азота), добавляют 2-(5-хлор-1H-индол-2-ил)этанол (1 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Гасят NaHCO3(водн) и экстрагируют смесью Et2O/EtOAc. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на колонке с силикагелем и используют смесь 1:4 гексан/СН2Cl2 в качестве элюента. Получают 2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол (желтое маслянистое вещество) с выходом 98%.
Стадия 2: К раствору, содержащему 2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол (1 экв.), ТФУ (3 экв.) и 1,2-дихлорэтан (0,1 М), при 0°С и в атмосфере N2 добавляют метил 4-[(2-оксоэтил)сульфанил]бензоат (3,7 экв.). Затем добавляют Et3SiH (12 экв.), реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Гасят NaHCO3(водн), экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 1:5 EtOAc/гексан в качестве элюента. Получают метил 4-({2-[2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)бензоат (твердое желтое вещество) с выходом 79%.
Стадия 3: Метил 4-({2-[2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)бензоат (1 экв.) добавляют к суспензии NaH (1,1 экв.) в ДМФА (0,37 М) при 0°С и в атмосфере N2. Через 30 минут добавляют Ph2CHBr (1,8 экв.) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа реакционную смесь гасят NH4Cl (водн), экстрагируют смесью EtOAc/Et2O, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 1:5 EtOAc/гексан в качестве элюента. Получают метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)фенил]бензоат (желтая смола) с выходом 65%.
Стадия 4: К раствору/суспензии, содержащей метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)фенил]бензоат (1 экв.), акрилонитрил (0,1 М) и молекулярные сита (1 г/ммоль бензоата), в атмосфере N2 добавляют NMO (4 экв.). Через 10 минут добавляют ТРАР (0,12 экв.) и смесь нагревают до 40°С. Через 1,5 часа реакционную смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат собирают. Очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 1:5 EtOAc/гексан. Получают метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (твердое белое вещество) с выходом 71%.
Стадия 5: К раствору метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоата (1 экв.) в ТГФ (0,1 М) при 0°С в атмосфере N2 добавляют фторид тетрабутиламмония (1 М в ТГФ) (1,2 экв.). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и через 1 час гасят NH4Cl (водн). Экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 1:9 EtOAc/CH2Cl2. Получают метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (твердое белое вещество) с выходом 86%.
Стадия 6: К раствору метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоата (1 экв.) в СН2Cl2 (0,02 М) при 0°С в атмосфере N2 добавляют СН3SO2Cl (2 экв.) и Et3N (2,5 экв.). Через 1 час реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После дополнительного часа добавляют воду, экстрагируют СН2Cl2, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Удаляют растворитель, получая метил 3-(4-{[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}фенил)бензоат (твердое светло-желтое вещество) с выходом 99%.
Стадия 7: Метил 3-(4-{[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}фенил)бензоат (1 экв.), азид натрия (5 экв.) и ДМФА (0,05 М) объединяют в атмосфере N2 и нагревают до 60°С. Через 1 час реакционную смесь охлаждают и добавляют воду. Экстрагируют смесью EtOAc/Et2O, промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Удаляют растворитель, получая метил 3-[4-({2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (твердое светло-желтое вещество) с выходом 99%.
Стадия 8: Метил 3-[4-({2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (1 экв.), PPh3 (2 экв.) и ТГФ (0,1 М) объединяют в атмосфере N2 и перемешивают в течение ночи. Добавляют воду (1 мл/1 ммоль бензоата) и реакционную смесь вновь перемешивают в течение ночи. Раствор концентрируют и очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 3:1 EtOAc/гексан и затем смесь 5% МеОН в CH2Cl2. Получают метил 3-[4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (твердое светло-желтое вещество) с выходом 99%.
Стадия 9: К смеси метил 3-[4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоата (1 экв.), СН2Cl2 (0,08М), воды (1 мл/1 мл СН2Cl2) и Na2СО3 (2,5 экв.) добавляют альфа-толуолсульфонилхлорид (2 экв.). Через 2 часа органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на препаративной силикагелевой пластине, используя 3% МеОН в СН2Cl2. Получают метил 4-{[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}бензоат (грязно-белое вещество) с выходом 94%.
Стадия 10: Метил 4-{[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}бензоат (1 экв.), ТГФ (0,1 М), МеОН (1 мл/1 мл ТГФ) и NaOH (1 н.) (11 экв.) перемешивают в течение ночи. Растворители удаляют и полученный в результате остаток переносят в воду. Раствор подкисляют 1 н. HCl и фильтрованием собирают полученный в результате осадок. Получают 4-{[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}бензойную кислоту (грязно-белое вещество) с выходом 92%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н35ClN2O6S2-Н] 725,15523, найдено 725,15437.
Пример 136: 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбенэил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойная кислота
Стадия 1: К смеси метил 3-[4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоата (пример 135, стадия 8, 1 экв.), СН2Cl2 (0,08 М), воды (1 мл/1 мл СН2Cl2) и Na2СО3 (2,5 экв.) добавляют (2-хлорбензил)сульфонилхлорид (3,4 экв.). Через 2 часа добавляют еще (2-хлорбензил)сульфонилхлорид (3,4 экв.). После дополнительных 1,5 часов органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на силикагелевой препаративной пластине, используя 3% МеОН в СН2Cl2. Получают метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (оранжевая смола) с выходом 40%.
Стадия 2: Метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (1 экв.), ТГФ (0,1 М), МеОН (1 мл/1 мл ТГФ) и NaOH (1 н.) (11 экв.) перемешивают вместе в течение ночи. Растворители удаляют и полученный в результате остаток переносят в воду. Раствор подкисляют 1 н. HCl и фильтрованием собирают полученный в результате осадок. Получают 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойную кислоту (твердое красно-оранжевое вещество) с выходом 80%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H34Cl2N2O6S2+Н] 761,13081, найдено 761,13146.
Пример 137: 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойная кислота
Стадия 1: К смеси метил 3-[4-({2-[2-(2-аминоэтил-1)-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоата (пример 135, стадия 8, 1 экв.), CH2Cl2 (0,08 М), воды (1 мл/1 мл СН2Cl2) и Na2CO3 (2,5 экв.) добавляют (2,6-дифторбензил)сульфонилхлорид (3,4 экв.). Через 2 часа органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на силикагелевой препаративной пластине, используя 3% МеОН в CH2Cl2. Получают метил 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензоат (твердое грязно-белое вещество) с выходом 87%.
Стадия 2: Метил 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензоат (1 экв.), ТГФ (0,1 М), МеОН (1 мл/1 мл ТГФ) и NaOH (1 н.) (11 экв.) перемешивают вместе в течение ночи. Растворители удаляют и полученный в результате остаток переносят в воду. Раствор подкисляют 1 н. HCl и фильтрованием собирают выпавший в результате осадок. Получают 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойную кислоту (твердое бело-желтое вещество) с выходом 96%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H33ClF2N2O6S2-Н] 761,13638, найдено 761,13565.
Пример 138: 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойная кислота
Стадия 1: К смеси метил 3-[4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоата (пример 135, стадия 8, 1 экв.), СН2Cl2 (0,08 М), воды (1 мл/1 мл СН2Cl2) и Na2CO3 (2,5 экв.) добавляют (2-фторбензил)сульфонилхлорид (3,4 экв.). Через 2 часа органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на силикагелевой препаративной пластине, используя 3% МеОН в СН2Cl2. Получают метил 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензоат (твердое грязно-белое вещество) с выходом 82%.
Стадия 2: Метил 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензоат (1 экв.), ТГФ (0,1 М), МеОН (1 мл/1 мл ТГФ) и NaOH (1 н.) (11 экв.) перемешивают вместе в течение ночи. Растворители удаляют и полученный в результате остаток переносят в воду. Раствор подкисляют 1 н. HCl и фильтрованием собирают выпавший в результате осадок. Получают 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойную кислоту (твердое грязно-белое вещество) с выходом 99%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H34ClFN2O6S2-Н] 743,1458, найдено 743,14511.
Пример 139: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-пирролидин-1-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Соединение готовят из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и пирролидина процедурой примера 87, стадия 2 с выходом 92% без очистки на колонке.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 92%. МС высокого разрешения вычисл. для [С38Н40ClN3O5S-Н] 684,23044, найдено 684,23009.
Пример 140: 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойная кислота
Стадия 1: К смеси метил 3-[4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоата (пример 135, стадия 8, 1 экв.), СН2Cl2 (0,08 М), воды (1 мл/1 мл СН2Cl2) и Na2CO3 (2,5 экв.) добавляют (3,4-дихлорбензил)сульфонилхлорид (2,1 экв.). Через 1 час органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на силикагелевой препаративной пластине, используя 3% МеОН в СН2Cl2. Получают метил 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензоат (твердое белое вещество) с выходом 87%.
Стадия 2: Метил 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензоат (1 экв.), ТГФ (0,1 М), МеОН (1 мл/1 мл ТГФ) и NaOH (1 н.) (11 экв.) перемешивают вместе в течение ночи. Растворители удаляют и полученный в результате остаток переносят в воду. Раствор подкисляют 1 н. HCl и фильтрованием собирают выпавший в результате осадок. Получают 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойную кислоту (твердое светло-желтое вещество) с выходом 93%. МС высокого разрешения вычисл. для [C38H33Cl3N2O6S2-H] 793,07728, найдено 793,07629.
Пример 141: 4-({2-[1-бенэгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойная кислота
Стадия 1: К смеси метил 3-[4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоата (пример 135, стадия 8, 1 экв.), CH2Cl2 (0,08 М), воды (1 мл/1 мл СН2Cl2) и Na2СО3 (2,5 экв.) добавляют (2,6-диметилбензил)сульфонилхлорид (3,0 экв., пример 52, стадия 1). Через 2 часа органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на силикагелевой препаративной пластине, используя 3% МеОН в СН2Cl2. Получают метил 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензоат (твердое светло-коричневое вещество) с выходом 81%.
Стадия 2: Метил 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензоат (1 экв.), ТГФ (0,1 М), МеОН (1 мл/1 мл ТГФ) и NaOH (1 н.) (11 экв.) перемешивают вместе в течение ночи. Растворители удаляют и полученный в результате остаток переносят в воду. Раствор подкисляют 1 н. HCl и фильтрованием собирают выпавший в результате осадок. Получают 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойную кислоту (твердое белое вещество) с выходом 99%. МС высокого разрешения вычисл. для [С41H39ClN2O6S2+H] 753,18653, найдено 753,18597.
Метод J
Метод J предлагает альтернативную схему реакций для подмножества соединений, содержащихся в данном документе. Соответствующим образом замещенный анилин галогенируют, используя ICl, I2 или Br2, и затем амин защищают в виде карбамата, используя, например, триэтиламин и хлорформиат. Данный арилгалогенид соединяют с алкином, содержащим соответствующие функциональные группы, с использованием Pd и медного катализаторов в присутствии основания, такого как триэтиламин. Данный полученный в результате продукт можно подвергнуть циклизации, используя Pd катализатор в присутствии аллилхлорида и замещенного оксирана. Затем атом азота индола можно алкилировать обработкой сильным основанием, таким как натрий бис(триметилсилил)амид, н-BuLi, гидрид натрия или гидрид калия в растворителе, таком как ДМФА, ДМСО или ТГФ, после чего следует реакция с соответствующим галогенидом. Затем аллилиндол можно обработать 9-BBN и затем палладиевым катализатором, после чего следует добавление арил- или винилйодида для осуществления реакции сочетания Сузуки. С полученного в результате промежуточного соединения можно снять защиту, используя гидразин или алкиламин, получая первичный амин. Данный амин затем можно обработать необходимым сульфонилхлоридом при двухфазных условиях, смесь водного бикарбоната натрия/дихлорметана, или в органическом растворителе с добавлением основания, представляющего собой блокированный органический амин. Окончательный гидролиз проводят при основных условиях гидроксидом натрия в смеси воды, метанола и ТГФ при комнатной температуре или при повышенной температуре. Альтернативно его можно расщепить обработкой тиометоксидом натрия в растворителе, таком как ТГФ или ДМФА, при повышенной температуре (50-100°С).
Метод К
Метод К предлагает альтернативный способ получения соединений по данному изобретению. Соответствующим образом замещенный анилин галогенируют, используя ICl, I2 или Br2, и затем амин защищают как карбамат или амид, используя, например, трифторуксусный ангидрид, триэтиламин и диметиламинопиридин. Данное промежуточное соединение затем реагирует с алкином, содержащим соответствующие функциональные группы, с использованием Pd и медного катализаторов в присутствии основания. Полученный в результате арилалкин подвергают циклизации в индол, нагревая с амином, таким как пиперидин. Для получения защищенного амина используют стандартные условия реакции Митсунобу, фосфин, азодикарбоксилат и фталамид. Индол можно алкилировать в С3 положении (положение 3 атома углерода индола) альдегидами или соответствующими ацеталями в присутствии кислоты Льюиса или Бренстеда, такой как этерат трифторида бора или трифторуксусная кислота. Затем атом азота индола можно алкилировать обработкой сильным основанием, таким как натрий бис(триметилсилил)амид, н-BuLi, гидрид натрия или гидрид калия, в растворителе, таком как ДМФА, ДМСО или ТГФ, после чего следует реакция с соответствующим галогенидом. С полученного в результате промежуточного соединения можно снять защиту, используя гидразин или алкиламин, приводя к получению первичного амина. Данный амин затем можно обработать необходимым сульфонилхлоридом при двухфазных условиях, смесь водного бикарбоната натрия/дихлорметана, или в органическом растворителе с добавлением основания, представляющего собой блокированный органический амин. Окончательный гидролиз проводят при основных условиях гидроксидом натрия в смеси воды, метанола и ТГФ при комнатной температуре или при повышенной температуре.
Альтернативно его можно расщепить обработкой тиометоксидом натрия в растворителе, таком как ТГФ или ДМФА, при повышенной температуре (50-100°С).
Метод L
Метод L предлагает другой альтернативный способ получения соединений по данному изобретению. Соответствующим образом замещенный галогеном анилин, см. методы J и К, и симметричный алкинол или алкинол с одной защитной группой, например, защищенный ТНР, взаимодействует в присутствии основания, медного и палладиевого катализаторов, после чего следует снятие защиты при кислотных условиях, если используют субстрат с одной защитной группой, давая симметричный индолдиол. Снимают симметрию с диола обработкой карбонилдиимидазолом в соответствующем растворителе и затем первичный спирт замещают при стандартных условиях реакции Митсунобу, причем для получения желаемого эфира используют фосфин, азодикарбоксилат и спирт. Карбамат можно раскрыть, осуществляя взаимодействие с азидом натрия, чтобы получить алкилазид. Атом азота индола затем можно алкилировать обработкой сильным основанием, таким как натрий бис(гриметилсилил)амид, н-BuLi, гидрид натрия или гидрид калия, в растворителе, таком как ДМФА, ДМСО или ТГФ, после чего следует взаимодействие с соответствующим галогенидом. Обработка трифенилфосфином во влажном ТГФ дает желаемый алкиламин. Затем амин можно обработать необходимым сульфонилхлоридом при двухфазных условиях, смесь водного бикарбоната натрия/дихлорметана, или в органическом растворителе с добавлением основания, представляющего собой блокированный органический амин. Окончательный гидролиз проводят при основных условиях гидроксидом натрия в смеси воды, метанола и ТГФ при комнатной температуре или при повышенной температуре. Альтернативно, расщепление можно осуществить обработкой тиометоксидом натрия в растворителе, таком как ТГФ или ДМСО, при повышенной температуре (50-100°С).
Метод М
Когда Z=NHSO2X1R1
Когда Z=NH2
Когда Z=ОН
Метод М предлагает дальнейшую стратегию получения соединений по данному изобретению. Соответствующим образом замещенный анилин галогенируют, используя ICl, I2 или Br2, и затем амин можно алкилировать, используя органическое основание и галогенид. Полученный таким образом алкиламин затем подвергают взаимодействию с использованием в качестве катализатора палладия в присутствии источника хлорида и основания с фосфином или без фосфина и необходимым алкином, получая индол. Когда Z в алкине представляет собой NHSO2(CH2)n2X1R1, синтез заканчивают гидролизом при основных условиях гидроксидом натрия в смеси воды, метанола и ТГФ при комнатной температуре или при повышенной температуре. Альтернативно, расщепление можно осуществить обработкой тиометоксидом натрия в растворителе, таком как ТГФ или ДМСО, при повышенной температуре (50-100°С).
Когда Z=NH2
Полученный в результате индол затем можно обработать необходимым сульфонилхлоридом при двухфазных условиях, смесь водного бикарбоната натрия/дихлорметана, или в органическом растворителе с добавлением основания, представляющего собой блокированный органический амин. Окончательный гидролиз проводят при основных условиях гидроксидом натрия в смеси воды, метанола и ТГФ при комнатной температуре или при повышенной температуре. Альтернативно, расщепление можно осуществить обработкой тиометоксидом натрия в растворителе, таком как ТГФ или ДМСО, при повышенной температуре (50-100°С).
Когда Z=ОН
Полученный в результате спирт можно конвертировать в галогенид или мезилат, например, используя метансульфонилхлорид и органическое основание, которое затем можно было бы заместить азидом натрия в ДМФА. Полученный в результате алкилазид можно восстановить под действием трифенилфосфина и влажного ТГФ. Амин можно сульфонилировать действием сульфонилхлорида при двухфазных условиях Шотта и Бауммана, смесь водного бикарбоната и дихлорметана, либо в безводных условиях, в присутствии дихлорметана и органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин. Полученное в результате промежуточное соединение гидролизуют, используя основание, NaOH, КОН, LiOH, и смесь растворителей, включающую спирт, воду и тетрагидрофуран.
Метод N
Метод N предлагает дальнейшую стратегию получения подгруппы соединений по данному изобретению. 2-Формилиндол с функциональной группой в С3 положении (см. метод А) взаимодействует при условиях реакции Виттига или других условиях металлорганических реакций, приводя к образованию сложного эфира алкеноата. Данный сложный эфир можно конвертировать в кислоту обработкой Pd, и полученную в результате ненасыщенную кислоту восстанавливают гидрированием. Алкиловую кислоту активируют конверсией в хлорангидрид под действием оксалилхлорида или во фторангидрид посредством цианурфторида и затем обрабатывают соответствующим боргидридным восстановителем, получая спирт. Спирт конвертируют в бромид, используя трифенилфосфин и четырехбромистый углерод, и затем замещают анион сульфонамида, полученный обработкой первичного сульфонамида сильным основанием, таким как NaH, н-BuLi и т.д., получая желаемый вторичный сульфонамид. Полученное в результате промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют, используя основание, NaOH, КОН, LiOH, и смесь растворителей, включающую спирт, воду и тетрагидрофуран.
Пример 142: 4-[2-(1-бензгидрил-2-{3-[(бензилсульфонил)амино]пропил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: В 250 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре растворяют 5,0 г метилового эфира 4-[2-(1-бензгидрил-2-формил-1H-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты, стадия 4, пример 1 (0,0092 М, 1 экв.) и 5,0 г аллил(трифенилфосфоранилиден)ацетата (0,0139 М, 1,5 экв.). Бледно-желтый раствор перемешивают в течение одного часа. ТСХ показывает новое пятно при Rf+0,5 в смеси 1:1 гексаны/этилацетат и отсутствие исходного индола. Реакционную смесь выливают в 500 мл этилацетата, промывают водой (2×125 мл) и насыщенным раствором соли (2×125 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат выпаривают до желтого маслянистого вещества, которое растворяют в 50 мл смеси 1:1 гексаны/этилацетат и фильтруют через слой силикагеля для удаления основного вещества. Получают 5,23 г метилового эфира 4-{2-[2-(2-аллилоксикарбонилвинил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты в виде желтого маслянистого вещества (выход 91%).
Стадия 2: К 75 мл ТГФ добавляют 6,12 г метилового эфира 4-{2-[2-(2-аллилоксикарбонилвинил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (0,098 М, 1 экв.) и 1,12 г тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,001 М, 0,1 экв.). К реакционной смеси по каплям в течение 20 мин добавляют 8,60 мл морфолина (0,098 М, 1 экв.). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в 250 мл этилацетата и органический раствор экстрагируют 1 н. NaOH (2×75 мл). Водные слои объединяют и подкисляют 1 н. HCl, кислый раствор экстрагируют этилацетатом (3×75 мл). Органические слои объединяют и промывают насыщенным раствором соли (1×50 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, получая метиловый эфир 4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-карбоксивинил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты в виде желтого маслянистого вещества (5,40 г, выход 97%).
Стадия 3: В 15 мл метанола растворяют 400 мг метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-карбоксивинил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (0,0007 М, 1 экв.). К данному раствору добавляют 80 мг 5% платины на активированном угле в виде суспензии в 5 мл метанола. Черную суспензию помещают в атмосферу водорода посредством баллона и перемешивают в течение 24 час при комнатной температуре. Водород откачивают, добавляют еще 80 мг 5% платины на активированном угле в 5 мл метанола и реакционную смесь вновь помещают в атмосферу водорода посредством баллона и перемешивают в течение дополнительных 24 час при комнатной температуре. Протекание реакции контролируют ЯМР и в данный момент отмечают полную конверсию. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат выпаривают, получая метиловый эфир 4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-карбоксиэтил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты в виде твердого желто-зеленого вещества (320 мл, выход 79%).
