КОРРЕКТОР НАРУШЕНИЙ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ, ВЫЗВАННЫХ ЦИТОСТАТИЧЕСКИМ ПРЕПАРАТОМ Российский патент 2005 года по МПК A61K35/78 A61P15/04 

Изобретение относиться к области экспериментальной медицины и касается корректора нарушений женской репродуктивной функции.

Известен ряд лекарственных средств, используемых в качестве корректоров нарушений женской репродуктивной функции, вызванных цитостатическими препаратами [5]. Это лекарственные средства гормонального происхождения - синтетические аналоги природного гонадотропина-рилизинг гормона (золодекс) и женские половые стероиды, в частности, эстрагенгестагенные препараты (марвелон) [5]. При их сочетанном применении с цитостатическими препаратами, по данным клинических наблюдений, прослеживается благоприятный репродуктивный катамнез: сохраняется гормональная активность яичников, в связи с этим и менструальная функция; способность к деторождению, беременность и роды протекают нормально, дети рождаются в срок, жизнеспособными [6].

Однако применение данных лекарственных средств ограничено, так как они имеют следующие недостатки: вызывают побочные эффекты и имеют целый ряд противопоказаний. [2].

Наиболее близким (прототипом) по природе происхождения является препарат, содержащий вещества природного происхождения (женские половые гормоны) - марвелон, относящийся к числу наимененее токсичных препаратов этой группы. Однако даже марвелон может вызывать кожную сыпь, тошноту, рвоту, желтуху, головную боль, депрессию, тромбоэмболию и т.д. [4] и его применение абсолютно противопоказано при беременности, тромбоэмболических заболеваниях, поражениях сосудов головного мозга, злокачественных опухолях репродуктивной системы и молочных желез, тяжелых нарушениях функции печени [2, 5].

Задачей решаемой данным изобретением является расширение арсенала средств, коррегирующих нарушения женской репродуктивной функции, вызванных цитостатическими препаратами, сокращение побочных эффектов, расширение сферы использования.

Поставленная задача решается путем применения по новому назначению, в качестве корректора нарушений женской репродуктивной системы, вызванных цитостатическим препаратом, экстракта шлемника байкальского.

Новым является то, что экстракт шлемника байкальского используют в качестве корректора нарушений женской репродуктивной функции, вызнанных цитостатическим препаратами.

Новое свойство экстракта шлемника байкальского обнаружено благодаря проведенным нами экспериментальным исследованиям. Оно является для специалиста фактом неочевидным из уровня техники и может быть использовано в медицинской практике в качестве корректора нарушений женской репродуктивной функции, вызванных цитостатическим препаратом. Таким образом, предлагаемое техническое решение соответствует критерию изобретения, а именно “новизна”, “изобретательский уровень” и “промышленно применимо”.

Экстракт шлемника байкальского - средство с широким спектром биологической активности. Он обладает гипотензивным, седативным, противовоспалительным действием [3]. Кроме того, в ряде клинических и экспериментальных работ показано, что он оказывает регулирующее влияние на свертывающую систему крови, имунную систему. Препарат обладает также гемостимулирующими свойствами, антиокислительной, гепатозащитной, противоопухолевой и антиметастатической активностью, снижают токсическое действие противоопухолевой химиотерапии на кроветворение [1]. В результате проведенных