Стадия 4: В 1,0 мл безводного метиленхлорида растворяют 100 мг метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-карбоксиэтил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (0,0002 М, 1 экв.). К раствору добавляют 33,5 мг оксалилхлорида (0,0003 М, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпаривают до сухого состояния и остаток растворяют в 1,0 мл безводного этилового эфира, к которому добавляют 0,027 мл TMEDA. К данному раствору добавляют 0,35 мл раствора боргидрида цинка в простом эфире, приготовленного описанным в литературе методом (Tet. Lett. Vol.22, pg.4723, 1981). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре и гасят 1,0 мл воды. Реакционную смесь разбавляют 10 мл этилового эфира и отделяют водный слой, органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают до получения прозрачного маслянистого вещества. Маслянистое вещество подвергают хроматографии с использованием смеси этилацетат/гексаны (1:9), получая метиловый эфир 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(3-гидроксипропил)-1H-индол-3-ил] этокси}бензойной кислоты в виде белой пены (81 мг, выход 83%).
Стадия 5: В 2,0 мл безводного метиленхлорида растворяют 104,0 мг метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(3-гидроксипропил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (0,0002 М, 1,0 экв.). К данному раствору добавляют 116,0 мг связанного на полистироле трифенилфосфина (1,61 ммоль/г, 0,0002 М, 1,0 экв.), после чего следует добавление 125,0 мг четырехбромистого углерода (0,0004 М, 2 экв.). Суспензию перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре, после чего реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают до оранжевого маслянистого вещества. Маслянистое вещество очищают колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат/гексан (2:98), получая 100 мг (86%) метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-2-(3-бромпропил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты в виде желтой пены.
Стадия 6: В 0,5 мл ДМФА растворяют 33,3 мг а-толуолсульфонамида (0,0002 М, 1,2 экв.) и данную смесь добавляют к суспензии 8,0 мг 60% гидрида натрия (0,0002 М, 1,2 экв.) в 0,5 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего добавляют 100 мг метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-2-(3-бромпропил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (0,0002 М, 1,0 экв.) в 0,5 мл ДМФА и раствор перемешивают в течение дополнительного часа. Реакционную смесь гасят водой и разбавляют 10 мл этилацетата. Органический слой промывают водой (2×5 мл) и насыщенным раствором соли (2×5 мл), сушат над сульфатом магния и выпаривают до желтого маслянистого вещества. Остаток очищают колоночной хроматографией (этилацетат/гексаны 5:95), получая 20 мг (17%) метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(3-фенилметансульфониламинопропил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты в виде прозрачного маслянистого вещества.
Стадия 7: 20,0 мг индола из примера 6 (0,00002 М, 1 экв.) гидролизуют, как в примере 1, стадия 8, получая указанное в заголовке соединение (13,0 мг, выход 88%). m/z (M-1) 691.
Метод О
Соответствующим образом замещенный галогенамин взаимодействует с соответствующим галогенидом и третичным аминовым основанием, давая N-алкилированный субстрат для реакции сочетания Шонигиширу (с алкинолом в присутствии Pdii и соответствующего основания). Данный арилалкинол подвергают циклизации в индол под действием галогенида меди и тепла. Свободный спирт защищают силильной защитной группой, осуществляя взаимодействие с силилхлоридом в присутствии основания, такого как имидазол. Данный индол затем подвергают С3 ацилированию, осуществляя взаимодействие с подходящим хлорангидридом, и полученное в результате соединение восстанавливают сильными восстановителями, предпочтительно бораном или комплексом борана. Затем первичный спирт окисляют до альдегида любым окислителем, включая оксалилхлорид/ДМСО (условия Сверна) или TPAP/NMO. Данный альдегид подвергают воздействию условий восстановительного аминирования, которые включают боргидридный восстановитель и, в некоторых случаях, протонсодержащую кислоту и первичный или вторичный амин. Затем с силильного эфира снимают защиту источником фтора, включающим CsF, TBAF, HF и т.д. Данный свободный спирт конвертируют в уходящую группу, галогенид, с использованием CBr4 и фосфина, или в сульфонатный сложный эфир метансульфонилхлоридом и третичным амином. Осуществляют взаимодействие активированного спирта с азидом натрия в ДМФА или ДМСО, получая желаемый азид, который, в свою очередь, восстанавливают при условиях Стаудингера, фосфином и смесью ТГФ/Н2O, или посредством гидрирования с использованием водорода и соответствующего катализатора. Амин можно сульфонилировать под действием сульфонилхлорида при двухфазных условиях Шотта и Бауммана, смесь водного бикарбоната и дихлорметана, либо в безводных условиях, в присутствии дихлорметана и органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин. Полученное в результате промежуточное соединение гидролизуют, используя основание, NaOH, КОН, LiOH, и смесь растворителей, включающую спирт, воду и тетрагидрофуран.
В следующие ниже примерах 143-151 синтез осуществлен с использованием метода N.
Пример 143: 4-{[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этил]амино}бензойная кислота
Стадия 1: К раствору 4-хлор-2-йоданилина (16,5 г, 65,1 ммоль) в ДМФА (250 мл) при комнатной температуре добавляют α-бромдифенилметан (21,5 г, 84,6 ммоль) и из изоPr2NEt (23 мл, 130 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 45°С в течение ночи. После удаления при пониженном давлении летучих компонентов остаток растворяют в EtOAc, промывают водой (3×), насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Очистка хроматографией на колонке с SiO2 (гексаны - смесь 5% EtOAc/гексаны) дает желаемый бензгидрил-(4-хлор-2-йодфенил)амин (26,1 г, выход 97%) в виде твердого желтоватого вещества.
Стадия 2: Смесь бензгидрил-(4-хлор-2-йодфенил)амина (26,1 г, 62,2 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (1,90 г, 2,67 ммоль), CuI (1,2 г, 6,2 ммоль), 3-бутин-1-ола и Et3N (120 мл) перемешивают при 45°С в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют, повторно растворяют в EtOAc, промывают водой (3×), насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Неочищенный 4-[2-(бензгидриламино)-5-хлорфенил]бут-3-ин-1-ол (25,5 г) непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: Раствор неочищенного 4-[2-(бензгидриламино)-5-хлорфенил]бут-3-ин-1-ола (25,5 г) и CuI (2,7 г, 14,1 ммоль) в ДМФА (200 мл) нагревают при 125°С в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют, повторно растворяют в EtOAc, промывают водой (3×), насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Хроматография на колонке с силикагелем (30% EtOAc/гексаны) дает желаемый 2-(1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-2-ил)этанол в виде твердого желтого вещества (14,5 г, выход 73% за две стадии).
Стадия 4: К раствору 2-(1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-2-ил)этанола (15,3 г, 42,3 ммоль) в СН2Cl2 (190 мл) при 0°С добавляют имидазол (3,72 г, 55,0 ммоль) и TBDPSCl (13,2 мл, 50,8 ммоль). После перемешивания при той же температуре в течение 1,5 часов реакционную смесь промывают холодной водой (3×), насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Неочищенный силильный эфир непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5: К раствору неочищенного силильного эфира в Et2O (200 мл) при 0°С по каплям добавляют оксалилхлорид (4,84 мл, 55,5 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение 4 часов, после чего добавляют Et3N (35 мл) и МеОН (10 мл). Смесь промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Неочищенный кетоэфир непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия 6: К кетоэфиру в ТГФ (300 мл) при комнатной температуре по каплям добавляют ВН3·Ме2S (10 М, 36 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до 0°С, после чего добавляют NaOH (30%, 150 мл) и перемешивание продолжают в течение 30 мин. ТГФ удаляют при пониженном давлении и реакционную смесь экстрагируют EtOAc, промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Очистка колоночной хроматографией (от 15 до 20% EtOAc/гексаны) дает желаемый продукт в виде твердого белого вещества (15,9 г, 24,7 ммоль, 58% за три стадии).
Стадия 7: К раствору оксалилхлорида (0,372 мл, 4,27 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при -78°С по каплям добавляют ДМСО (0,661 мл, 9,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 5 мин, после чего добавляют раствор 2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси) этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этанола (2,50 г, 3,88 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл). После дополнительных 40 мин перемешивания добавляют изоPr2NEt (3,38 мл, 19,4 ммоль), реакционную смесь гасят холодной водой (5 мл) и экстрагируют СН2Cl2. Органический слой сушат над MgSO4 и выпаривают. Неочищенный {1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}ацетальдегид непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия 8: К раствору неочищенного альдегида (3,88 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (39 мл) при 0°С добавляют метил 4-аминобензоат (645 мг, 4,27 ммоль), уксусную кислоту (1,33 мл) и NaBH(ОАс)3. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи и гасят холодным NaHCO3. Обработка экстракцией дает желаемый метиловый эфир 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этиламино)бензойной кислоты, который непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 9: К метиловому эфиру 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этиламино)бензойной кислоты (3,88 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 0°С добавляют смесь НОАс:1М TBAF (в ТГФ) (2,3 мл:5,8 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Обработка экстракцией, за которой следует растирание в смеси 5% EtOAc/гексан, дает желаемый метиловый эфир 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этиламино]бензойной кислоты, с небольшой примесью, в виде твердого грязно-белого вещества (92%, за три стадии).
Стадия 10: К раствору метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этиламино]бензойной кислоты (1,64 г, 3,04 ммоль) в СН2Cl2 при 0°С добавляют Et3N (0,636 мл, 4,56 ммоль) и MsCl (0,282 мл, 3,64 ммоль). После перемешивания при той же температуре в течение 35 мин реакционную смесь гасят холодной водой. Обработка экстракцией дает неочищенный мезилат в виде твердого грязно-белого вещества (1,70 г, 90%).
Стадия 11: Раствор неочищенного мезилата (1,70 г, 2,75 ммоль) и NaN3 (89 мг, 13,8 ммоль) в ДМФА (14 мл) перемешивают при 80°С в течение 6 час. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и подвергают обработке водой, после чего следует колоночная флэш-хроматография, получая желаемый метиловый эфир 4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этиламино]бензойной кислоты (813 мг, выход 52%).
Стадия 12: К метиловому эфиру 4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этиламино]бензойной кислоты (400 мг, 0,709 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0°С частями добавляют Ph3Р (223 мг, 0,851 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 11 часов и при 35°С в течение 4 ч, после чего добавляют воду (50 мкл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, сушат над MgSO4 и очищают колоночной флэш-хроматографией (от EtOAc до смеси 20% MeOH/EtOAc с 1% Et3N), получая желаемый метиловый эфир 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этиламино]бензойной кислоты (201 мг, 53%) в виде твердого вещества.
Стадия 13: Промежуточное соединение из стадии 12 обрабатывают α-толуолсульфонилхлоридом процедурой примера 87, стадия 2, получая желаемый продукт с выходом 72%.
Стадия 14: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 87%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н36Cl2N3O4S+Н] 678,21879, найдено 678,2178.
Пример 144: 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлор-6-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}амино)бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточное соединение из примера 143, стадия 12 обрабатывают 2-хлор-6-метилбензолсульфонилхлоридом процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, получая желаемый продукт с выходом 85%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 96%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H35Cl2N3O4S+Н] 712,17981, найдено 712,17895.
Пример 145: 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метоксифенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}амино)бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточное соединение из примера 143, стадия 12 обрабатывают 2-метоксибензолсульфонилхлоридом процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, получая желаемый продукт с выходом 85%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 92%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н36Cl3O5S+Н] 694,2137, найдено 694,21311.
Пример 146: 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}амино)бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточное соединение из примера 143, стадия 12 обрабатывают 2-хлорбензолсульфонилхлоридом процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, получая желаемый продукт с выходом 21%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 94%. МС высокого разрешения вычисл. для [C38H33Cl2N3O4S+Н] 698,16416, найдено 698,16365.
Пример 147: 4-[[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этил](метил)амино]бензойная кислота
Стадия 1: Неочищенный {1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}ацетальдегид из стадии 7 примера 143 обрабатывают метиловым эфиром 4-метиламинобензойной кислоты процедурой, описанной в примере 143, стадия 8, получая желаемый метиловый эфир 4-[(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этил)метиламино]бензойной кислоты с выходом 73%.
Стадия 2: Указанное в заголовке соединение готовят процедурой, описанной в примере 143, стадия 9. Неочищенный метиловый эфир 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этил]метиламино]бензойной кислоты непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3-6: Метиловый эфир 4-({2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил]метиламино]бензойной кислоты получают процедурой, описанной в примере 143, стадии 10-12 с выходом 61% (за 3 стадии).
Стадия 7: Раствор метилового эфира 4-({2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил]метиламино]бензойной кислоты (410 мг, 0,709 ммоль) и 10% Pd/C (155 мг) в смеси MeOH/CH2Cl2 (7 мл:1 мл) перемешивают в атмосфере H2 (1 атм) в течение 2 час 15 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают МеОН и CH2Cl2. Колоночная флэш-хроматография остатка (от СН2Cl2 до 8% MeOH/CH2Cl2) дает желаемый метиловый эфир 4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил]метиламино]бензойной кислоты с выходом 78% (305 мг).
Стадия 8: Промежуточное соединение из стадии 7 обрабатывают α-толуолсульфонилхлоридом процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, получая желаемый продукт с выходом 83%.
Стадия 9: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 91%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н38ClN3O4S+Н] 692,23444, найдено 692,23374.
Пример 148: 4-[{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}(метил)амино]бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточное соединение из примера 147, стадия 7 обрабатывают 3,4-дихлорфенилметансульфонилхлоридом процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, получая желаемый продукт с выходом 87%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 68%. МС высокого разрешения вычисл. для [С40Н36Cl3N3O4S+Н] 760,15649, найдено 760,1573.
Пример 149: 4-[{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлор-6-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}(метил)амино]бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточное соединение из примера 147, стадия 7 обрабатывают 2-хлор-6-метилбензолсульфонилхлоридом процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, получая желаемый продукт с выходом 96%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 88%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H37Cl2N3O4S+Н] 726,19546, найдено 726,19461.
Пример 150: 4-[{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}(метил)амино]бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточное соединение из примера 147, стадия 7 обрабатывают 2-хлорбензолсульфонилхлоридом процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, получая желаемый продукт с выходом 96%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 84%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н35Cl3N3O4S+Н] 712,17981, найдено 712,17966.
Пример 151: 4-[{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метоксифенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}(метил)амино]бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточное соединение из примера 147, стадия 7 обрабатывают 2-метоксибензолсульфонилхлоридом процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, получая желаемый продукт с выходом 95%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 73%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H38ClN3O5S+H] 708,22935, найдено 708,2286.
Пример 152: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 95%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 77%. МС высокого разрешения вычисл. для С39Н33Cl3N2O4S 730,1227, найдено (ЭРИ+) 731,1299.
Пример 153: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2,6-дихлорбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 93%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 71%. МС высокого разрешения вычисл. для C39H33Cl3N2O4S 730,1227, найдено (ЭРИ+) 731,13005.
Пример 154: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2,4,6-трихлорбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 76%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 84%. МС высокого разрешения вычисл. для C39H32Cl4N2O4S 764,0837, найдено (ЭРИ+) 765,08981.
Пример 155: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-цианофенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-цианобензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 87%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1 и очищают препаративной ВЭЖХ, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 8%. МС высокого разрешения вычисл. для С40Н34ClN3O4S 687,1959, найдено (ЭРИ+) 688,2019.
Пример 156: 4-(3-{2-[2-({[2-(аминометил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил}пропил)бензойная кислота
Стадия 1: Метил 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-цианофенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензоат (пример 154, стадия 1, 0,43 г, 0,61 ммоль) растворяют в ТГФ (4 мл) и МеОН (12 мл). Добавляют хлорид кобальта (II) (0,16 г, 1,2 ммоль) и NaBH4 (0,23 г, 6,1 ммоль). Через 2 час смесь фильтруют, концентрируют и подвергают хроматографии на силикагеле (МеОН-CH2Cl2), получая аминоэфир с выходом 13%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 59%. МС высокого разрешения вычисл. для С39Н36ClN3O5S 693,2064, найдено (ЭРИ+) 694,21261.
Пример 157: 4-[3-(1-бензгидрил-2-{2-[(1,1'-бифенил-2-илсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: 2-Бромдифенил (0,55 мл, 3,2 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл) и Et2O (10 мл) и охлаждают до -78°С, в то же время быстро по каплям добавляя н-BuLi (1,3 мл, 2,5 М раствора в гексане, 3,2 ммоль). После 40 мин смесь добавляют посредством канюли к охлажденному до -78°С раствору SO2 (10 мл) в Et2O (20 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи, концентрируют и растирают в Et2O. Полученное в результате твердое белое вещество суспендируют в гексане (40 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют сульфурилхлорид (3,4 мл 1,0 М раствора в СН2Cl2, 3,4 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 час. Затем ее концентрируют, получая 2-дифенилсульфонилхлорид с выходом 67%.
Стадия 2: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-бифенилсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 83%.
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 98%. МС высокого разрешения вычисл. для C45H39ClN2O4S 738,2319, найдено (ЭРИ+) 739,23825.
Пример 158: 4-{3-[1-бензгидрил-2-(2-{[(2-бромфенил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-бромбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 76%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 95%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н34BrClN2O4S+Н] 740,1111, найдено (ЭРИ+) 741,11696.
Пример 159: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 83%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 80%. МС высокого разрешения вычисл. для С38Н31Cl3N2O5S 732,1019, найдено (ЭРИ+) 733,10824.
Пример 160: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2,6-дихлорбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 77%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 82%. МС высокого разрешения вычисл. для C38H31Cl3N2O5S 732,1019, найдено (ЭРИ+) 733,10836.
Пример 161: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2,4,6-трихлорбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 90%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 87%. МС высокого разрешения вычисл. для C38H30Cl4N2O5S 766,0630, найдено (ЭРИ+) 767,07063.
Пример 162: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-цианофенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-цианобензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 82%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1 и очищают препаративной ВЭЖХ, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 17%. МС высокого разрешения вычисл. для C39H32ClN3O5S 689,1751; найдено (ЭРИ+) 690,18082.
Пример 163: 4-(2-{2-[2-({[2-(аминометил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-цианофенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоат (пример 161, стадия 1, 0,31 г, 0,44 ммоль) растворяют в ТГФ (4 мл) и МеОН (12 мл). Добавляют хлорид кобальта (II) (0,11 г, 0,88 ммоль) и NaBH4 (0,17 г, 4,4 ммоль). Через 2 час смесь фильтруют, концентрируют и подвергают хроматографии на силикагеле (МеОН-СН2Cl2), получая аминоэфир с выходом 17%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 39%. МС высокого разрешения вычисл. для С39Н36ClN3О5S 693,2064, найдено (ЭРИ+) 694,21261.
Пример 164: 4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(1,1'-бифенил-2-илсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Сульфонамид получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-дифенилсульфонилхлорида (стадия 1, пример 156) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 93%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 94%. МС высокого разрешения вычисл. для C44H37ClN2O5S 740,2112, найдено (ЭРИ+) 741,21709.
Пример 165: 4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-{[(2-бромфенил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-бромбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 90%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 91%. МС высокого разрешения вычисл. для C38H32BrClN2O5S 742,0904, найдено (ЭРИ+) 743,09697.
Пример 166: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{3-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 5-хлор-2,4-дифторбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 68%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 44%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H32Cl2F2N2O4S+Н] 733,15007, найдено 733,14978.
Пример 167: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{3-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-метокси-4-метилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 86%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 39%. МС высокого разрешения вычисл. для [C41H-39ClN2O5S+Н] 707,2341, найдено 707,23407.
Пример 168: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-хлор-2,5-дифторфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{3-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 4-хлор-2,5-дифторбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 79%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 63%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н32Cl2F2Н2O4S+Н] 733,15007, найдено 733,14882.
Пример 169: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 5-хлор-2,4-дифторбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 38%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 31%. МС высокого разрешения вычисл. для [C38H30Cl2F2N2O5S+Н] 735,12933, найдено 735,12824.
Пример 170: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-хлор-2,5-дифторфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 4-хлор-2,5-дифторбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 79%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 63%. МС высокого разрешения вычисл. для [C38H30Cl2F2N2O5S+Н] 735,12933, найдено 735,12913.
Пример 171: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-метокси-4-метилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7.
Стадия 2: Неочищенное промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая 407 мг указанной в заголовке кислоты с количественным выходом. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H37ClN2O6S+Н] 709,21337, найдено 709,21194.
Пример 172: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(7-хлор-2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 4-хлор-7-хлорсульфонил-2,1,3-бензоксадиазол процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 43%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 26% после разделения ВЭЖХ. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H32Cl2N4O5S+Н] 739,15433, найдено 739,1537.
Пример 173: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(7-метокси-2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил}пропил)бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{3-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 7-метоксибензо[1,2,5]оксадиазол-4-сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 43%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 36% после разделения ВЭЖХ. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H35ClN4O6S+Н] 735,2046, найдено 735,2029.
Пример 174: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(7-хлор-2,1,3-бензоксадиаэол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 4-хлор-7-хлорсульфонил-2,1,3-бензоксадиазола процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 56%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 30% после разделения ВЭЖХ. МС высокого разрешения вычисл. для [С36Н30Cl2N4O6S+Н] 741,1343, найдено 741,1328.
Пример 175: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(7-метокси-2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 4-хлор-7-хлорсульфонил-2,1,3-бензоксадиазола процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 56%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 36% после разделения ВЭЖХ. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н33ClN4O7S+Н] 737,1838, найдено 737,1819.
Пример 176: 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)тиен-2-ил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)тиофен-2-сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 1, получая продукт с выходом 90%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [С41H36ClN3O4S3+Н] 766,1636, найдено 766,1629.
Пример 177: 4-(2-{1-бенэгидрил-5-хлор-2-[2-({[5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)тиен-2-ил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)тиофен-2-сульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 100%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 92%. МС высокого разрешения вычисл. для [С40Н34ClN3O5S3-Н] 767,1269, найдено 766,1259.
Пример 178: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(тиен-3-илсульфонил}амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 3-тиофенсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 91%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 96%. МС высокого разрешения вычисл. для [С36Н31ClN2O5S2+Н] 671,14357, найдено 671,1428.
Пример 179: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 6-морфолино-3-пиридинсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 91%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 92%. МС высокого разрешения вычисл. для [C41H-39ClN4O6S+Н] 751,23516, найдено 751,2345.
Пример 180: 4-[3-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(тиен-3-илсульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 3-тиофенсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 87%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 99%. МС высокого разрешения вычисл. для [С37Н33ClN2O4S2+Н] 669,16431, найдено 669,1629.
Пример 181: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 6-морфолино-3-пиридинсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 79%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 89%. МС высокого разрешения вычисл. для [C42H41ClN4O5S+Н] 749,2559, найдено 749,255.
Пример 182: 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сульфониламино)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и изоксазол[4,5-с]пиридин-4-сульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 88%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 94%. МС высокого разрешения вычисл. для [C38H31ClN4O6S+Н] 707,17256, найдено 707,1719.
Пример 183: 4-(3-{1-бензгидрил-2-[2-(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сульфониламино)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют бензофуран-4-сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 1, получая продукт с выходом 69%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 93%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н33ClN4O5S2+Н] 705,1933, найдено 705,1931.
Пример 184: 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(2-бензилоксибензолсульфониламино)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-бензилоксибензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 87%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 95%. МС высокого разрешения вычисл. для [C45H39ClN2O6S-Н] 769,21446, найдено 769,2129.
Пример 185: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-изопропоксибензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-изопропоксибензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 88%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 74% после растирания в диэтиловом эфире. МС высокого разрешения вычисл. для [С41H39ClN2O6S+Н] 723,22902, найдено 723,2284.
Пример 186: 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-изопропоксибензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-изопропоксибензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 71%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 82% после очистки ВЭЖХ. МС высокого разрешения вычисл. для [C42H41ClN2O5S+Н] 721,24975, найдено 721,2490.
Пример 187: 4-(3-{1-бензгидрил-2-[2-(2-бензилоксибензолсульфониламино)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-бензилоксибензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 57%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 97% после очистки ВЭЖХ. МС высокого разрешения вычисл. для [C46H41ClN2O5S+Н] 769,2505, найдено 769,2494.
Пример 188: 4-(3-{1-бензгидрил-2-[2-(2-гидроксибензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: Бензильную группу из стадии 1 примера 186 удаляют гидрогенолизом. Неочищенное вещество очищают на колонке с силикагелем с использованием CH2Cl2 - 5% EtOAc/CH2Cl2 с образованием смеси, которую далее очищают ВЭЖХ, получая метиловый эфир 4-(3-{1-бензгидрил-2-[2-(2-гидроксибензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты (7%) и метиловый эфир 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-гидроксибензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты (18%).
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой метиловый эфир 4-(3-{1-бензгидрил-2-[2-(2-гидроксибензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 81%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н36N2O5S+Н] 645,2418, найдено 645,2423.
Пример 189: 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-гидроксибензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: Промежуточное соединение, представляющее собой метиловый эфир 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-гидроксибензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты, из стадии 1 примера 188 гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 86%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н35ClN2O5S+Н] 679,2028, найдено 679,2038.
Пример 190: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-хлорбензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил)этокси]-2-фторбензойная кислота
Стадия 1: К раствору Ph3Р (698 мг, 2,7 ммоль, 2,0 экв.) в ТГФ (10 мл) медленно добавляют диизопропилазодикарбоксилат (0,55 мл, 2,7 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивают в течение 15 мин. Раствор 2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этанола (859 мг, 1,3 ммоль, 1,0 экв., стадия 6, пример 142) в ТГФ (5 мл) добавляют к реагентам Митсунобу, после чего следует добавление метилового эфира 2-фтор-4-гидроксибензойной кислоты (340 мг, 2,0 ммоль, 1,5 экв.). Полученный в результате раствор перемешивают в течение ночи. Удаляют ТГФ. Остаток распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над Mg3O4. Продукт очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 8% EtOAc/гексан. Получают 0,95 г (90%) продукта в виде твердого белого вещества.
Стадия 2: Снимают защиту с метилового эфира 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этокси)-2-фторбензойной кислоты, следуя процедуре примера 143, стадия 9, получая метиловый эфир 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензойной кислоты с выходом 89%.
Стадия 3: Метиловый эфир 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензойной кислоты активируют конверсией в мезилат, как описывается в стадии 10 примера 143, и полученный в результате продукт используют без очистки на следующей стадии.
Стадия 4: Мезилат из предшествующей стадии замещают азидом, как описывается в стадии 11 примера 143, получая метиловый эфир 4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензойной кислоты с выходом 97% (за две стадии).
Стадия 5: Метиловый эфир 4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензойной кислоты восстанавливают при условиях Стаудингера, получая метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензоат с выходом 93%.
Стадия 6: Осуществляют взаимодействие метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензоата из предшествующей стадии с 2-хлорбензолсульфонилхлоридом в соответствии с процедурой примера 1, стадия 7, получая желаемый продукт с выходом 73%.
Стадия 7: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 96%. МС высокого разрешения вычисл. для [C38H31Cl2FN2O5S+Н] 717,13876, найдено 717,1365.
Пример 191: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-хлор-6-метилбензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)-2-фторбензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензоата (стадия 5, пример 190) и 2-хлор-6-метилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 66%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 95%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H33Cl2FN2O5S+Н] 731,15441, найдено 731,1532.
Пример 192: N-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-3-{2-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]этил}-1H-индол-2-ил)этил]-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид
Стадия 1: Осуществляют взаимодействие 2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этанола из стадии 6 примера 142 с 4-гидроксибензонитрилом при условиях, описываемых в примере 189, стадия 1, получая 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этокси)бензонитрил с выходом 85%.
Стадия 2: Снимают защиту с силильного эфира из предшествующей стадии, следуя примеру 143, стадия 9, получая 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензонитрил с выходом 93%.
Стадия 3: Спирт из предшествующей стадии активируют конверсией в мезилат, как описывается в стадии 10 примера 143, получая желаемый мезилат, который используют без очистки на следующей стадии.
Стадия 4: Мезилат из предшествующей стадии обрабатывают при условиях, описываемых в стадии 11 примера 143, получая 4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензонитрил с выходом 91% (за две стадии).
Стадия 5: 4-{2-[2-(2-Азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензонитрил восстанавливают при условиях Стаудингера, как детально описывается в стадии 12 примера 143, получая 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензонитрил с выходом 92%.
Стадия 6: Осуществляют взаимодействие 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензонитрила из предыдущей стадии и (3,4-дихлорфенил)метансульфонилхлорида в соответствии с процедурой примера 1, стадия 7, получая желаемый продукт с выходом 92%.
Стадия 7: Смесь нитрила (1,0 экв.), азидотриметилсилана (2,0 экв.), оксида дибутилолова (0,1 экв.) и толуола (3,3 мл/ммоль) нагревают в герметичной трубке при 120°С в течение 20 часов. Смесь подкисляют 1 н. HCl при комнатной температуре, затем разбавляют EtOAc. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4. Неочищенный тетразол подвергают хроматографии с использованием смеси 50% EtOAc/гексан - 80% EtOAc/гексан плюс 0,5% уксусной кислоты, получая указанный в заголовке продукт с выходом 58%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н33Cl3N6О3S+Н] 771,14732, найдено 771,1475.
Пример 193: N-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-3-{2-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]этил}-1H-индол-2-ил)этил]-2-хлорбензолсульфонамид
Стадия 1: Осуществляют взаимодействие 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензонитрила (стадия 5, пример 192) и 2-хлорбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7, получая желаемый продукт с выходом 77%.
Стадия 2: Нитрил из предыдущей стадии конвертируют в тетразол в соответствии с процедурой стадии 7 примера 192, получая указанный в заголовке продукт с выходом 45%. МС высокого разрешения вычисл. для [C38H32Cl2N6O3S+Н] 723,17065, найдено 723,1711.
Пример 194: N-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-3-{2-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]этил}-1H-индол-2-ил)этил]бутан-1-сульфонамид
Стадия 1: Осуществляют взаимодействие 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензонитрила (стадия 5, пример 192) и 1-бутансульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7, получая желаемый продукт с выходом 79%.
Стадия 2: Нитрил конвертируют в тетразол в соответствии с процедурой стадии 7 примера 192, получая указанный в заголовке продукт с выходом 91%. МС высокого разрешения вычисл. для [C36H37ClN6O3S+Н] 669,24092, найдено 669,2409.
Пример 195: N-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-3-{2-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]этил}-1H-индол-2-ил)этил]-2,2,2-трифторэтансульфонамид
Стадия 1: Осуществляют взаимодействие 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензонитрила (стадия 5, пример 192) и 2,2,2-трифторэтансульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7, получая желаемый продукт с выходом 64%.
Стадия 2: Нитрил конвертируют в тетразол в соответствии с процедурой стадии 7 примера 192, получая указанный в заголовке продукт с выходом 77%. МС высокого разрешения вычисл. для [С34Н30ClF3N6О3S+Н] 695,18135, найдено 695,1807.
Пример 196: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,4,6-трифторбензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2,4,6-трифторбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 92%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 92%. МС высокого разрешения вычисл. для [C38H30ClFN2O3S+Н] 719,15889, найдено 719,15843.
Пример 197: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(4-метокси-2-нитробензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 4-метокси-2-нитробензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 74%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 94%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н34ClN3O8S+Н] 740,1828, найдено 740,1834.
Пример 198: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(3-трифторметоксибензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 3-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 86%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H32ClF3N2O6S+Н] 771,1514, найдено 771,1512.
Пример 199: 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,4,6-трифторбензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2,4,6-трифторбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 61%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 97%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H32ClF3N2O4S+Н] 717,17962, найдено 741,17913.
Пример 200: 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(4-метокси-2-нитробензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 4-метокси-2-нитробензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 81%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 95%. МС высокого разрешения вычисл. для [С40Н36ClN3O7S+Н] 738,2035, найдено 738,2028.
Пример 201: 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(3-трифторметоксибензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 3-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 83%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 91%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H34ClF3N2O5S+Н] 747,19019, найдено 747,18996.
Пример 202: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({4-метилсульфонилбензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 4-метилсульфонилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [С40Н37ClN2O6S2+Н] 741,18544, найдено 741,18421.
Пример 203: 4-[2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[4-метилсульфонил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 4-метилсульфонилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н35ClN2O7S2-Н] 741,15014, найдено 741,14842.
Пример 204: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-метилсульфонилбензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-метилсульфонилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [С40Н37ClN2O6S2+Н] 741,18544, найдено 741,18425.
Пример 205: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор 2-[2-({[2-метилсульфонил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-метилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н35ClH2O7S2+Н] 743,16470, найдено 743,16431.
Пример 206: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({3-фенилсульфонилбензол}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 3-фенилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C45H39ClN2O4S+Н] 739,23919, найдено 739,23896.
Пример 207: 4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(1,1'-бифенил-3-илсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 3-фенилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C44H37ClN2O5S+Н] 741,21845, найдено 741,21879.
Пример 208: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-трифторметилсульфонилбензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-трифторметилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [С40Н34F3ClN2O5S+Н] 731,19527, найдено 731,19591.
Пример 209: 4-[2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-трифторметилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H34F3ClN2O4S2+Н] 733,17454, найдено 733,17439.
Пример 210: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(5-метил-1-фенил-1H-пираэол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 5-метил-1-фенил-1Л-пиразол-4-сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 93%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 99%. МС высокого разрешения вычисл. для [C43H39ClN4O4S+Н] 743,24533, найдено 743,24506.
Пример 211: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-{[(5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют 5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 88%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C42H37ClN4O5S+Н] 745,2246, найдено 745,22362.
Пример 212: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 92%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 92%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H39ClN4O4S+Н] 695,24533, найдено 695,24453.
Пример 213: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют 1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 100%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 74%. МС высокого разрешения вычисл. для [С38Н37ClN4О5S+Н] 697,2246, найдено 697,2241.
Пример 214: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 85%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 96%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H33Cl3N2O4S-Н] 729,1154, найдено 729,1135.
Пример 215: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 79%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 97%. МС высокого разрешения вычисл. для [C38H31Cl3N2O5S-Н] 731,0947, найдено 731,0930.
Пример 216: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4'-фтор-1,1'-дифенил-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 4'-фторфенил-4-бензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C45H38 ClFN2O4S+Н] 757,22976, найдено 757,22874.
Пример 217: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4'-фтор-1,1'-дифенил-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 4'-фторфенил-4-бензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C44H36ClFN2O5S+Н] 759,20903, найдено 759,20745.
Пример 218: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({3-трифторметилбензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 3-трифторметилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H37ClF3N2O4S+Н] 731,19527, найдено 731,19582.
Пример 219: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор 2-[2-({[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 3-трифторметилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H35ClF3N2O5S+Н] 733,17454, найдено 733,17431.
Пример 220: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(3,4-дихлорфенил)тио]метил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-хлорметансульфониламиноэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 3,4-дихлортиофенол процедурой примера 81, стадия 2. Неочищенное вещество очищают препаративной ВЭЖХ с выходом сложного эфира 24% и кислоты 14%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 97%. m/z (M-1) 779,01.
Пример 221: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(3-хлор-4-фторфенил)тио]метил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-хлорметансульфониламиноэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 3-хлор-4-фтортиофенол процедурой примера 81, стадия 2. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 30% EtOAc/гексаны с выходом 70%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 89%. m/z (M-1) 760,94.
Пример 222: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-фторбензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-фторбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н34ClFN2O4S+Н] 681,19846, найдено 699,19854.
Пример 223: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фторфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-фторбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C38H33ClFN2O5S+Н] 683,17773, найдено 683,17694.
Пример 224: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2,6-дифторбензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2,6-дифторбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H33ClF2N2O4S+Н] 699,18904, найдено 699,18850.
Пример 225: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2,6-дифторбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C38H32ClF2N2O5S+Н] 701,16831, найдено 701,16849.
Пример 226: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-хлор-6-метилбензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-хлор-6-метилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H36Cl2O4S+Н] 711,18456, найдено 711,18404.
Пример 227: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлор-6-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-хлор-6-метилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H34Cl2N2O5S+Н] 713,16383, найдено 713,16269.
Пример 228: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({4-трифторметилбензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 4-трифторметилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H37ClF3N2O4S+Н] 731,19527, найдено 731,19580.
Пример 229: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(4-трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 4-трифторметилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H35ClF3N2O5S+Н] 733,17454, найдено 733,17432.
Пример 230: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-трифторметоксибензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-трифторметоксибензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H37ClF3N2O5S+Н] 747,19019, найдено 747,18848.
Пример 231: 4-(2-{5-хлор-1-(дифенилметил)-2-[2-({[(2-трифторметокси)фенил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-трифторметоксибензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н35ClF3N2O6S+Н] 749,16945, найдено 733,16813.
Пример 232: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-метилбензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-метилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H37ClN2O4S+Н] 677,22354, найдено 677,22244.
Пример 233: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-метилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н35ClN2O5S+Н] 679,20280, найдено 679,20197.
Пример 234: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-метоксибензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-метоксибензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H37ClN2O5S+Н] 693,2185, найдено 693,21852.
Пример 235: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метоксифенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}-бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-метоксибензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н35ClN2O6S+Н] 695,19722, найдено 695,19701.
Пример 236: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-трет-бутилбензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-трет-бутилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C43H43ClN2O4S+Н] 719,27049, найдено 719,27057.
Пример 237: 4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-{[(2-трет-бутилфенил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-трет-бутилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C42H41ClN2O5S+Н] 721,24975, найдено 721,24907.
Пример 238: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-метилтиобензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-метилтиобензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H37ClN2O4S2+Н] 709,19561, найдено 709,19504.
Пример 239: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(метилтио)фенил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-метилтиобензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H35ClN2O5S2+Н] 711,17487, найдено 711,17518.
Пример 240: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({3-хлор-2-метилбензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [С40Н36Cl2N2O4S+Н] 711,18456, найдено 711,18465.
Пример 241: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H34Cl2N2O5S2+Н] 713,16383, найдено 713,16296.
Пример 242: 4-[2-(2-{2-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1; Соединение получают с выходом 91% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 1-ацетилпиперазина процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь нагревают при 60°С в течение 19 час.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 19%. m/z (M-1) 741,2.
Пример 243: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Соединение получают с выходом 97% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и цис-2,6-диметилпиперазина процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь нагревают при 60°С в течение 19 час.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 39%. m/z (M-1) 727,2.
Пример 244: 4-[2-(2-{2-[2-(4-ацетил-З,5-диметилпиперазин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: К раствору метилового эфира 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты (стадия 1, предыдущий пример) (31 мг, 0,042 ммоль) в СН2Cl2 (1 мл) при 0°С добавляют Et3N (0,10 мл) и АС2O (60 мкл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. Обработка водой, за которой следует хроматография на силикагеле (3,5% МеОН/МеОН), дает желаемое промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир (17 мг, выход 52%).
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 96%. m/z (M-1) 771,2.
Пример 245: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Соединение готовят из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 1-ацетилпиперазина 4-метилпиперидина процедурой примера 87, стадия 2. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 50-60% EtOAc/гексан с выходом 87%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 91%. m/z (M-1) 712,3.
Пример 246: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(3-метилпиперидин-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Соединение готовят из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 3-метилпиперидина процедурой примера 87, стадия 2. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 50-60% EtOAc/гексан с выходом 94%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 87%. МС высокого разрешения вычисл. для [С40Н44ClN3O5S+Н] 714,2763, найдено 714,2765.
Пример 247: 4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[2-(2-карбамоилпирролидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Соединение готовят из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и L-пролинамида процедурой примера 87, стадия 2. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием EtOAc с выходом 86%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 43% после препаративной ВЭЖХ. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н41ClN4O6S+Н] 729,2508, найдено 729,251.
Пример 248: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]этил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и (S)-(+)-2-(метоксиметил)пирролидина процедурой примера 87, стадия 2. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 80% EtOAc/гексан с выходом 87%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1 за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 87%. МС высокого разрешения вычисл. для [C40H44ClN3O6S+Н] 730,2712, найдено 730,2709.
Пример 249: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-этилпиперидин-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 2-этилпиперидина процедурой примера 87, стадия 2. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 50-60% EtOAc/гексан с выходом 73%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1 за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 38% после очистки препаративной ВЭЖХ. МС высокого разрешения вычисл. для [C41H-46ClN3O5S+Н] 728,292, найдено 728,2925.
Пример 250: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]этил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и цис-2,6-диметилморфолина процедурой примера 87, стадия 2. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 50% EtOAc/гексан с выходом 79%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 94%. m/z (M-1) 729,4.
Пример 251: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и (1S,4S)-(+)-2-аза-5-оксабицикло-[2.2.1]-гептан гидрохлорида процедурой примера 87, стадия 2. Продукт очищают на CombiFlash смесью 1-7% MeOH/CH2Cl2 с выходом 85%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1 за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н40ClN3О6S+Н] 714,2399, найдено 714,2397.
Пример 252: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-изопропилпирролидин-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 2-(метилэтил)пирролидин гидрохлорида процедурой примера 87, стадия 2. Продукт очищают на CombiFlash смесью 1-5% MeOH/CH2Cl2 с выходом 61%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1 за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 97%. МС высокого разрешения вычисл. для [С41H46ClN3O5S+Н] 728,292, найдено 728,293.
Пример 253: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-метил-3-оксопиперазин-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 3-метил-2-пиперазинона процедурой примера 87, стадия 2. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 5% MeOH/CH2Cl2 с выходом 80%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 29% после очистки препаративной ВЭЖХ. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H41ClN4O6S+Н] 729,2508, найдено 729,2501.
Пример 254: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-хлорбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 66%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ м.д. 1,94 (м, 2Н), 2,74 (м, 6Н), 2,97 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,94 (т, J=6,32 Гц, 1H), 6,48 (д, J=9,09 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,83 (с, 1 н.), 7,03 (м, 4Н), 7,26 (м, 9Н), 7,39 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,44 (д, J=3,54 Гц, 2Н), 7,90 (д, J=7,58 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,34 Гц, 2Н).
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая, после флэш-хроматографии, указанную в заголовке кислоту с выходом 84%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,96 (м, 2Н), 2,76 (м, 6Н), 2,98 (м, 2Н), 5,00 (т, J=6,32 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 7,04 (м, 4Н), 7,28 (м, 10Н), 7,40 (д, J=l,77 Гц, 1H), 7,45 (д, J=3,79 Гц, 2Н), 7,90 (д, J=7,58 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,34 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для [C39H34Cl2N2O4S·Na] 719,1514, найдено (ЭРИ-) 695,15363.
Пример 255: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата и 2-хлорбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 86%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ м.д. 2,93 (м, 2Н), 3,02 (м, 2Н), 3,11 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 4,19 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 6,49 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 7,01 (с, 1H), 7,04 (дд, J=6,95, 2,40 Гц, 4Н), 7,34 (м, 5Н), 7,40 (м, 1H), 7,60 (м, 3Н), 7,80 (дд, J=7,83, 1,52 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 8,11 (т, J=5,81 Гц, 1H).
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 74%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,89 (м, 2Н), 3,18 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 4,20 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 5,09 (т, J=6,32 Гц, 1H), 6,53 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,82 (м, 3Н), 6,90 (с, 1H), 7,05 (м, 4Н), 7,26 (м, 7Н), 7,45 (м, 2Н), 7,52 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,90 (м, 1H), 8,00 (д, J=8,84 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для C38H32Cl2N2O5S 698,1409, найдено (ЭРИ+) 699,14786. Элем. анализ, вычисл. для C38H32Cl2N2O5S: С 65,23; Н 4,61; N 4,00; найдено: С 65,02; Н 4,44; N 3,94.
Пример 256: 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метилового эфира 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этансульфонил}бензойной кислоты и 2-хлорбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 48%. 1HЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,88 (кв., J=7,07 Гц, 2Н), 3,03 (т, J=7,33 Гц, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 3,43 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 5,18 (т, J=6,44 Гц, 1H), 6,46 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=8,97, 2,15 Гц, 1h), 6,84 (с, 1H), 7,04 (дд, J=6,69, 2,40 Гц, 4Н), 7,21 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,31 (м, 7Н), 7,48 (д, J=3,79 Гц, 2Н), 7,91 (д, J=7,58 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,59 Гц, 2Н), 8,24 (м, 2Н).
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 97%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,88 (кв., J=6,91 Гц, 2Н), 3,04 (т, J=7,20 Гц, 2Н), 3,22 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 5,25 (т, J=6,44 Гц, 1H), 6,47 (д, J=9,09 Гц, 1 н.), 6,78 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1 н.), 6,84 (с, 1H), 7,04 (дд, J=6,57, 2,53 Гц, 4Н), 7,22 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,31 (м, 7Н), 7,48 (д, J=3,79 Гц, 2Н), 7,92 (д, J=7,83 Гц, 1H), 8,12 (д, J=8,59 Гц, 2Н), 8,28 (д, J=8,34 Гц, 2Н).
Пример 257: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату добавляют 1,2-диметилимидазол-4-сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 80%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ м.д. 1,86 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 2,71 (м, 4Н), 2,94 (м, 4Н), 3,49 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 6,42 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 7,06 (м, 4Н), 7,36 (м, 8Н), 7,44 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,87 (д, J=8,08 Гц, 2Н).
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 61%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ м.д. 1,87 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 2,70 (т, J=7,58 Гц, 4Н), 2,95 (м, 4Н), 3,49 (с, 3Н), 6,42 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 7,06 (м, 5Н), 7,35 (м, 8Н), 7,44 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,59 (т, J=4,93 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,34 Гц, 2Н). МС высокого разрешения Вычисл. для C38H37ClN4O4S 680,2224, найдено (ЭРИ+) 681, 22879.
Пример 258: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата и 1,2-диметилимидазол-4-сульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 84%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,25 (с, 3Н), 3,07 (м, 2Н), 3,13 (м, 2Н), 3,18 (т, J=6,82 Гц, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,17 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 5,30 (м, J=2,78 Гц, 1H), 6,47 (д, J=9,09 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 6,93 (с, 1H), 7,08 (м, 5Н), 7,29 (м, 6Н), 7,51 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,84 Гц, 2Н).
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 55%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ м.д. 2,17 (с, 3Н), 3,02 (м, J=9,10 Гц, 4Н), 3,14 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 4,21 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 6,47 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,84, 2,27 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 7,07 (м, 5Н), 7,36 (м, 6Н), 7,49 (с, 1H), 7,63 (м, 2Н), 7,84 (д, J=8,84 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для C37H35ClN4O5S 682,2017, найдено (ЭРИ+) 683,20812.
Пример 259: 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропионовая кислота
Стадия 1. Данное соединение получают из этилового эфира 3-(4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этансульфонил}фенил)пропионовой кислоты и 2-хлорбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 78%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,25 (м, 3Н), 2,66 (т, J=7,58 Гц, 2Н), 2,88 (кв., J=6,48 Гц, 2Н), 3,07 (м, 6Н), 3,34 (м, 2Н), 4,12 (кв., J=7,07 Гц, 2Н), 5,31 (т, J=6,32 Гц, 1H), 6,45 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 7,04 (м, 4Н), 7,16 (д, J=l,77 Гц, 1H), 7,30 (м, 7Н), 7,46 (м, 4Н), 7,91 (м, 3Н).
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая после флэш-хроматографии указанную в заголовке кислоту с выходом 41%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,74 (с, 4Н), 2,86 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 3,08 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 3,29 (м, 2Н), 6,43 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,78 (м, 2Н), 7,00 (м, 4Н), 7,25 (м, 7Н), 7,36 (д, J=l,77 Гц, 1H), 7,45 (м, 2Н), 7,50 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,80 (д, J=7,58 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,34 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для C40H36Cl2N2O6S2 (М-Н) 773,1319, найдено 773,13107.
Пример 260: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлор-4-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1Л-индол-3-ил]этокси}бензоата и 3-хлор-4-метилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 100%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,38 (с, 3Н), 2,92 (кв., J=6,99 Гц, 2Н), 3,09 (т, J=7,58 Гц, 2Н), 3,18 (т, J=6,44 Гц, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,21 (т, J=6,44 Гц, 2Н), 4,42 (т, J=6,44 Гц, 1H), 6,54 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,79 (м, 2Н), 6,83 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 7,04 (м, 4Н), 7,20 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,29 (м, 6Н), 7,40 (дд, J=7,96, 1,89 Гц, 1H), 7,52 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,66 (д, J=1,77 Гц, 1H), 7,93 (м, 2Н).
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 69%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,38 (с, 3Н), 2,93 (м, 2Н), 3,10 (т, J=7,45 Гц, 2Н), 3,19 (т, J=6,44 Гц, 2Н), 4,23 (т, J=6,44 Гц, 2Н), 4,52 (с, 1H), 6,54 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,83 (м, 3Н), 6,89 (с, 1H), 7,04 (м, 4Н), 7,20 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,29 (м, 6Н), 7,40 (дд, J=8,08, 1,77 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,67 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,84 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для C39H34Cl2N2O5S 712,1565, найдено (ЭРИ+) 713,16268. Эл. анал. вычисл. для C39H34Cl2N2O5S: С, 65,64; Н, 4,80; N, 3,93. Найдено: С, 65,62; Н, 4,52; N, 3,73.
Пример 261: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлор-4-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату добавляют 3-хлор-4-метилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 98%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,95 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,72 (кв., J=8,25 Гц, 4Н), 2,82 (кв., J=6,74 Гц, 2Н), 2,96 (т, J=7,33 Гц, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,27 (т, J=6,44 Гц, 1H), 6,49 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,97, 2,15 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,02 (м, 4Н), 7,26 (м, 9Н), 7,38 (дд, J=7,96, 1,89 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,66 (д, J=l,77 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,34 Гц, 2Н).
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая после флэш-хроматографии указанную в заголовке кислоту с выходом 40%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,96 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,73 (м, 4Н), 2,83 (м, 2Н), 2,98 (т, J=7,33 Гц, 2Н), 4,33 (т, J=6,32 Гц, 1H), 6,49 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,84, 2,27 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 7,02 (м, 4Н), 7,21 (д, J=7,83 Гц, 1H), 7,29 (м, 8Н), 7,39 (м, 2Н), 7,66 (д, J=l,77 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,08 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для С40Н36Cl2N2O4S 710,1773, найдено (ЭРИ+) 711,18411. Эл. анал. вычисл. для C40H36Cl2N2O4S: С, 67,51; Н, 5,10; N, 3,94. Найдено: С, 67,67; Н, 5,27; N, 3,81.
Пример 262: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлор-5-фтор-2-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата и 3-хлор-5-фтор-2-метилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 100%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,26 (с, 3Н), 2,99 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 3,18 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,21 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 4,71 (т, J=6,32 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,81 (м, 3Н), 6,88 (с, 1H), 7,04 (м, 4Н), 7,14 (д, J=9,60 Гц, 1H), 7,29 (м, 6Н), 7,52 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,58 (д, J=7,58 Гц, 1H), 7,94 (м, 2Н).
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 69%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,26 (с, 3Н), 2,99 (м, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 3,19 (т, J=6,44 Гц, 2Н), 4,23 (т, J=6,44 Гц, 2Н), 4,79 (т, J=6,32 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,83 (м, 3Н), 6,88 (с, 1H), 7,04 (м, 4Н), 7,15 (д, J=9,60 Гц, 1H), 7,29 (м, 6Н), 7,52 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,59 (д, J=7,58 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,84 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для С39Н33Cl2FN2O5S 730,1471, найдено (ЭРИ+) 731,1532.
Пример 263: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлор-5-фтор-2-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату добавляют 3-хлор-5-фтор-2-метилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 75%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,95 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,72 (кв., J=7,58 Гц, 4Н), 2,89 (т, J=6,82 Гц, 2Н), 2,97 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,59 (т, J=6,19 Гц, 1H), 6,47 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,97, 2,15 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,03 (дд, J=6,82, 2,53 Гц, 4Н), 7,13 (д, J=9, 60 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,29 (м, 6Н), 7,40 (д, J=2,02 Гц, 1H) 7,58 (д, J=7,58 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,34 Гц, 2Н).
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 96%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,96 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,74 (м, 4Н), 2,89 (м, 2Н), 2,99 (м, 2Н), 4,65 (кв., J=6,32 Гц, 1H), 6,47 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,97, 2,15 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,03 (м, 4Н), 7,14 (д, J=9,60 Гц, 1H), 7,30 (м, 8Н), 7,40 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,58 (д, J=7,58 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,08 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для C40H35Cl2FN2O4S 728,1679, найдено (ЭРИ+) 729,17441. Эл. анал. вычисл. для C40H35Cl2FN2O4S: С, 65,84; Н, 4,83; N, 3,84. Найдено: С, 65,49; Н, 5,02; N, 3,72.
Пример 264: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-нитрофенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-нитробензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 74%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,97 (м, 2Н), 2,73 (кв., J=8,08 Гц, 4Н), 2,91 (м, 2Н), 3,04 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 5,33 (т, J=6,06 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 7,06 (дд, J=6,57, 2,53 Гц, 4Н), 7,24 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,29 (м, 6Н), 7,39 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,50 (тд, J=7,71, 1,26 Гц, 1H), 7,65 (тд, J=7,77, 1,39 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=7,83, 1,26 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=7,96, 1,14 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,08 Гц, 2Н).
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,98 (м, 2Н), 2,75 (м, 4Н), 2,92 (м, 2Н), 3,06 (м, 2Н), 5,35 (т, J=6,06 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,07 (дд, J=6,82, 2,53 Гц, 4Н), 7,29 (м, 8Н), 7,40 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,76 (дд, J=7,83, 1,26 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=7,96, 1,14 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,34 Гц, 2Н). MC высокого разрешения вычисл. для C39H34ClN3O6S 707,18568, найдено (ЭРИ+) 708,19296.
Пример 265: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-нитрофенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата и 2-нитросульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 63%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,99 (м, 2Н), 3,19 (м, 4Н), 3,88 (с, 3Н), 4,21 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 5,40 (т, J=6,19 Гц, 1H), 6,57 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,82 (м, 3Н), 6,96 (с, 1H), 7,08 (м, 4Н), 7,29 (м, 6Н), 7,49 (тд, J=7,71, 1,26 Гц, 1H), 7,52 (д, J=l,77 Гц, 1H), 7,65 (тд, J=7,71, 1,26 Гц, 1H), 7,80 (м, 2Н), 7,93 (д, 2Н).
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,99 (м, 2Н), 3,20 (м, 4Н), 4,23 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 5,40 (т, J=6,19 Гц, 1H), 6,57 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,84 (м, 3Н), 6,95 (с, 1H), 7,08 (м, J=5,68, 3,66 Гц, 4Н), 7,29 (м, 6Н), 7,50 (м, 2Н), 7,65 (тд, J=7,77, 1,39 Гц, 1H), 7,80 (м, 2Н), 7,98 (д, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для С38Н32ClN3O7S 709,16495, найдено (ЭРИ+) 710,17059.
Пример 266: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(мезитилсульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата и 2-мезитиленсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 89%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,24 (с, 3Н), 2,48 (с, 6Н), 2,90 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 3,16 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 4,17 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 4,48 (т, J=6,44 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,84 Гц, 1H).
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 68%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,24 (с, 3Н), 2,48 (с, 6Н), 2,90 (кв., J=6,99 Гц, 2Н), 3,06 (м, 2Н), 3,17 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 4,19 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 4,59 (с, 1H), 6,52 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,82 (м, 6Н), 7,02 (м, 4Н), 7,29 (м, 6Н), 7,52 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,84 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для C41H39ClN2O5S 706,22682, найдено (ЭРИ+) 707,23370.
Пример 267: 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,4,6-триметилбенэолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-мезитиленбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 83%. 1H ЯМР (400 МГц, CHLOROF CDCl3) δ м.д. 1,93 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,47 (с, 6Н), 2,70 (м, 4Н), 2,82 (м, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,36 (т, J=6,44 Гц, 1H), 6,46 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,79 (дд, J=8,84, 2,27 Гц, 1H), 6,88 (с, 2Н), 7,00 (м, 4Н), 7,22 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,28 (м, 6Н), 7,39 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,34 Гц, 2Н).
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 84%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,94 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,47 (с, 6Н), 2,71 (м, 4Н), 2,83 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 4,45 (т, J=5,81 Гц, 1H), 6,46 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,79 (дд, J=8,97, 2,15 Гц, 1H), 6,88 (с, 2Н), 7,00 (м, 4Н), 7,27 (м, 8Н), 7,40 (д, J=2,02 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,34 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для C42H41ClN2O4S 704,24756, найдено (ЭРИ+) 705,25452.
Пример 268: 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойная кислота
Стадия 1: 2-фтор-6-трифторметилбензолсульфонилхлорид (1,0 экв.) добавляют к смеси тетрагидрофурана (0,5 М) и диэтилового эфира (0,5 М) и охлаждают до -78°С. По каплям добавляют н-бутиллитий (2,5 М, 1,0 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин. Конденсируют объем диоксида серы, равный объему ТГФ, и разбавляют двумя объемами эфира. С помощью канюли подают литиевую соль бензола в диоксид серы и реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры. Удаляют растворитель и полученную в результате соль промывают эфиром, затем переносят в гексаны (1,0 М) и охлаждают на бане со льдом. Добавляют сульфурилхлорид (1,06 экв.), реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 часов. Удаляют растворитель, получая 2-фтор-6-трифторметилбензолсульфонилхлорид в виде твердого маслянистого белого вещества с выходом 65%. Продукт используют неочищенным. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ м.д. 7,46 (м, 1H), 7,52 (м, 2Н).
Стадия 2. К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату добавляют 2-фтор-6-трифторметилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 62%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,94 (м, 2Н), 2,73 (м, 4Н), 2,91 (м, 2Н), 2,99 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,87 (т, J=5,81 Гц, 1H), 6,50 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=8,97, 2,15 Гц, 2Н), 7,03 (м, 4Н), 7,24 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,30 (м, 7Н), 7,41 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,62 (м, 2Н), 7,95 (д, J=8,34 Гц, 2Н).
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 56%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,96 (м, 2Н), 2,75 (м, 4Н), 2,92 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 4,93 (т, J=5,94 Гц, 1H), 6,51 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,82 (м, 2Н), 7,03 (м, 4Н), 7,28 (м, 8Н), 7,32 (д, J=10,61 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,02 Гц, 1Н) 7,63 (м, 2Н), 8,01 (д, J=8,08 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для [C40H33ClF4N2O4S+Н] 749,18585, найдено 749,18578.
Пример 269: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату добавляют 2-фтор-6-трифторметилбензолсульфонилхлорид (пример 268, стадия 1) процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 89%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 3,00 (м, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 3,20 (т, J=6,44 Гц, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,20 (т, J=6,44 Гц, 2Н), 4,99 (т, J=6,06 Гц, 1H), 6,54 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 6,84 (дд, J=8,97, 2,15 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 7,04 (дд, J=6,82, 2,53 Гц, 4Н), 7,28 (м, 6Н), 7,33 (м, 1H), 7,54 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,60 (м, 2Н), 7,93 (д, J=9,10 Гц, 2Н).
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 36%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 3,01 (м, 2Н), 3,13 (м, 2Н), 3,21 (т, J=6,44 Гц, 2Н), 4,22 (т, J=6,44 Гц, 2Н), 5,07 (т, J=6,06 Гц, 1H), 6,55 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,83 (м, 3Н), 6,88 (с, 1H), 7,04 (м, 4Н), 7,28 (м, 6Н), 7,32 (м, 1H), 7,55 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,61 (м, 2Н), 7,98 (д, J=8,84 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для [C39H31ClF4N2O5S+Н] 751,16511, найдено 751,16431.
Пример 270: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: 2,6-Диметилбензолсульфонилхлорид получают из 2-бром-1,3-диметилбензола процедурой примера 18, стадии 1-2. Реакция дает продукт в виде твердого белого вещества с выходом 84%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ м.д. 2,54 (с, 6Н), 6,94 (д, J=7,33 Гц, 2Н), 7,02 (м, 1H).
Стадия 2: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату добавляют 2,6-диметилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 66%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,93 (м, 2Н), 2,50 (с, 6Н), 2,70 (м, 4Н), 2,82 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,40 (т, J=6,32 Гц, 1H), 6,47 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,80 (дд, J=8,97, 2,15 Гц, 1H), 7,00 (м, 4Н), 7,07 (д, J=7,58 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,27 (м, 7Н), 7,40 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,08 Гц, 2H).
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 96%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ м.д. 1,81 (м, 2H,) 2,50 (с, 6Н), 2,65 (м, 4Н), 2,81 (м, 2H), 2,87 (м, 2H), 6,45 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,84, 2,27 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,02 (м, 4Н), 7,17 (д, J=7,58 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,34 Гц, 2H), 7,33 (м, 6Н), 7,43 (д, J=2,27 Гц, 1H), 7,70 (т, J=5,81 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,08 Гц, 2H). МС высокого разрешения вычисл. для [C41H-39ClN2O4S+Н] 691,23919, найдено 691,23872.
Пример 271: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату добавляют 2,6-диметилбензолсульфонилхлорид (пример 270, стадия 1) процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 88%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,51 (с, 6Н), 2,90 (м, 2H), 3,06 (м, 2H), 3,16 (т, J=6,69 Гц, 2H), 3,89 (с, 3Н), 4,17 (т, J=6,57 Гц, 2H), 4,50 (т, J=6,19 Гц, 1H), 6,53 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,79 (д, J=9,10 Гц, 2H), 6,83 (м, 2H), 7,02 (м, 4Н), 7,06 (д, J=7,58 Гц, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,28 (м, 6Н), 7,53 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,84 Гц, 2H).
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 79%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D7) δ м.д. 2,48 (с, 6Н), 2,85 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 3,08 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 4,15 (т, J=6, 69 Гц, 2Н), 6,48 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,84, 1,77 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 6,95 (с, 1H), 7,01 (м, 4Н), 7,14 (д, J=7,58 Гц, 2Н), 7,29 (м, 6Н), 7,63 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,73 (т, J=5,94 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,84 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для [C40H37ClN2O5S+Н] 693,21845, найдено 693,21791.
Пример 272: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диэтилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: 2,6-Диэтилбензолсульфонилхлорид получают из 2-бром-1,3-диэтилбензола процедурой примера 18, стадии 1-2. Реакция дает продукт в виде твердого маслянистого бледно-желтого вещества с выходом 36%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ м.д. 1,13 (т, J=7,33 Гц, 6Н), 3,08 (кв., J=7,33 Гц, 4Н), 6,96 (д, J=7,58 Гц, 2Н), 7,10 (м, 1H).
Стадия 2: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату добавляют 2,6-диэтилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 72%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ м.д. 1,10 (т, J=7,33 Гц, 6Н), 2,91 (м, 6Н), 2,99 (м, 2Н), 3,11 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 4,18 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 6,49 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 6,97 (с, 1H), 7,02 (м, 4Н), 7,17 (д, J=7,58 Гц, 2Н), 7,32 (м, 5Н), 7,38 (т, J=7,71 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,74 (t J=5,94 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,84 Гц, 2Н).
Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 88%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ м.д. 1,10 (т, J=7,33 Гц, 6Н), 2,91 (м, 6Н), 2,98 (д, J=7,83 Гц, 2Н), 3,10 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 4,17 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 6,49 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,91 (д, J=9,09 Гц, 2Н), 6,97 (с, 1H), 7,02 (м, 4Н), 7,17 (д, J=7,58 Гц, 2Н), 7,32 (м, 5Н), 7,38 (т, J=7,58 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,27 Гц, 1H), 7,74 (т, J=5,81 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,84 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для [C42H41ClN2O5S+Н] 721,24975, найдено 721,24876.
Пример 273: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диэтилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату добавляют 2,6-диэтилбензолсульфонилхлорид (пример 272, стадия 1) процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 71%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ м.д. 1,11 (т, J=7,33 Гц, 6Н), 1,81 (м, 2Н), 2,65 (м, 4Н), 2,84 (м, 2Н), 2,90 (м, 6Н), 3,84 (с, 3Н), 6,44 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,02 (м, 4Н), 7,19 (д, J=7,58 Гц, 2Н), 7,33 (м, 7Н), 7,40 (т, J=7,71 Гц, 1H), 7,43 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,70 (т, J=5,68 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,34 Гц, 2Н).
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 85%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ м.д. 1,11 (т, J=7,33 Гц, 6Н), 1,81 (м, 2Н), 2,65 (м, 4Н), 2,84 (м, 2Н), 2,91 (м, 6Н), 6,45 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,02 (м, 4Н), 7,19 (д, J=7,58 Гц, 2Н), 7,28 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,33 (м, 5Н), 7,40 (м, 1H), 7,43 (д, J=2,27 Гц, 1H), 7,70 (т, J=5,68 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,34 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для [C43H43ClN2O4S+Н] 719,27049, найдено 719,27028.
Пример 274: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметоксифенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: 1,3-Диметоксибензол (1,0 экв.) помещают в диэтиловый эфир (0,2 М) и по каплям добавляют н-бутиллитий (1,0 экв.). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем ее помещают на баню из смеси сухого льда и ацетона и охлаждают до -50°С. Добавляют бромид (0,98 экв.) и реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором тиосульфата натрия и водный слой экстрагируют эфиром. Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая твердое коричневое вещество. Твердое вещество подвергают перекристаллизации из гексана, получая продукт в виде твердого белого вещества с выходом 27%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ м.д. 3,83 (с, 6Н), 6,73 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,30 (т, J=8,34 Гц, 1H).
Стадия 2: 2,6-Диметоксибензолсульфонилхлорид получают из 2-бром-1,3-диметоксибензола процедурой примера 1, стадия 1. Реакция дает смесь сульфонилхлорида и другого продукта в виде твердого белого вещества.
Стадия 3: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату добавляют 2,6-диметоксибензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 1, получая продукт с выходом 72%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 3,08 (м, 2Н), 3,14 (м, 2Н), 3,20 (т, J=6, 69 Гц, 2Н), 3,64 (с, 6Н), 3,88 (с, 3Н), 4,18 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 5,41 (т, J=5,68 Гц, 1H), 6,42 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,59 Гц, 2Н), 6,79 (м, 3Н), 6,91 (с, 1H), 7,02 (м, 4Н), 7,25 (м, 6Н), 7,36 (т, J=8,46 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,84 Гц, 2Н), m/z (М-) 737.
Стадия 4: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 3,08 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 3,21 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 3,64 (с, 6Н), 4,20 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 5,44 (м, 1H), 6,42 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,53 (д, J=8,59 Гц, 2Н), 6,79 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 6,91 (с, 1H), 7,02 (м, 4Н), 7,25 (м, 6Н), 7,36 (т, J=8,46 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,84 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для [C40H37ClN2O7S+Н] 725,20729, найдено 719,27028.
Пример 275: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметоксифенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{3-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату добавляют 2,6-диметоксибензолсульфонилхлорид (пример 274, стадия 1) процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 80%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,94 (м, 2Н), 2,72 (м, 4Н), 3,01 (м, 4Н), 3,59 (с, 6Н), 3,91 (с, 3Н), 5,37 (м, 1H), 6,37 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,53 (д, J=8,59 Гц, 2Н), 6,76 (дд, J=8,97, 2,15 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,98 (м, 4Н), 7,21 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,26 (м, 6Н), 7,38 (м, 2Н), 7,94 (д, J=8,34 Гц, 2Н), m/z (M+) 737.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 91%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,95 (м, 2Н), 2,74 (м, 4Н), 3,02 (м, 4Н), 3,60 (с, 6Н), 5,41 (с, 1H), 6,37 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,53 (д, J=8,59 Гц, 2Н), 6,76 (дд, J=8,84, 2,27 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,99 (м, 4Н), 7,25 (м, 8Н), 7,37 (т, J=8,46 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,34 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для [С41H39ClN2O6S+Н] 723,22902, найдено 723,22893.
Пример 276: 4-[2-(1-бензгидрил-2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-нитро-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: 4-Нитроанилин (1,0 экв.) добавляют в смесь воды (0,8 М) и концентрированной HCl (10,8 М). К смеси 4:1 воды и концентрированной HCl (1,3 М) добавляют монохлорид йода (1 экв.) и охлаждают до 0°С. Раствор ICl добавляют к раствору анилина и реакционную смесь оставляют при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтруют, получая йодированный продукт в виде твердого желтого вещества с выходом 97,3%. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ м.д. 6,75 (д, J=9,07 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=9,07, 2,47 Гц, 1H), 8,40 (д, J=2,47 Гц, 1H), MS m/z 263 (M-H).
Стадия 2: 2-Йод-4-нитроанилин (1 экв.) и бензгидрилбромид (1,3 экв.) добавляют в дихлорэтан (0,8 М). Добавляют диизопропилэтиламин (1,1 экв.) и реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждают и промывают 1 н. HCl, сушат Na2SO4 и концентрируют. Очистка с использованием флэш-хроматографии (10% этилацетата в гексанах) дает алкилированный продукт с выходом 81%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 5,56 (д, J=4,80 Гц, 1H), 5,67 (д, J=5,05 Гц, 1H), 6,36 (д, J=9,10 Гц, 1H), 7,32 (м, 6Н), 7,38 (м, 4Н), 7,99 (дд, J=9,09, 2,53 Гц, 1H) 8,61 (д, J=2,53 Гц, 1H).
Стадия 3: В круглодонную колбу, содержащую 10 мл ДМФА, который был дегазирован аргоном, добавляют бензгидрил-(4-нитро-2-йодфенил)амин (1 экв.), метиловый эфир 4-(6-гидроксигекс-3-инилокси)бензойной кислоты (1,5 экв.), LiCl (1 экв.), КОАс (5 экв.) и ацетат палладия (II) (0,04 экв.). Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 7,5 часов. Затем ее охлаждают, разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют, получая твердое коричневое вещество. Очистка флэш-хроматографией дает два продукта, метиловый эфир 4-{2-[1-бензгидрил-5-нитро-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты и желаемый метиловый эфир 4-{2-[1-бензгидрил-5-нитро-3-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-2-ил]этокси}бензойной кислоты с общим выходом 71%. Продукты нельзя разделить флэш-хроматографией и оба используются на следующей стадии. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,66 (т, J=5,56 Гц, 1H), 1,80 (т, J=5,18 Гц, 1H), 3,14 (м, 4Н), 3,35 (м, 4Н), 3,81 (м, 2Н), 3,87 (м, J=l,52 Гц, 6Н), 3,97 (кв., J=6,32 Гц, 2Н), 4,10 (т, J=6,82 Гц, 2Н), 4,31 (т, J=6,19 Гц, 2Н), 6,58 (д, J=4,04 Гц, 1H), 6,60 (д, J=4,04 Гц, 1H), 6,67 (д, J=9,10 Гц, 2Н), 6,89 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 7,10 (м, 9Н), 7,20 (с, 1H), 7,32 (м, 12Н), 7,75 (м, 2Н), 7,90 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 7,95 (д, J=9,09 Гц, 2Н), 8,52 (д, J=2,27 Гц, 1H), 8,59 (д, J=2,27 Гц, 1H).
Стадия 4: Региоизомеры (1,0 экв.) из предыдущей стадии переносят в ТГФ. Добавляют триэтиламин (1,2 экв.) и метансульфонилхлорид (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают, пока не израсходуется исходное вещество, что контролируют ТСХ. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой и насыщенным раствором соли. Смесь сушат над Na2SO4 и концентрируют. Реакция дает неразделяемую смесь изомеров с выходом 100%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,81 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 3,35 (м, 8Н), 3,87 (м, J=l,52 Гц, 6Н), 4,07 (т, J=6,19 Гц, 2Н), 4,14 (т, J=7,20 Гц, 2Н), 4,30 (т, J=6,06 Гц, 2Н), 4,49 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 6,62 (д, J=6,57 Гц, 1H), 6,65 (д, J=6,57 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 6,88 (д, J=9,09 Гц, 2Н), 7,02 (с, 1H), 7,10 (дд, J=7,71, 4,67 Гц, 8Н), 7,23 (с, 1H), 7,34 (м, 12Н), 7,79 (м, 2Н), 7,91 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 7,96 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 8,49 (д, J=2,27 Гц, 1H), 8,62 (д, J=2,02 Гц, 1H).
Стадия 5: Смесь неочищенных мезилатов из предыдущей стадии (1 экв.) и азида натрия (2,2 экв.) переносят в ДМСО (0,05 М). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до исчезновения исходного вещества, что контролируют ТСХ. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют, получая желаемые азиды с количественным выходом. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 3,12 (м, 4Н), 3,33 (м, 6Н), 3,64 (т, J=6,82 Гц, 2Н), 3,88 (м, J=l,52 Гц, 6Н), 4,05 (т, J=6,32 Гц, 2Н), 4,29 (т, J=6,19 Гц, 2Н), 6,65 (м, 4Н), 6,87 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 7,02 (с, 1H), 7,10 (м, 8Н), 7,21 (с, 1H), 7,34 (м, 12Н), 7,78 (м, 2Н), 7,91 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 7,96 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 8,49 (д, J=2,27 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2,27 Гц, 1H).
Стадия 6: Смесь неразделяемых азидов (1,0 экв.) из стадии 5 и трифенилфосфина (1,1 экв.) переносят в ТГФ и перемешивают при комнатной температуре до исчезновения исходного вещества, получая продукт с более высоким Rf по данным ТСХ. К реакционной смеси добавляют 1 мл воды и ее продолжают перемешивать при комнатной температуре, пока ТСХ не покажет исчезновение промежуточного соединения с более высоким Rf. ТГФ удаляют в вакууме и полученное в результате твердое вещество переносят в этилацетат, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией дает общий выход восстановленных продуктов, равный 43%. Региоизомеры разделяют, используя флэш-хроматографию (градиент элюирования от 0,25% метанола в дихлорметане до 10% метанола в дихлорметане). Региоизомеры идентифицируют ЯМР и желаемое соединение, метиловый эфир 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-нитро-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты, отбирают для следующей стадии. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 3,30 (м, 6Н), 3,88 (с, 3Н), 4,27 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 6,56 (д, J=9,35 Гц, 1H), 6,88 (д, J=9,10 Гц, 2Н), 7,10 (дд, J=6,44, 2,65 Гц, 4Н), 7,32 (м, 7Н), 7,72 (дд, J=9,09, 2,27 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 8,60 (д, J=2,27 Гц, 1H). МС m/z 550 (М+).
Стадия 7: К метиловому эфиру 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-нитро-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты добавляют α-толуолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 61%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,89 (м, 2Н) 3,09 (м, 2Н), 3,25 (т, J=6,06 Гц, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,09 (с, 2Н), 4,15 (м, 1H), 4,25 (т, J=6,06 Гц, 2Н), 6,61 (д, J=9,35 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 6,97 (с, 1H), 7,07 (м, 4Н),7,20 (м, J=8,08, 1,52 Гц, 2Н), 7,32 (м, 9Н), 7,77 (дд, J=9,10, 2,27 Гц, 1H), 7,95 (д, J=9,10 Гц, 2Н), 8,59 (д, J=2,27 Гц, 1H). МС m/z 703 (М-Н).
Стадия 8: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 75%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,90 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 3,26 (т, J=6,06 Гц, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 4,26 (т, J=6,06 Гц, 2Н), 4,37 (т, J=6,19 Гц, 1H), 6,61 (д, J=9,35 Гц, 1H), 6,85 (д, J=9,09 Гц, 2Н), 6,97 (с, 1H), 7,07 (м, 4Н), 7,20 (м, 2Н), 7,32 (м, 9Н), 7,76 (дд, J=9,10, 2,27 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 8,58 (д, J=2,27 Гц, 1H). МС высокого разрешения вычисл. для C39H35N3O7S 689,2196, найдено (ЭРИ+) 690,22581.
Пример 277: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-(2-хлор-1-метилэтил)бензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-(2-хлор-1-метилэтил)бензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C42H40Cl2N2O4S+Н] 739,21586, найдено 739,21611.
Пример 278: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-хлор-1-метилэтил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-(2-хлор-1-метилэтил)бензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. m/z (M-1)=739,3.
Пример 279: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2,6-диметилбензилсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 45%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 88%. m/z (M-1)=738,2.
Пример 280: 4-[3-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(циклопропилсульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и циклопропансульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 83%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 80%. МС высокого разрешения вычисл. для С36Н35ClN2O4S 626,2006, найдено (ЭРИ+) 627,20734.
Пример 281: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фенилэтил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют фенилэтансульфонилхлорид (получают, следуя процедуре J.Org.Chem. 1984, 49, 5124-5131) процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 77%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 82%. МС высокого разрешения вычисл. для C41H-39ClN2O4S 690,2313, найдено (ЭРИ+) 691,2383.
Пример 282: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фенилэтил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и фенилэтансульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 81%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 85%. МС высокого разрешения вычисл. для С40Н37ClN2O5S 692,2115, найдено (ЭРИ+) 693,2185.
Пример 283: 3-(2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-(фенилметилсульфонамидо)этил)-1H-индол-3-ил)этокси)бензойная кислота
Стадия 1: Неочищенный 2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этанол из стадии 6 примера 143 обрабатывают метиловым эфиром 3-гидроксибензойной кислоты процедурой примера 143, стадия 8, получая желаемый метиловый эфир 3-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты с выходом 85%.
Стадия 2: Соединение со снятой защитой получают процедурой, описанной в примере 143, стадия 9. Неочищенный метиловый эфир 3-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3-5: Метиловый эфир 3-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты получают процедурой, описанной в примере 147, стадии 3-7 с выходом 57% (за 3 стадии).
Стадия 6: К метиловому эфиру 3-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты добавляют α-толуолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 73%.
Стадия 7: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 88%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н35ClN2O5S+Н] 679,2028, найдено 679,2029.
Пример 284: 3-(2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-(3,4-дихлорфенил)метилсульфонамидо)этил)-1H-индол-3-ил)этокси)бензойная кислота
Стадия 1: К метиловому эфиру 3-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (стадия 5, пример 283) добавляют 3,4-дихлорфенилметансульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 84%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 91%. МС высокого разрешения вычисл. для [С39Н33Cl3N2O5S+Н] 747,12486, найдено 747,12423.
Пример 285: 3-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-фенилметансульфониламиноэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Неочищенный 2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этанол из стадии 6, примера 143 обрабатывают метиловым эфиром 2-гидроксибензойной кислоты процедурой примера 143, стадия 8, получая желаемый метиловый эфир 2-(2-{1-бензгидрил-2-[2-{трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты с выходом 60%.
Стадия 2: Соединение со снятой защитой получают процедурой, описанной в примере 143, стадия 9. Неочищенный метиловый эфир 2-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3-5: Метиловый эфир 2-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты получают процедурой, описанной в примере 147, стадии 3-7 с выходом 60% (за 3 стадии).
Стадия 6: К метиловому эфиру 2-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты добавляют а-толуолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 90%.
Стадия 7: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H35ClN2O5S+H] 679,2028, найдено 679,20358.
Пример 286: 3-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(3,4-дихлорфенилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота
Стадия 1: К метиловому эфиру 2-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (стадия 5, пример 281) добавляют 3,4-дихлорфенилметансульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 84%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 89%. МС высокого разрешения вычисл. для [C39H33Cl3N2O5S+H] 747,12486, найдено 747,12457.
Пример 287: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(2,4-дихлорфенил)сульфанил]метил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-хлорметансульфониламиноэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 2,4-дихлортиофенол процедурой примера 81, стадия 2. Неочищенное вещество очищают препаративной ВЭЖХ с выходом 50%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. m/z (M-1) 776,92.
Пример 288: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(2,4-дифторфенил)тио]метил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-хлорметансульфониламиноэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 2,4-дифтортиофенол процедурой примера 81, стадия 2. Неочищенное вещество очищают препаративной ВЭЖХ с выходом 27%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. m/z (M-1) 744,97.
Пример 289: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(3,4-дихлорфенил)сульфинил]метил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота
Стадия 1: Метил 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(3,4-дихлорфенил)тио]метил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензоат (стадия 1 примера 219) в ТГФ окисляют мСРВА (1,1 экв.). Неочищенное вещество очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 30% EtOAc/гексан с выходом 42%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 93%. m/z (M-1) 795,14.
Пример 290: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-гидроксифенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Гидрируют 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(2-метилпента-2,4-диенилокси)бензолсульфониламино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойную кислоту (0,55 г, 0,70 ммоль) (стадия 1, пример 183) и 10% Pd/C (55 мг) в MeOH (30 мл) и EtOH (20 мл). Полученную в результате смесь фильтруют через целит и концентрируют. Остаток подвергают хроматографии с использованием смеси 35-40% EtOAc/гексан, получая желаемый продукт (0,50 г, 95%).
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для C38H33ClN2O6S 680,1748, найдено (ЭРИ+) 681,18118.
Пример 291: N-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-3-(2-{4-[(Z)-(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]фенокси}этил)-1H-индол-2-ил]этил}-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид
Стадия 1: 2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенил-силанилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этанол (стадия 6, пример 142) соединяют с 4-гидроксибензальдегидом при условиях, описанных в примере 189, стадия 1, получая 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этокси)бензальдегид с выходом 70%.
Стадия 2: Снимают защиту с силильного эфира из предыдущей стадии, следуя процедуре примера 143, стадия 9, получая 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензальдегид с выходом 90%.
Стадия 3: Спирт из предыдущей стадии активируют превращением в мезилат, как описывается в стадии 10 примера 143, получая желаемый мезилат, который используют на следующей стадии без очистки.
Стадия 4: Мезилат из предыдущей стадии обрабатывают при условиях, описываемых в стадии 11 примера 143, получая 4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензальдегид с выходом 98% (за две стадии).
Стадия 5: Смесь 4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензальдегида (1,29 г, 2,41 ммоль, 1,0 экв.), 2,4-тиазолидиндиона (0,41 г, 3,13 ммоль, 1,3 экв.) и пиперидина (0,12 мл, 1,21 ммоль, 0,5 экв.) в EtOH (125 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. EtOH удаляют в вакууме. Остаток разбавляют EtOAc и промывают водой, затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO4 и концентрируют и остаток подвергают хроматографии, используя смесь 30-35% EtOAc/гексан, получая 5-(4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензилиден)тиазолидин-2,4-дион (1,33 г, 87%).
Стадия 6: К раствору продукта из стадии 5 в ТГФ (80 мл) небольшими порциями добавляют Ph3P. Смесь перемешивают в течение 1 суток. Добавляют 3 мл воды и перемешивают в течение дополнительных 2 суток. Отфильтровывают полученное твердое вещество, которое идентифицируют ЖХ/МС как трифенилфосфинимин вышеуказанного азида (60%).
Стадия 7: Имин (250 мг, 0,29 ммоль, 1,0 экв.) из стадии 6 и (3,4-дихлорфенил)метилсульфонилхлорид в смеси CH2Cl2 (10 мл) и насыщенного NaHCO3 (5 мл) перемешивают в течение ночи процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 7%. m/z (M-1) 830,45.
Пример 292: N-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-3-{2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)фенокси]этил}-1H-индол-2-ил]этил}-2-метилбензолсульфонамид
Стадия 1: Смесь трифенилфосфинимина (300 мг, 0,35 ммоль, 1,0 экв.) из стадии 6 примера 287 и 2-метилбензолсульфонилхлорида в смеси CH2Cl2 (15 мл) и насыщенного NaHCO3 (5 мл) перемешивают в течение ночи процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 3%. МС высокого разрешения вычисл. для [C42H36ClN3O5S-H] 760,1723, найдено 760,1728.
Пример 293: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: К метил 4-{3-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 1-метил-1H-имидазол-2-сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 70%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 92%. МС высокого разрешения вычисл. для [C37H35ClN4O4S+H] 667,2141, найдено 667,2137.
Пример 294: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислота
Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 1-метил-1H-имидазол-2-сульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 76%.
Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 87%. МС высокого разрешения вычисл. для [C36H33ClN4O5S+H] 669,1933, найдено 669,1933.
Пример 295: 4-{3-[1-бензгидрил-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислота
Стадия 1: Смесь метил-4-йодбензоата (5,3 г, 20,2 ммоль), аллилового спирта (1,78 г, 30,3 ммоль), NaHCO3 (4,24 г, 50,5 ммоль), Pd(OAc)2 (0,14 г, 0,60 ммоль), (н-Bu)4NBr (6,55 г, 20,2 ммоль) и молекулярных сит 4 Å (4,1 г) в безводном ДМФА (69 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 суток. Реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (силикагель, 10-20% EtOAc/гексаны) дает 2,11 г (85% по восстанавливаемому исходному веществу) желаемого метилового эфира 4-(3-оксопропил)бензойной кислоты в виде прозрачного маслянистого вещества.
Стадия 2: К раствору 2-метил-1H-индола (0,86 г, 5,2 ммоль) и метилового эфира 4-(3-оксопропил)бензойной кислоты (1,0 г, 5,2 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавляют ТФУ (1,78 г, 15,6 ммоль), после чего следует добавление триэтилсилана (1,81 г, 15,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, гасят насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл) и органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO3, водой, насыщенным раствором соли и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 10-20% EtOAc/гексаны, получая желаемый метиловый эфир 4-[3-(2-метил-1H-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты с выходом 88% (1,67 г).
Стадия 3: К раствору продукта из предыдущей стадии 2 (1,66 г, 4,86 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют NaH (60% в минеральном масле, 0,24 г, 5,83 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, после чего по каплям добавляют бензгидрилбромид (1,8 г, 7,29 ммоль) в ДМФА (5 мл). Данную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду (500 мл) и ее экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении до коричневого сиропа, который очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь 10% EtOAc/гексаны в качестве элюента, чтобы выделить метиловый эфир 4-[3-(1-бензгидрил-2-метил-1H-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты в виде твердого белого вещества с выходом 76% (1,47 г).
Стадия 4: Продукт из предшествующей стадии (1,46 г, 2,87 ммоль) растворяют в CCl4 (14,5 мл), после чего добавляют NBS (1,02 г, 5,73 ммоль) и пероксид бензоила (2 мг). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа (пока не исчезнет все исходное вещество). Данную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и твердое вещество промывают CCl4. Фильтрат выпаривают до коричневого остатка, который растворяют в смеси ацетона (40 мл) и воды (4 мл), затем к данному раствору добавляют Ag2CO3 (1,75 г, 3,16 ммоль) и после перемешивания в течение ночи при комнатной температуре его фильтруют через целит, растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. Смесь экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и выпаривают до сиропа, который очищают смесью 10% EtOAc/гексаны, выделяя метиловый эфир 4-[3-(1-бензгидрил-2-формил-1H-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты (1,13 г) с выходом 85%. Альтернативно, дибромид из реакции с N-бромсукцинимидом можно вылить в ДМСО (10-20% концентрация по массе) и перемешивать в течение 30 минут при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду и полученный в результате осадок отделяют фильтрованием, осадок на фильтре промывают водой и сушат, получая по существу количественный выход.
Стадия 5: К раствору индола из предыдущей стадии (0,52 г, 1 ммоль) в CH3NO2 (6,2 мл) добавляют NH4OAc (0,077 г, 1 ммоль), смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, затем добавляют NH4OAc (0,077 г, 1 ммоль), смесь продолжают кипятить с обратным холодильником в течение дополнительного 1 часа, снова добавляют NH4OAc (0,077 г, 1 ммоль) и продолжают нагревание в течение дополнительного 1 часа. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры, добавляют EtOAc (50 мл), после чего добавляют 100 мл воды. Водный слой экстрагируют EtOAc и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и выпаривают до образования желтой пены, которую подвергают хроматографической очистке, используя смесь 10% EtOAc/гексаны в качестве элюента, получая метиловый эфир 4-{3-[1-бензгидрил-2-(2-нитровинил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты в виде желтой пены с выходом 75% (0,38 г).
Стадия 6: Zn(Hg) получают, добавляя HgCl2 (3,4 г, 7,2 ммоль) к смеси пыли Zn (34,68 г, 530,35 ммоль) и 5% HCl (38 мл) в 100 мл колбе, и данную смесь энергично перемешивают в течение 10 мин. Декантируют водную фазу, вновь добавляют 38 мл 5% HCl и смесь перемешивают в течение 10 мин. Водную фазу декантируют. Данное твердое вещество добавляют к винильному нитросоединению 6 (15 г, 26,57 ммоль) в ТГФ (660 мл) и концентрированной HCl (64,5 мл). Данную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. К фильтрату добавляют водный раствор NH4OH (200 мл), перемешивают в течение 15 мин и ТГФ удаляют при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют CH2Cl2, объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и концентрируют до коричневой пены, которую очищают колоночной хроматографией, вначале элюируя колонку CHCl3 для удаления неполярных примесей, затем смесью 2% MeOH/CHCl3, чтобы выделить желаемый метиловый эфир 4-{3-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-1H-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты с выходом 40% (6,1 г).
Стадия 7: К амину (1,0 экв.) и насыщенному NaHCO3 (0,14 М) в CH2Cl2 (0,07 М) добавляют 2-хлорбензолсульфонилхлорид (1,0 экв.). Через 1 час смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют CH2Cl2. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и очищают колоночной хроматографией, получая 92% желаемого метилового эфира 4-(3-{1-бензгидрил-2-[2-(2-хлорбензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты.
Стадия 8: Полученный в результате сложный эфир подвергают гидролизу, перемешивая с 1 н. NaOH (5 экв.) в ТГФ (0,07 М) и достаточном количестве MeOH, чтобы получить прозрачный раствор. Реакцию контролируют ТСХ (10% MeOH-CH2Cl2) по исчезновению исходного вещества. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют, разбавляют H2O и подкисляют до рН 2-4, используя 1М HCl. Водную фазу экстрагируют EtOAc и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение с выходом 56%. m/z (M-1) 663,2.
Пример 296: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензойная кислота
Стадия 1: [(3,4-дихлорфенил)метил]сульфонилхлорид (0,07 г, 0,24 ммоль) при перемешивании добавляют к смеси этил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензоата (стадия 6, пример 190, 0,17 г, 0,2 ммоль) и K2CO3 (0,055 г, 0,4 ммоль) в смеси CH2Cl2 (2 мл) и воды (0,7 мл). Через 2 часа при комнатной температуре смесь экстрагируют CH2Cl2 (10 мл) и экстракт промывают 0,5 н. NaOH, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Раствор CH2Cl2 фильтруют через силикагель и фильтрат выпаривают. Полученный в результате остаток растирают в смеси эфира и гексана, получая 0,15 г этил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино)этил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензоат в виде твердого белого вещества; Тпл.=83-85°С; МС высокого разрешения вычисл. для C41H-36Cl3FN2O5S 792,1395, найдено (ЭРИ+) 793,14729.
Стадия 2: Этил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино)этил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензоат (0,11 г, 0,14 ммоль), ТГФ (0,5 мл), MeOH (0,5 мл) и 1 н. NaOH (0,5 мл) перемешивают вместе в течение ночи. Удаляют растворители и полученный в результате остаток перемещают в воду. Раствор подкисляют 1 н. HCl и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Полученный в результате остаток растирают в смеси эфира и гексана, получая 0,10 г 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино)этил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензойной кислоты в виде твердого белого вещества; Тпл=117-119°С; МС высокого разрешения вычисл. для C39H32Cl3FN2O5S 764,1082, найдено (ЭРИ+) 787,09794.
Пример 297: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензойная кислота
Стадия 1: [(2-хлорфенил)метил]сульфонилхлорид (0,14 г, 0,6 ммоль) при перемешивании добавляют к смеси этил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензоата (стадия 6, пример 190, 0,12 г, 0,2 ммоль) и K2CO3 (0,11 г, 0,8 ммоль) в смеси CH2Cl2 (2 мл) и воды (1 мл). Через 2 часа при комнатной температуре смесь экстрагируют CH2Cl2 (10 мл) и экстракт промывают 0,5 н. NaOH, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Раствор CH2Cl2 фильтруют через силикагель и фильтрат выпаривают. Полученный в результате остаток растирают в смеси эфира и гексана, получая 0,07 г этил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензоата в виде твердого белого вещества.
Стадия 2: Этил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензоат (0,06 г, 0,1 ммоль), ТГФ (0,5 мл), MeOH (0,5 мл) и 1 н. NaOH (0,5 мл) перемешивают вместе в течение ночи. Удаляют растворители и полученный в результате остаток перемещают в воду. Раствор подкисляют 1 н. HCl и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Полученный в результате остаток растирают в смеси эфира и гексана, получая 0,06 г 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензойной кислоты в виде твердого грязно-белого вещества; Тпл=132-135°С; МС (ЭРИ) m/z 729,74 ((M-H)-); МС высокого разрешения вычисл. для C39H33Cl2FN2O5S 730,1471, найдено (ЭРИ+) 731,15514.
Пример 298: 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]-2,2-диметилпропановая кислота
Стадия 1: [(3,4-хлорфенил)метил]сульфонилхлорид (0,06 г, 0,2 ммоль) при перемешивании добавляют к смеси этил 3-(4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этансульфонил}фенил)-2,2-диметилпропионата (0,09 г, 0,14 ммоль) и K2CO3 (0,04 г, 0,28 ммоль) в смеси CH2Cl2 (2 мл) и воды (0,7 мл). Через 2 часа при комнатной температуре смесь экстрагируют CH2Cl2 (10 мл) и экстракт промывают 0,5 н. NaOH, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Раствор CH2Cl2 фильтруют через силикагель и фильтрат выпаривают. Полученный в результате остаток растирают в смеси эфира и гексанов, получая 0,04 г этил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]-2,2-диметилпропаноата в виде твердого белого вещества.
Стадия 2: Этил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]-2,2-диметилпропаноат (0,04 г, 0,05 ммоль), ТГФ (0,5 мл), MeOH (0,5 мл) и 1 н. NaOH (0,5 мл) перемешивают в течение ночи. Удаляют растворители и полученный в результате остаток перемещают в воду. Раствор подкисляют 1 н. HCl и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Полученный в результате остаток растирают в смеси эфира и гексанов, получая 0,04 г 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]-2,2-диметилпропановой кислоты в виде твердого белого вещества; Тпл=207-208°С; МС (ЭРИ) m/z 849,1 (M-H); МС высокого разрешения вычисл. для C43H41Cl3N2O6S2 850,1472, найдено (ЭРИ+) 851,1545.
Пример 299: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-метоксибензойная кислота
Стадия 1: Метиловый эфир 2,4-дигидроксибензойой кислоты (11,76 г, 70 ммоль) растворяют в Et2O (175 мл). Затем добавляют Et3N (10,78 мл, 77 ммоль), Ac2O (7,28 мл, 77 ммоль) и DMAP (каталитическое количество). Затем реакционный раствор перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Затем реакционный раствор концентрируют на роторном испарителе и полученный в результате остаток очищают на колонке с силикагелем, используя дихлорметан в качестве элюента. Получают 3,44 г метилового эфира 4-ацетокси-2-гидроксибензойной кислоты с выходом 23%.
Стадия 2: К смеси продукта из стадии 1 (0,962 г, 4,6 ммоль), Ph3P (1,79 г, 6,8 ммоль) и дихлорметана (10 мл) добавляют MeOH (0,3 мл, 7,4 ммоль). Затем к реакционной смеси добавляют DEAD (1,32 мл, 8,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 суток. Реакционный раствор концентрируют на роторном испарителе и полученный в результате остаток очищают на силикагелевых препаративных пластинах, используя смесь 1:3 EtOAc/гексан в качестве элюента. Получают 1,10 г метилового эфира 4-ацетокси-2-метоксибензойной кислоты с количественным выходом.
Стадия 3: К раствору продукта из стадии 2 (1,10 г, 4,9 ммоль) в смеси ТГФ (1 мл) и MeOH (1 мл) добавляют 0,1 н. NaOH (10 мл, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение трех суток при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют на роторном испарителе и полученный в результате остаток растворяют в воде. Раствор нейтрализуют 1 н. HCl, и выпадает осадок. Собирают осадок и промывают водой и гексаном. Получают 0,29 г метилового эфира 4-гидрокси-2-метоксибензойной кислоты с выходом 33%.
Стадия 4: К смеси метилового эфира 4-гидрокси-2-метоксибензойной кислоты (0,29 г, 1,6 ммоль), Ph3P (0,312 г, 1,2 ммоль) и дихлорметана (10 мл) добавляют 2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этанол (стадия 6, пример 142, 0,503 г, 0,78 ммоль). Затем к реакционной смеси добавляют DEAD (0,2 мл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют на роторном испарителе и полученный в результате остаток очищают на силикагелевых препаративных пластинах, используя дихлорметан в качестве элюента. Получают 0,25 г метилового эфира 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этокси)-2-метоксибензойной кислоты с выходом 40%.
Стадия 5: К раствору метилового эфира 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этокси)-2-метоксибензойной кислоты (0,25 г, 0,31 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляют TBAF (1М в ТГФ) (0,37 мл, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют на роторном испарителе и полученный в результате остаток очищают на силикагелевых препаративных пластинах, используя смесь 1:9 EtOAc/дихлорметан в качестве элюента. Получают 0,11 г метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-метоксибензойной кислоты (твердое белое вещество) с выходом 62%.
Стадия 6: К раствору спирта из стадии 5 (0,11 г, 0,19 ммоль) в дихлорметане (8 мл) при 0°С добавляют MeSO2Cl (0,03 мл, 0,39 ммоль) и Et3N (0,07 мл, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа и затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительного часа. Реакционный раствор концентрируют на роторном испарителе. Получают 0,123 г метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-метансульфонилоксиэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-метоксибензойной кислоты с количественным выходом.
Стадия 7: Мезилат из предшествующей стадии (0,123 г, 0,19 ммоль) растворяют в ДМФА (5 мл). Добавляют NaN3 (0,065 г, 1,0 ммоль), смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Экстрагируют EtOAc и органический слой промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Дополнительно сушат под сильным вакуумом. Получают 0,110 г метилового эфира 4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}-2-метоксибензойной кислоты с выходом 97%.
Стадия 8: К раствору азида из стадии 7 (0,110 г, 0,18 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют Ph3P (полимерный носитель: 3 ммоль Ph3P/грамм) (0,110 г, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем добавляют воду (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют на роторном испарителе. Полученный в результате остаток очищают на силикагелевых препаративных пластинах, используя 2% MeOH в дихлорметане в качестве элюента. Получают 0,012 г метилового эфира 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}-2-метоксибензойной кислоты с выходом 12%.
Стадия 9: К раствору амина из стадии 8 (0,012 г, 0,021 ммоль) и [(3,4-дихлорфенил)метил]сульфонилхлорида (0,010 г, 0,039 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют водный насыщенный раствор Na2CO3 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Затем реакционный раствор отделяют, органическую фазу собирают, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Органический раствор фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Полученный в результате остаток очищают на силикагелевых препаративных пластинах, используя 2% MeOH в дихлорметане в качестве элюента. Получают 0,016 г желаемого сульфонамида (твердое белое вещество) с выходом 96%. m/z (M+1) 793.
Стадия 10: К раствору сложного эфира из стадии 9 (0,016 г, 0,020 ммоль) в смеси ТГФ (1 мл) и MeOH (1 мл) добавляют 1 н. NaOH (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 суток. ТГФ и MeOH удаляют на роторном испарителе. Экстрагируют дихлорметаном, отделяют и концентрируют водный слой. Водный слой нейтрализуют 1 н. HCl и собирают полученный в результате осадок. Получают 0,013 г указанной в заголовке кислоты (твердое желтое вещество) с выходом 84%. m/z (M-1) 777.
Пример 300: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-изопропоксибензойная кислота
Стадия 1: К смеси метилового эфира 4-ацетокси-2-метоксибензойной кислоты (стадия 1, пример 299, 1,18 г, 5,6 ммоль), Ph3P (1,84 г, 7,0 ммоль) и дихлорметана (15 мл) добавляют изопропанол (0,63 мл, 8,2 ммоль). Затем к реакционной смеси добавляют DEAD (1,12 мл, 7,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционный раствор концентрируют на роторном испарителе и полученный в результате остаток очищают на силикагелевых препаративных пластинах, используя смесь 1:5 EtOAc/гексан в качестве элюента. Получают 1,11 г метилового эфира 4-ацетокси-2-изопропоксибензойной кислоты с выходом 79%.
Стадия 2: К раствору метилового эфира 4-ацетокси-2-изопропоксибензойной кислоты (0,910 г, 3,6 мл) в смеси ТГФ (1 мл) и MeOH (1 мл) добавляют 0,1 н. NaOH. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 суток при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют на роторном испарителе и полученный в результате остаток растворяют в воде. Раствор нейтрализуют 1 н. HCl, и образуется осадок. Осадок собирают и промывают водой и гексаном. Получают 0,870 г метилового эфира 4-гидрокси-2-изопропоксибензойной кислоты с количественным выходом.
Стадия 3: К смеси метилового эфира 4-гидрокси-2-изопропоксибензойной кислоты (0,328 г, 1,6 ммоль), Ph3P (0,312 г, 1,2 ммоль) и дихлорметана (10 мл) добавляют 2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этанол (стадия 6, пример 142, 0,500 г, 0,78 ммоль). Затем к реакционной смеси добавляют DEAD (0,2 мл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют на роторном испарителе и полученный в результате остаток очищают на силикагелевых препаративных пластинах, используя дихлорметан в качестве элюента. Получают 0,20 г метилового эфира 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этокси)-2-изопропоксибензойной кислоты с выходом 31%.
Стадия 4: К раствору силильного эфира из стадии 3 (0,20 г, 0,24 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляют TBAF (1 М в ТГФ) (0,29 мл, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют на роторном испарителе и полученный в результате остаток очищают на силикагелевых препаративных пластинах, используя смесь 1:9 EtOAc/дихлорметан в качестве элюента. Получают 0,10 г метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-изопропоксибензойной кислоты (твердое коричневое вещество) с выходом 70%.
Стадия 5: К раствору спирта из стадии 4 (0,10 г, 0,17 ммоль) в дихлорметане (8 мл) при 0°С добавляют метансульфонилхлорид (0,03 мл, 0,39 ммоль) и Et3N (0,06 мл, 0,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа и затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительного часа. Реакционный раствор концентрируют на роторном испарителе. Получают 0,115 г метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-метансульфонилоксиэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-изопропоксибензойной кислоты с количественным выходом.
Стадия 6: Мезилат из стадии 5 (0,115 г, 0,17 ммоль) растворяют в ДМФА (5 мл). Добавляют NaN3 (0,065 г, 1,0 ммоль), смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Дополнительно сушат под сильным вакуумом. Получают 0,100 г метилового эфира 4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}-2-изопропоксибензойной кислоты с выходом 94%.
Стадия 7: К раствору азида из стадии 6 (0,100 г, 0,16 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют Ph3P (полимерный носитель: 3 ммоль Ph3P/грамм) (0,100 г, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем добавляют воду (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют на роторном испарителе. Полученный в результате остаток очищают на силикагелевых препаративных пластинах, используя 2% MeOH в дихлорметане в качестве элюента. Получают 0,020 г метилового эфира 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}-2-изопропоксибензойной кислоты с выходом 21%.
Стадия 8: К раствору амина из стадии 7 (0,020 г, 0,034 ммоль) и [(3,4-дихлорфенил)метил]сульфонилхлорида (0,015 г, 0,058 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют водный насыщенный раствор Na2CO3 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Затем реакционный раствор отделяют, органическую фазу собирают, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Органический раствор фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Полученный в результате остаток очищают на силикагелевых препаративных пластинах, используя 2% MeOH в дихлорметане в качестве элюента. Получают 0,022 г желаемого сульфонамида (твердое белое вещество) с выходом 79%. m/z (M+1) 821.
Стадия 9: К раствору сложного эфира из стадии 8 (0,022 г, 0,027 ммоль) в смеси ТГФ (1 мл) и MeOH (1 мл) добавляют 1 н. NaOH (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней. ТГФ и MeOH удаляют на роторном испарителе. Экстрагируют дихлорметаном, отделяют и собирают водный слой. Водный слой нейтрализуют 1 н. HCl и собирают полученный в результате осадок. Получают 0,021 г указанной в заголовке кислоты (твердое желтое вещество) с выходом 96%. m/z (M-1) 805.
Анализ активности
Кумариновый анализ
7-гидроксикумаринил-6-гептеноат используют в качестве мономерного субстрата для cPLA2, как сообщалось ранее (Huang, Z. et al., 1994, Analytical Biochemistry 222, 110-115). Ингибиторы смешивают с 200 мкл буфера пробы (80 мМ Heped, pH 7,5, 1 мМ EDTA), содержащего 60 мкМ 7-гидроксикумаринил-6-гептеноата. Реакцию инициируют, добавляя 4 мкг cPLA2 в 50 мкл буфера пробы. Гидролиз сложного эфира 7-гидроксикумаринил-6-гептеноата контролируют флуорометром, проводя возбуждение при 360 нм и измеряя испускание при 460 нм. Активность фермента пропорциональна увеличению испускания при 460 нм в минуту. В присутствии ингибитора cPLA2 скорость увеличения меньше.
IC50(мкМ)
Соединения по изобретению ингибируют активность cPLA2, которая требуется для доставки субстрата арахидоновой кислоты к циклооксигеназе-1 или -2 и 5-липоксигеназе, которые, в свою очередь, инициируют продукцию простагландинов и лейкотриенов соответственно. Кроме того, активность cPLA2 является важной для продукции лизофосфолипида, который является предшественником PAF. Таким образом, данные соединения применимы для лечения и профилактики патологических состояний, в которые включены лейкотриены, простагландины или PAF. Более того, при заболеваниях, в которых играют роль более одного из данных агентов, ингибитор cPLA2, как ожидают, является более эффективным, чем антагонисты рецепторов лейкотриена, простагландина или PAF, а также более эффективным, чем ингибиторы циклооксигеназы или 5-липоксигеназы.
Поэтому соединения, фармацевтические композиции и режимы по настоящему изобретению применимы для лечения и профилактики расстройств, которые можно лечить ингибиторами циклооксигеназы-2, циклооксигеназы-1 и 5-липоксигеназы, а также антагонистами рецепторов PAF, лейкотриенов или простагландинов. Заболевания, которые можно лечить соединениями по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, легочные расстройства, включающие такие заболевания, как астма, хронический бронхит и родственные обструктивные заболевания дыхательных путей; аллергии и аллергические реакции, такие как аллергический ринит, контактный дерматит, аллергический конъюнктивит и аналогичные; воспаление, такое как артрит или воспалительные заболевания кишечника; кожные расстройства, такие как псориаз, атопическая экзема, угри, повреждение УФ-светом, ожоги и дерматиты; сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз, стенокардия, ишемия миокарда, гипертония, агрегация тромбоцитов и аналогичные; и почечную недостаточность, вызванную иммунологически или химически. Лекарственные препараты также могут быть цитозащитными, предотвращая повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта вредными факторами. Также соединения будут применимы для лечения респираторного дистресс-синдрома у взрослых, эндотоксического шока и повреждений, вызванных ишемией, включая повреждение миокарда или травму головного мозга.
Способы лечения, подавления, облегчения или ослабления астмы по данному изобретению включают способы лечения приобретенной бронхиальной астмы (также известной как аллергическая астма или атопическая астма), наследственной бронхиальной астмы (также известной как неаллергическая астма или неатопическая астма) или их комбинаций, которые названы смешанной астмой. Состояния пациентов, испытывающих или подвергающихся воздействию приобретенной или аллергической астмы, включают случаи, вызванные или связанные со многими аллергенами, такими как пыльца, споры, трава или сорняки, перхоть домашних животных, пыль, клещи и т.д. Ввиду того, что аллергены и другие раздражающие вещества сами по себе присутствуют в различные моменты в течение года, эти типы случаев также называют сезонной астмой. В группу приобретенной астмы также входит бронхиальная астма и аллергический аспергиллёз бронхов и легких.
Наследственная астма, которую можно лечить или облегчить настоящими способами, включает случаи, вызванные инфекционными агентами, такими как возбудители простуды и гриппа у взрослых и респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), риновирус и вирус гриппа, распространенные у детей. Также включаются астматические состояния, которые могут быть вызваны у некоторых астматиков физическими упражнениями и/или холодным воздухом. Способы являются применимыми для лечения наследственной астмы, связанной с промышленными или профессиональными воздействиями, такими как смог, озон, вредные газы, диоксид серы, оксид азота, испарения, включающие изоцианаты, испарения краски, пластмассы, полиуретанов, лаков и т.д., древесная, растительная пыль или другая органическая пыль и т.д. Способы также применимы для астматических случаев, связанных с пищевыми добавками, консервантами и фармакологическими препаратами. Обычными веществами данных типов являются пищевые красители, такие как тартразин, консерванты, аналогичные бисульфитам и метабисульфитам, и фармакологические препараты, такие как аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID). Также включаются способы лечения, подавления или облегчения типов астмы, называемых скрытой астмой или кашлевым вариантом астмы.
Описываемые здесь способы также являются применимыми для лечения или облегчения наследственной астмы, связанной с желудочно-пищеводным рефлюксом (GERD), который может стимулировать бронхостеноз. GERD, вместе с удерживаемыми выделениями организма, подавляемым кашлем и воздействием аллергенов и раздражающих веществ в спальне, может внести вклад в астматические состояния и называется ночной астмой или Noctumal астмой. В способах лечения, подавления или облегчения астмы, связанной с GERD, фармацевтически эффективное количество соединений по данному изобретению можно использовать, как описывается здесь, в комбинации с фармацевтически эффективным количеством препарата для лечения GERD. Данные препараты включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы протонового насоса, аналогичные таблеткам пантопразола натрия замедленного действия торговой марки PROTONIX®, капсулам омепразола замедленного действия торговой марки PRILOSEC®, таблеткам ребепразола натрия замедленного действия торговой марки ACIPHEX® или капсулам ланзопразола замедленного действия торговой марки PREVACID®.
Данные соединения будут особенно пригодны для лечения артритических и/или ревматических расстройств, включающих, но не ограничивающихся ими, ревматоидный артрит, спондилоартропатию, подагрический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку и болезнь Стилла. Соединения по данному изобретению будут применимы для лечения послеоперационного воспаления, включая воспаление после офтальмической хирургической операции, такой как удаление катаракты или рефракционная хирургическая операция.
Соединения по данному изобретению можно использовать в качестве жаропонижающего средства. Соединения по данному изобретению можно использовать в способах лечения боли, в частности боли, связанной с воспалением. Конкретные способы включают, но не ограничиваются ими, способы лечения центральной боли, периферической боли, мышечно-скелетной боли, пояснично-крестцовой боли, боли, связанной с повреждением структурных или мягких тканей, боли, связанной с прогрессирующими болезнями, такими как онкологические и дегенеративные заболевания, нейропатической боли, которая может включать как острую боль, такую как острое повреждение или травма, до- и послеоперационную боль, боль в результате мигрени, зубную боль и т.д., хронические боли, такие как нейропатические состояния диабетической периферийной нейропатии, пост-герпетическая невралгия, фибромиалгия, так и воспалительные состояния, такие как остеоартрит и ревматический артрит, вследствие острого повреждения или травмы, и боль, связанную с карциномой.
Далее данное изобретение предлагает способ облегчения, подавления, ослабления или лечения артритических и ревматических расстройств у млекопитающего, причем способ включает введение млекопитающему при необходимости этого фармацевтически эффективного количества химического ингибитора ферментов фосфолипазы, особенно ферментов фосфолипазы A2, как определено в настоящем описании, и фармацевтически эффективного количества противоревматического препарата.
Комбинации для лечения артритических и ревматических расстройств могут включать, но не ограничиваясь этим, имеющиеся в продаже противоревматические препараты, такие как напроксен, который продается в форме таблеток замедленного действия ECNAPROSYN®, таблеток NAPROSYN®, ANAPROX® и ANAPROX® DS и суспензии NAPROSYN® компании Roche Labs, таблетки целекоксиба торговой марки CELEBREX®, рофекоксиб торговой марки VIOXX®, бетаметазон торговой марки CELESTONE®, капсулы пеницилламина торговой марки CUPRAMINE®, таблетки пеницилламина торговой марки DEPEN®, суспензия для инъекции метилпреднизолон ацетата DEPOMEDROL, таблетки лефлуномида торговой марки ARAVA™, таблетки сульфазалазина замедленного действия торговой марки AZULFIDIINE EN-tabs®, капсулы пироксикама торговой марки FELDENE®, таблетки диклофенака калия CATAFLAM®, таблетки диклофенака натрия замедленного действия VOLTAREN®, таблетки диклофенака натрия пролонгированного действия VOLTAREN®-XR, продукты этанрецепта ENBREL® и другие имеющиеся в продаже противоревматические препараты.
Также применимыми являются капсулы циклосприна торговой марки GENGRAF™, продукты сиролимуса торговой марки RAPAMUNE®, капсулы или оральный раствор циклосприна торговой марки NEORAL®, таблетки или IV инъекция азатиоприна торговой марки IMURAN®, капсулы, оральная суспензия и суппозитории торговой марки INDOCIN®, оральный раствор преднизолон натрия фосфата PEDIAPED®, сульфат гидроксихлорхина торговой марки PLAQUENIL®, сироп преднизолона торговой марки PRELONE®, инфликсимаб рекомбинант для IV инъекции REMICADE® и метилпреднизолона натрия сукцинат для инъекций SOLU-MEDROL®.
Также применимыми в комбинациях по данному изобретению являются соединения золота и продукты, применимые для лечения артрита и ревматических состояний, такие как аурановин или инъекция тиомалата золота натрия MYOCHRISYINE®.
Каждый из данных продуктов можно вводить фармацевтически эффективными дозами и способами применения, известными из уровня техники, такими как описанные для продуктов в Physicians' Desk Reference, 55 Edition, 2001, Medical Economics Co., Inc., Montvale, N.J.
Соединения по данному изобретению также можно вводить способами по данному изобретению с обезболивающими и противовоспалительными препаратами, такими как НПВП (NSAID), аспирин и другими салицилатами. Примеры применимых препаратов включают ибупрофен (MOTRIN®, ADVIL®), напроксен (NAPROSYN®), сулиндак (CLINORIL®), диклофенак (VOLTAREN®), пироксикам (FELDENE®), кетопрофен (ORUDIS®), дифлунизал (DOLOBID®), набуметон (RELAFEN®), этодолак (LODINE®), оксапрозин (DAYPRO®), индометацин (INDOCIN®), меликоксам (MOBICOX®), валдекоксиб и этерококсиб. Аспирин является противовоспалительным препаратом, когда дается в высоких дозах, иначе он просто является обезболивающим, аналогично ацетаминофену (TYLENOL®).
Подходящие ингибиторы циклооксигеназы 2 (COX-2) для использования со способами по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, 2-(4-этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил)пиразоло[1,5-b]пиридазин, CDC-501, целекоксиб, COX-189, 4-(2-оксо-3-фенил-2,3-дигидрооксазол-4-ил)бензолсульфонамид, CS-179, CS-502, D-1367, дарбуфелон, DFP, DRF-4367, флозулид, JTE-522 (4-(4-циклогексил-2-метил-5-оксазолил)-2-фторбензолсульфонамид), L-745337, L-768277, L-776967, L-783003, L-791456, L-804600, мелоксикам, MK663 (эторикоксиб), нимезулид, NS-398, парекоксиб, 1-метилсульфонил-4-(1,1-диметил-4-(4-фторфенил)циклопента-2,4-диен-3-ил)бензол, 4-(1,5-дигидро-6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)-(2)-бензотиопиран о(4,3-с)пиразол-1-ил)бензолсульфонамид, 4,4-диметил-2-фенил-3-(4-метилсульфонил)фенил)циклобутенон, 4-амино-N-(4-(2-фтор-5-трифторметил)-тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, 1-(7-трет-бутил-2,3-дигидро-3,3-диметил-5-бензофуранил)-4-циклопропилбутан-1-он, Pharmaprojects № 6089 (Kotobuki Pharmaceutical), RS-113472, RWJ-63556, S-2474, S-33516, SC-299, SC-5755, валдекоксиб, UR-8877, UR-8813, UR-8880. Далее подходящие ингибиторы COX-2 для использования по изобретению включают парекоксиб, МК663, 4-(4-циклогексил-2-метил-5-оксазолил)-2-фторбензолсульфонамид (JTE-522), нимезулид, флозулид, DFP и 2-(4-этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил)пиразоло[1,5-b]пиридазин и их физиологически приемлемые соли, сложные эфиры или сольваты.
Такие композиции также применимы при лечении менструальных спазмов, преждевременных родов, тендонита, бурсита, аллергического неврита, инфекции цитомегаловируса, апоптоза, включая ВИЧ-вызванный апоптоз, люмбаго, заболевания печени, включая гепатит.
Данные способы также применимы для лечения желудочно-кишечных состояний, таких как воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, гастрит, синдром воспаленного кишечника и язвенный колит и для профилактики или лечения рака, такого как рак прямой кишки. Соединения и композиции по настоящему изобретению также применимы для профилактики или лечения доброкачественной и злокачественной опухоли/неоплазии, включая рак, такой как рак прямой кишки, рак мозга, рак кости, неоплазию эпителиальных клеток (эпителиальную карциному), такую как карцинома базальных клеток, аденокарциному, рак желудочно-кишечного тракта, включая рак губы, рак полости рта, рак пищевода, рак тонкой кишки и рак желудка, рак толстой кишки, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак легкого, рак груди и рак кожи, такой как карцинома чешуйчатых клеток и рак базальных клеток, рак простаты, почечно-клеточную карциному и другие известные виды рака, которые воздействуют на клетки эпителия по всему телу. Ожидается, что композиции по настоящему изобретению особенно пригодны для таких типов неоплазии, как рак желудочно-кишечного тракта, пищевод Баррета, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак простаты, рак шейки матки, рак легкого, рак груди и рак кожи, такой как карцинома чешуйчатых клеток и рак базальных клеток. Соединения и способы по данному изобретению также можно использовать для лечения фиброза, вызванного лучевой терапией. Такие композиции можно использовать для лечения пациентов, имеющих аденоматозные полипы, включая пациентов с наследственными аденоматозными полипами (FAP). Кроме того, такие композиции можно использовать для профилактики образования полипов у пациентов с риском FAP. Соединения по данному изобретению применимы для лечения рака благодаря своему антиангиогенному действию.
Дальнейшее использование включает лечение воспаления при таких заболеваниях, как сосудистые заболевания, головная боль при мигрени, нодозный панартериит, струмит, апластическая анемия, болезнь Ходкинса, склеродерма, ревматизм, диабет тип I, нейромускулярные расстройства, включающие бульбоспинальный паралич, заболевание белого вещества, включающее рассеянный склероз, саркоидоз, нефротический синдром, синдром Бехсета, полимиозит, гингивит, нефрит, аллергию, опухание, вызванное травмой, включающее отек головного мозга, ишемия миокарда и аналогичные. Также включается лечение офтальмических заболеваний, таких как ретинит, конъюнктивит, ретинопатия, увеит, светобоязнь и острая травма глазной ткани. Также включается лечение воспаления легких и воспаления верхних дыхательных путей, такие как воспаления, связанные с вирусными инфекциями и кистозным фиброзом, и при резорбции кости, такие как сопутствующий остеопороз. Данные соединения и композиции применимы для лечения определенных заболеваний нервной системы, таких как корковое слабоумие, включая болезнь Альцгеймера, нейродегенерация и повреждения центральной нервной системы в результате инсульта, ишемии или травмы. Соединения по данному изобретению могут быть также применимы при лечении болезни Паркинсона.
Способы лечения боли включают введение млекопитающему, страдающему от такой боли, фармацевтически эффективного количества соединения по данному изобретению, одного или в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтически эффективными агентами для лечения боли или воспаления или родственных с медицинской точки зрения состояний. Примерами лекарственных препаратов, которые можно объединять с настоящими соединениями, являются анальгетики, антиангиогенные препараты, антинеопластические препараты. Данные соединения также можно объединять с противоэпилептическими соединениями, которые обладают обезболивающими свойствами, такими как габапентин и прегабалин.
Один такой комбинационный способ по настоящему изобретению включает введение млекопитающему, при необходимости этого, фармацевтически эффективного количества соединения по данному изобретению и фармацевтически эффективного количества нетоксичного антагониста рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) и/или агента, который блокирует, по меньшей мере, одну из основных внутриклеточных последовательностей активации NMDA рецептора. Примеры антагонистов NMDA рецептора, применимые в данных способах, включают декстрометорфан, декстрорфан, амантадин и мемантин, или их фармацевтически приемлемые соли.
Другой способ лечения воспаления и воспалительных заболеваний включает совместное введение млекопитающему, при необходимости этого, ингибитора индуцируемой синтазы оксида азота соединением по данному изобретению. Данная комбинация применима для профилактического или терапевтического введения млекопитающему, испытывающему или подверженному аномально низкому уровню активности синтазы оксида азота (NOS), в частности страдающему от повышенного кровяного давления или повышенного риска легочной гипертензии, ишемического инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, прогрессирующего заболевания почек, тромбоза, реперфузного повреждения или дегенеративных расстройств нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера, или хронически испытывающему состояние гипоксии.
Способы по данному изобретению также включают способы лечения или профилактики неоплазии у млекопитающих, включая человека, при необходимости такого лечения или профилактики. Способ включает лечение млекопитающего терапевтически эффективным количеством соединения по данному изобретению в комбинации с ингибитором ММР. Данные два компонента могут быть дополнительно необязательно объединены с одним или несколькими агентами, выбранными из антиангиогенного препарата, антибластомного средства, вспомогательного вещества, иммунотерапевтического средства, анальгетика и/или радиотерапевтического вещества. Одна такая многокомпонентная терапия включает введение млекопитающему, при необходимости этого, соединения по данному изобретению, ингибитора металлопротеиназы матрикса и антинеопластического средства.
Способы и комбинации по данному изобретению можно использовать для лечения и профилактики неоплазии, включая акральную лентигинозную меланому, актинический кератоз, аденокарциному, аденоидную кистозную карциному, аденому, аденосаркому, аденокарциному, астроцитарную опухоль, карциному бартолиевой железы, карциному базальных клеток, карциному бронхиальной железы, капилярную аргентаффиному, карциному, карциносаркому, кавернозную холангиокарциному, хрящевую саркому, папилому/карциному хориодного сплетения, светлоклеточную карциному, цистаденому, эндодермальную опухоль, эндометриальную гиперплазию, эндометриальную стромальную саркому, эндометроидную аденокарциному, эпендимальную глиому, эпителиоидно-клеточную саркому, саркому Эвинга, волокнистые образования, очаговую узелковую гиперплазию, гастриному, опухоли зародышевых клеток, глиобластому, глюкагоному, гемангиобластому, гемангиоэндотелиому, гемангиому, аденому печени, печеночный аденоматоз, гепатоцеллюлярную карциному, опухоль из бета-клеток, внутриэпителиальную неоплазию, неоплазию клеток плоского эпителия, инвазивную плоскоклеточную карциному, крупноклеточную карциному, лейомиосаркому, злокачественную лентиго-меланому, злокачественную меланому, злокачественные опухоли мезотелия, медуллобластому, медуллоэпителиому, меланому, менингеальную, мезотелиальную, метастатическую карциному, мукоэпидермоидную карциному, нейробластому, нейроэпителиальную аденокарциному, узелковую меланому, овсяно-клеточный рак, олигодендроглиому, остеосаркому, панкреатический полипептид, папиллярную серозную аденокарциному, опухоль клеток пинеальной железы, питуитарную опухоль, плазмацитому, псевдосаркому, легочную бластому, гипернефрому, ретинобластому, рабдомиосаркому, саркому, серозную карциному, мелкоклеточную карциному, карциному мягких тканей, опухоль, секретирующую соматостатин, чешуйчатую карциному, карциному чешуйчатых клеток, поверхностную рассеивающую меланому, недифференцированную карциному, увеальную меланому, бородавчатый рак, випому, хорошо дифференцированную карциному и опухоль Вильма.
Антибластомные средства, применимые в описываемых здесь комбинационных терапиях, включают анастрозол, карбонат кальция, капецитабин, карбоплатин, цисплатин, Cell Pathways CP-461, доцетаксел, доксорубицин, этопозид, флуороурацил, флуоксиместрин, гемцитабин, госерелин, иринотекан, кетоконазол, летрозол, леуковорин, левамизол, мегестрол, митоксантрон, паклитаксел, ралоксифен, ретиноевую кислоту, тамоксифен, тиотера, топотекан, торемифен, винорелбин, винбластин, винкристин, селениум (селенометионин), урсодеоксихолевую кислоту, сулиндак сульфон, экземестан и эфлорнитин (DFMO), 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1H-индол-5-ол (также известный как TSE-424) и 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1H-индол-5-ол (также известный как ERA-923).
Данное изобретение также включает способы использования описываемых здесь соединений в комбинации с белковым ингибитором интерлейкина-1, таким как антагонист IL-1 рецептора (IL-Ira) для профилактики или лечения воспалительных заболеваний у млекопитающих. Острые и хронические воспалительные заболевания, в которых медиатором является интерлейкин-1 (IL-1) и для лечения которых представляют интерес данные способы, включают, но не ограничиваются этим, острый панкреатит; ALS; болезнь Альцгеймера; кахексию/анорексию; астму; атеросклероз; синдром хронической усталости, лихорадку; диабет (например, инсулиновый диабет); гломерулонефрит; отторжение трансплантата; геморрагический шок; гипералгезию, воспалительное заболевание кишечника; воспалительные состояния суставов, включая остеоартрит, псориатический артрит и ревматоидный артрит; ишемическое повреждение, включая церебральную ишемию (например, черепно-мозговую травму в результате травмы, эпилепсии, кровоизлияния или инсульта, которые могут привести к нейродегенерации); заболевания легких (например, ARDS); множественную миелому; рассеянный склероз; миеломные (например, AML и CML) и другие лейкемии; миопатии (например, метаболизм мышечного белка, особенно при сепсисе); остеопороз; болезнь Паркинсона; боль; преждевременные роды; псориаз; реперфузное повреждение; септический шок; побочные эффекты лучевой терапии, заболевание нижнечелюстного сустава, метастаз опухоли; или воспалительные состояния в результате переутомления, растяжения связок, повреждения хряща, травмы, ортопедической операции, инфекции или других патологических процессов.
Данное изобретение также предлагает способ введения одного или нескольких соединений по настоящему изобретению женщине, при необходимости этого, чтобы по существу предотвратить или уменьшить изменения в женской репродуктивной системе, связанные с началом или продолжением беременности. Также предлагается способ существенной профилактики или снижения маточных сокращений, происходящих в течение беременности, либо связанных с меноррагией. Данные способы могут необязательно включать совместное введение соединения по данному изобретению с прогестероном, прогестином или гестагенным средством.
Каждый из способов по данному изобретению включает введение млекопитающему, при необходимости такого лечения, фармацевтически или терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. В примерах описываемых здесь комбинационных методов лечения необходимо понимать, что введение дополнительно включает фармацевтически или терапевтически эффективное количество второго фармацевтического препарата, о котором идет речь. Второй или дополнительный описываемый здесь фармакологический препарат может вводиться дозами и режимами, известными из уровня техники.
Соединения по данному изобретению также можно использовать в сопоставимых ветеринарных способах лечения, в особенности для ветеринарного лечения, подавления или ослабления воспаления и боли. Понятно, что данные способы представляют особый интерес для животных-компаньонов, таких как собаки и кошки, и для использования при лечении сельскохозяйственных млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, лошади, мулы, ослы, козы, свиньи, овцы и т.д. Данные способы можно использовать для лечения типов воспаления и боли, которые известны в ветеринарии, включая, но не ограничиваясь этим, боль и воспаление, связанные с артритом, дефектами суставов, дефектами развития суставов, такими как дисплазия тазобедренного сустава, тендонитом, воспалением связок, воспалением копыта, твердой опухолью на ноге у лошади и бурситом, или боль и воспаление, связанные с хирургическим вмешательством, несчастным случаем, травмой или болезнью, такой как болезнь Лима. Данные соединения также можно использовать при лечении воспаления дыхательных путей, например состояния астмы, ларингита, трахеита, бронхита, ринита или фарингита.
Соединения по данному изобретению также можно использовать в сопоставимых ветеринарных способах лечения, в особенности для ветеринарного лечения, подавления или ослабления воспаления и боли, связанных с астматическими состояниями. Понятно, что данные способы представляют особый интерес для животных-компаньонов, таких как собаки и кошки, в особенности страдающих кошачьей астмой. Данные соединения также можно использовать при лечении воспаления дыхательных путей, например состояния астмы, ларингита, трахеита, бронхита, ринита и фарингита.
Соединения по данному изобретению можно использовать при ветеринарном лечении астмы и астматических состояний в комбинации с другими способами лечения астмы, такой как кошачья астма, включающими оральные или инъецируемые стероиды, ципрогептадин, циклоспорин А или антитела антиинтерлейкин-5.
Каждый из данных ветеринарных способов включает введение млекопитающему, при необходимости этого, фармацевтически эффективного количества соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой солевой формы. Соединения по данному изобретению можно использовать для лечения людей или животных совместно с другими лекарственными препаратами или пищевыми добавками, известными из уровня техники для лечения, подавления или облегчения воспаления или боли. Они могут включать аспирин (включая буферный аспирин, аспирин с маалокс и аспирин, покрытый энтеросолюбильной оболочкой), ингибиторы COX-2, такие как целекоксиб, неацетилированные карбоновые кислоты, такие как салицилат магния, салициламид или салицилат натрия, уксусные кислоты, такие как диклофенак и этодолак, пропионовые кислоты, такие как ибупрофен, напроксен (имеющийся в виде торговых марок NAPROSYN® и EQUIPROXEN®), кетопрофен, RIMADYL® (карпрофен), флуниксин, меглумин, фенамовые кислоты, такие как толфенамовая кислота, мефанамовая кислота, меклофенамовая кислота (ARQUEL®) или нифлумовая кислота, енольные кислоты, такие как оксифенбутазон, фенилбутазон, пироксикам или дипирон, или некислотные соединения, аналогичные набуметону. Также в ветеринарии используют диметилсульфоксид (ДМСО), орготеин (такой как орготеин торговой марки PALOSEIN®), полисульфатированные гликозаминогликаны или PS-GAG (такие как полисульфатированный гликозаминогликан торговой марки ADEQUAN®), гиалуроновую кислоту и ее природные и синтетические аналоги, кеторолак триметамин (такой как торговая марка TORADOL®), FELDENE® (пироксикам) или METACAM® (метоксикам).
Пищевые добавки, используемые для лечения людей и животных, включают глюкозамины, хондроитина сульфат, метилсульфонилметан (MSM) и омега-3-жирные кислоты и другие жиры холодноводных рыб. Соединения и способы по данному изобретению также можно использовать вместе с физиотерапией, массажем, хиропрактикой и иглотерапией людей и животных. Каждый лекарственный препарат и каждую пищевую добавку можно вводить млекопитающему, о котором идет речь, используя режимы и эффективные дозировки, известные из уровня техники.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| АКТИВАТОРЫ ГЛЮКОКИНАЗЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА | 2008 |
|
RU2450001C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ МИМЕТИКОВ ТРО | 2006 |
|
RU2385865C2 |
| МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДАЗИНОНА | 2014 |
|
RU2660435C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ | 2001 |
|
RU2265011C2 |
| СЕЛЕКТИВНЫЕ К BCL-2 АГЕНТЫ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ АПОПТОЗ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И ИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2013 |
|
RU2621052C2 |
| PROTAC, ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННО ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ТАУ-БЕЛОК, И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2017 |
|
RU2805523C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ | 2015 |
|
RU2703557C1 |
| НОВЫЕ ФОСФАТНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ | 2014 |
|
RU2617682C2 |
| Гетероциклические ингибиторы МСТ4 | 2017 |
|
RU2771875C2 |
| МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕОЛИЗА И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2019 |
|
RU2805511C2 |
Изобретение относится к новым соединениям формулы
где R является -(СН2)n-А, где А
где каждый из В и С независимо представляет собой фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, -СНО, -CF3, -OCF3, -ОН, -C1-С6алкила, C1-С6алкокси, -NH2, -N(C1-С6алкил)2, -NH(C1-С6алкил), -NH-С(O)-(C1-С6алкил) и -NO2; или n равно целому числу от 0 до 3; n1 равно целому числу от 1 до 3; n2 равно целому числу от 0 до 4; n3 равно целому числу от 0 до 3; n4 равно целому числу от 0 до 2; X1 выбран из химической связи, -S-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O)- и -С=С-, R1 выбран из C1-С6алкила, C1-С6фторалкила, C3-С6циклоалкила, тетрагидропиранила, CN, -N(C1-С6алкил)2, фенила, пиридинила, пиримидинила, фурила, тиенила, нафтила, морфолинила, триазолила, пиразолила, пиперидинила, пирролидинила, имидазолила, пиперизинила, тиазолидинила, тиоморфолинила, тетразолила, бензоксазолила, имидазолидин-2-тионила, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-2-онила, бензо[1.2.5]оксадиазолила, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептила и пирролила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, -СНО, -CF3, OCF3, -ОН, -C1-С6алкила, -C1-С6алкокси, -NH2, -N(C1-С6алкил)2, -NH(C1-С6алкил), -NO2, -SO2(C1-С3алкил), -SO2NH2, -SO2N(C1-С3алкил)2, -СООН, -СН2-СООН, пиридила, 2-метилтиазолила, морфолино, 1-хлор-2-метилпропила, фенила (дополнительно необязательно замещенного одним или более галогенами), бензилокси и
Х2 выбран из -O-, -СН2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH- и
R2 представляет собой кольцевую группу, выбранную из фенильной и тиенильной групп, причем кольцевая группа замещена группой формулы -(СН2)n4-CO2Н; и, кроме того, необязательно замещена 1 или 2 дополнительными заместителями, независимо выбранными из галогена, -C1-С6алкила и -C1-С6алкокси; R3 выбран из Н, галогена и -NO2; R4 выбран из Н, галогена и морфолино; или его фармацевтически приемлемая солевая форма. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к способам лечения и к соединениям формулы (А). Технический результат - получение новых биологически активных соединений и фармацевтических композиций на их основе, обладающих ингибирующей активностью по отношению к цитозольной фосфолипазе А2. 7 н. и 38 з.п. ф-лы.
где R является -(СН2)n-А, где А
;
где каждый из В и С независимо представляет собой фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, -СНО, -CF3, -OCF3, -ОН, -C1-С6алкила, C1-С6алкокси, -NH2, -N(C1-С6алкил)2, -NH(C1-С6алкил), -NH-С(O)-(C1-С6алкил) и -NO2; или
n равно целому числу от 0 до 3;
n1 равно целому числу от 1 до 3;
n2 равно целому числу от 0 до 4;
n3 равно целому числу от 0 до 3;
n4 равно целому числу от 0 до 2;
X1 выбран из химической связи, -S-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O)- и -С=С-,
R1 выбран из C1-С6алкила, C1-С6фторалкила, C3-С6циклоалкила, тетрагидропиранила, CN, -М(C1-С6алкил)2, фенила, пиридинила, пиримидинила, фурила, тиенила, нафтила, морфолинила, триазолила, пиразолила, пиперидинила, пирролидинила, имидазолила, пиперизинила, тиазолидинила, тиоморфолинила, тетразолила, бензоксазолила, имидазолидин-2-тионила, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-2-онила, бензо[1,2.5]оксадиазолила, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептила и пирролила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, -СНО, -CF3, OCF3, -ОН, -C1-С6алкила, C1-С6алкокси, -NH2, -N(C1-С6алкил)2, -NH(C1-С6алкил), -NO2, -SO2(C1-С3алкил), -SO2NH2, -SO2N(C1-С3алкил)2, -СООН, -СН2-СООН, пиридила, 2-метилтиазолила, морфолино, 1-хлор-2-метилпропила, фенила (дополнительно необязательно замещенного одним или более галогенами), бензилокси и
;
X2 выбран из -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH- и
,
R2 представляет собой кольцевую группу, выбранную из фенильной и тиенильной групп, причем кольцевая группа замещена группой формулы -(СН2)n4-CO2Н; и, кроме того, необязательно замещена 1 или 2 дополнительными заместителями, независимо выбранными из галогена, -C1-С6алкила и -C1-С6алкокси;
R3 выбран из Н, галогена и -NO2;
R4 выбран из Н, галогена и морфолино;
или его фармацевтически приемлемая солевая форма.
.
;
; и 
;
где n4 равно 0-2;
R8 и R9 независимо выбраны из Н, галогена, -С1-С6алкила и С1-С6алкокси.
где R5, R6 и R6' независимо выбраны из Н, галогена, -CN, -СНО, -CF3, OCF3, -ОН, -C1-С6алкила, C1-С6алкокси, -NH2, -N(C1-С6алкил)2, -NH(C1-С6алкил) и -NO2.
или
или
где n1 равно целому числу от 1 до 3;
n3 равно целому числу от 1 до 3;
R5, R6 и R6' независимо выбраны из Н, галогена, -CN, -СНО, -CF3, -ОН, C1-С6алкила, C1-С6алкокси, -NH2, -N(C1-С6алкил)2, -NH(C1-С6алкил) и -NO2;
X1 выбран из химической связи, -S- и -NH-;
Х2 выбран из -O-, -SO2- и -СН2-;
R2 представляет собой группу, выбранную из
;;
или ;
R8 и R9 независимо выбраны из Н, галогена, -C1-С6алкила и C1-С6алкокси;
n4 равно целому числу от 0 до 2;
R3 выбран из Н или галогена; и
R4 выбран из Н, галогена и морфолино.
где X1 выбран из химической связи, -S- и -NH-;
Х2 выбран из -O-, -SO2- и -СН2-;
R3 выбран из Н или галогена; и
R4 выбран из Н, галогена и морфолино;
n1 равно целому числу от 1 до 2;
n2 равно целому числу от 1 до 2;
R5, R6 и R6' независимо выбраны из Н, галогена, -CN, -СНО, -CF3, OCF3, -ОН, -C1-С6алкила, C1-С6алкокси, -NH2, -N(C1-С6алкил)2, -NH(C1-С6алкил) и -NO2;
R8 и R9 независимо выбраны из Н, галогена, C1-С6алкила и C1-С6алкокси.
n1 равно 1 и n2 равно 1.
4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(изопропилсульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бутилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-{[(5-бром-6-хлор-3-пиридинил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1Н-индол-3-ил]этокси)бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(1R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси] бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(метилсульфонил)метил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(2-(1-нафтил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-нитробензил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,5-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(3-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(4-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-фторбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[2-(2-{[(2-аминобензил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1-(дифенилметил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(диметиламино)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-нафтилметил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
3-({[(2-{1-бензгидрил-3-[2-(4-карбоксифенокси)этил]-5-хлор-1Н-индол-2-ил}этил)амино]сульфонил}метил)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(Е)-2-фенилэтенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(трифторметил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(циклопропилсульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-({[3,5-бис(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-5-хлор-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
2-{[(2-{1-бензгидрил-3-[2-(4-карбоксифенокси)этил]-5-хлор-1Н-индол-2-ил}этил)амино]сульфонил}бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(2-нафтилсульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,5-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,3-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты; и
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойнойкислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-хлорфенилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-хлор-2-нитробензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-цианобензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-цианобензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-цианобензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил)этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-цианобензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[4-(1-пиперидинилсульфонил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{2-[2-({[4-(аминосульфонил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1-бензгидрил-5-хлор-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(4-метансульфонилфенилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(4-диэтилсульфамоилфенилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-фенилметансульфониламиноэтил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,5-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-[(метилсульфонил)амино]этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(фенилсульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[3-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
2-{[(2-{[(2-{1-бензгидрил-3-[2-(4-карбоксифенокси)этил]-5-хлор-1Н-индол-2-ил}этил)амино]сульфонил}этил)амино]карбонил}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[пиридин-3-илметилсульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[пиридин-4-илметилсульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[пиридин-2-илметилсульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(циклогексилметил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-нитробензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты; и
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-нитробензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-фторбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[4-(трифторметил)бензил]сульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;
4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[3-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-пиридинилметил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-пиридинилметил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-пиридинилметил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-нитробензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,5-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-метоксибензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[2-(2-{[(2-аминобензил)сульфонил]амино}этил)-1-бензгидрил-5-хлор-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метилбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-трифторметоксибензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фтор-6-нитробензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,5-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(6-хлор-3-пиридинил)метил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(5,6-дихлорпиридин-2-ил)метил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-метоксибензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,5-диметилбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метилбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(фенилсульфанил)метил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,6-диметилфенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-метоксифенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(2-хлор-6-метилфенил)сульфанил]метил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(3,5-дихлорфенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(3,4-диметоксифенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-морфолин-4-илэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-пиразол-1-илэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-фениламиноэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-[4-(2-пиридинил)-1-пиперазинил]этил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты; и
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-[(2R,6S)-2,6-диметил-1-пиперидинил]этил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-тиоксо-1-имидазолидинил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(1,3-тиазолидин-3-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-[1,2,3]триазол-1-илэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-морфолин-4-илэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;
4-[3-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1Н-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты;
4-[3-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)этансульфониламино]этил}-1Н-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-тетразол-2-илэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-тетразол-1-илэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-6-хлор-2-(2-фенилметансульфониламиноэтил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-6-хлор-2-[2-(3,4-дихлорфенилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-6-хлор-2-[2-(3,5-дихлорфенилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-цианобензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-{[(1,3-бензоксазол-2-илметил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(цианометил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-тиенилметил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(2-метилпирролидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-тиоморфолин-4-илэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-пиперидин-1-илэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-о-толилсульфанилметансульфониламиноэтил)-1Н-индол-3-ил]этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-хлорфенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,6-дихлорфенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,5-диметоксифенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-пирролидин-1-илэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(2-диметиламинометилпиперидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-имидазол-1-илэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропановой кислоты;
3-(4-{[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил]сульфонил}фенил)пропановой кислоты;
3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропановой кислоты;
3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фторбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропановой кислоты;
3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропановой кислоты;
4-({[(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)метил]амино}метил)бензойной кислоты;
4-{[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил]сульфонил}бензойной кислоты;
4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойной кислоты;
4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойной кислоты;
4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фторбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойной кислоты; и
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-пирролидин-1-илэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойной кислоты;
4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойной кислоты; и
4-[2-(1-бензгидрил-2-{3-[(бензилсульфонил)амино]пропил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
или его фармацевтически приемлемая солевая форма.
где X2, n, n1, n2, n3, n4, R, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в любом из пп.1-17; и
R' выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH-S(O)2-(CH2)n2-галоген, -NH-S(O)2-CH=CH2, -NH2 или защищенной формы -NH2.
где R представляет собой -(СН2)n-А, где А представляет собой
;
В и С каждый независимо выбраны из группы, состоящей из фенила или фенила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Н, галогена, -CN, -СНО, -CF3, -OCF3, -ОН, -C1-С6алкила, C1-С6алкокси, -NH2, -N(C1-С6алкил)2, -NH(C1-С6алкил) и -NO2;
R' выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH-S(O)2-(СН2)n2-галогена, -NH-S(O)2-CH=CH2, -NH2 или защищенной формы -NH2;
R8 и R9 независимо выбраны из Н, галогена, C1-С6алкила и C1-С6алкокси;
R7 представляет собой -(СН2)n4-CO1Н или C1-С6алкиловый эфир -(СН2)n4-CO2Н;
R3 выбран из Н, галогена и -NO2;
R4 выбран из Н, галогена и морфолино;
n равно целому числу от 0 до 3;
n1 равно целому числу от 0 до 3;
n2 равно целому числу от 0 до 3;
n3 равно целому числу от 0 до 3;
n4 равно целому числу от 0 до 2; и
Х представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, состоящей из -O-, -СН2-, -SO2-, -NH- и -N(C1-С6алкил)-.
где X, n4, R3, R4 и R8-15 являются такими, как определено в п.34.
где X, R3 и R4 являются такими, как определено в п.34, и
R10-R15 независимо выбраны из Н, галогена, -CN, -СНО, -CF3, -OCF3, -ОН, -C1-С6алкила, C1-С6алкокси, -NH2, -Н(C1-С6алкил)2, -NH(C1-С6алкил), -N-C(O)-( C1-С6алкил) или -NO2.
метиловый эфир 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этансульфонил}бензойной кислоты;
метиловый эфир 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
метиловый эфир 4-{3-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
метиловый эфир 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этиламино}бензойной кислоты;
метиловый эфир 4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}метиламино)бензойной кислоты.
4-{[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил]амино}бензойной кислоты;
4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлор-6-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}амино)бензойной кислоты;
4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метоксифенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}амино)бензойной кислоты;
4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}амино)бензойной кислоты;
4-[[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил](метил)амино]бензойной кислоты;
4-[{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}(метил)амино]бензойной кислоты;
4-[{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлор-6-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}(метил)амино]бензойной кислоты;
4-[{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}(метил)амино]бензойной кислоты;
4-[{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метоксифенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}(метил)амино]бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-цианофенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-(3-{2-[2-({[2-(аминометил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1-бензгидрил-5-хлор-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;
4-[3-(1-бензгидрил-2-{2-[(1,1'-бифенил-2-илсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-2-(2-{[(2-бромфенил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,4-дифхлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифхлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-цианофенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-(2-{2-[2-({[2-(аминометил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1-бензгидрил-5-хлор-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(1,1'-бифенил-2-илсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-{[(2-бромфенил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1 Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-хлор-2,5-дифторфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-хлор-2,5-дифторфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(7-хлор-2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(7-метокси-2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(7-хлор-2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(7-метокси-2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)тиен-2-ил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)тиен-2-ил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(тиен-3-илсульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-[3-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(тиен-3-илсульфонил)амино]этил}-1 Н-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сульфониламино)этил]-5-хлор-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(3-{1-бензгидрил-2-[2-(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сульфониламино)этил]-5-хлор-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(2-бензолоксибензолсульфониламино)этил]-5-хлор-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-изопропоксибензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-изопропоксибензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;
4-(3-{1-бензгидрил-2-[2-(2-бензолоксибензолсульфониламино)этил]-5-хлор-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;
4-(3-{1-бензгидрил-2-[2-(2-гидроксибензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;
4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-гидроксибензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-хлорбензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)-2-фторбензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-хлор-6-метилбензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)-2-фторбензойной кислоты;
N-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-3-{2-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]этил}-1Н-индол-2-ил)этил]-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамида;
N-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-3-{2-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]этил}-1Н-индол-2-ил)этил]-2-хлорбензолсульфонамида;
N-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-3-{2-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]этил}-1Н-индол-2-ил)этил]бутан-1-сульфонамида;
N-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-3-{2-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]этил}-1Н-индол-2-ил)этил]-2,2,2-трифторэтансульфонамида;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,4,6-трифторбензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(4-метокси-2-нитробензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(3-трифторметоксибензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,4,6-трифторбензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;
4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(4-метокси-2-нитробензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты; и
4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(3-трифторметоксибензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты,
или его фармацевтически приемлемая соль.
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[4-(метилсульфонил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил)этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(метилсульфонил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(1,1'-бифенил-3-илсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4'-фтор-1,1'-бифенил-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4'-фтор-1,1'-бифенил-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(3,4-дихлорфенил)тио]метил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(3-хлор-4-фторфенил)тио]метил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фторфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлор-6-метилфенил)сульфонил])амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{5-хлор-1-(дифенилметил)-2-[2-({[2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метоксифенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-{[(2-трет-бутилфенил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты; и
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(метилтио)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты,
или его фармацевтически приемлемая соль.
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил}этокси}бензойной кислоты;
4-[2-(2-{2-[2-(4-ацетил-пиперазин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1-бензгидрил-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-[2-(2-{2-[2-(4-ацетил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1-бензгидрил-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(3-метилпиперидин-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[2-(2-карбамоилпирролидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]этил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-этилпиперидин-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]этил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-изопропилпирролидин-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-метил-3-оксопиперазин-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропановой кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлор-4-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлор-4-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлор-5-фтор-2-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлор-5-фтор-2-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-нитрофенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-нитрофенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-[(метилсульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;
4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диэтилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диэтилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметоксифенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметоксифенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты; и
4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-нитро-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты,
или фармацевтически приемлемой соли.
4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-хлор-1-метилэтил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-[3-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(циклопропилсульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фенилэтил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фенилэтил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
3-(2-(1-бензгидрил-5-хлор-(2-(2-фенилметилсульфонамидо)этил)-1Н-индол-3-ил)этокси)бензойной кислоты;
3-(2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-(3,4-дихлорфенил)метилсульфонамидо)этил)-1Н-индол-3-ил)этокси)бензойной кислоты;
3-(2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-фенилметилсульфонамидо)этил)-1Н-индол-3-ил)этокси)бензойной кислоты;
3-(2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-((3,4-дихлор-фенил)метилсульфонамидо)этил)-1Н-индол-3-ил)этокси)бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(2,4-дихлорфенил)сульфанил]метил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(2,4-дифторфенил)тио]метил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(3,4-дихлорфенил)сульфинил]метил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-гидроксифенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
N-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-3-(2-{4-[(Z)-(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]фенокси}этил)-1Н-индол-2-ил]этил}-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамида;
N-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-3-{2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)фенокси]этил}-1Н-индол-2-ил)этил]-2-метилбензолсульфонамида;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензойной кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензойной кислоты;
3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]-2,2-диметилпропановой кислоты;
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}-2-метоксибензойной кислоты; и
4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{((3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}-2-изопропоксибензойной кислоты,
или его фармацевтически приемлемая соль.
4-{3-[5-хлор-1-(дифенилметил)-2-(2-{[(2-нитробензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[4-(метилсульфонил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;
4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(метилсульфонил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;
4-[3-(1-бензгидрил-2-{2-[(1,1'-бифенил-3-илсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты;
4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фторфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторфенил)сульфонил]амино}этил)-1-(дифенилметил)-1Н-индол-3-ил]пропил)бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлор-6-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;
4-(3-{5-хлор-1-(дифенилметил)-2-[2-({[2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метоксифенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-2-(2-{[(2-трет-бутилфенил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;
4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(метилтио)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;
4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты; и
4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-хлор-1-метилэтил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты,
или его фармацевтически приемлемая соль.
| WO 9943651 А, 02.09.1999 | |||
| WO 9825893 А, 18.06.1998 | |||
| RU 99106782 A, 27.01.2001 | |||
| RU 96115139 A, 20.02.1999 | |||
| Способ получения 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений или их кислотно-аддитивных солей | 1983 |
|
SU1223843A3 |
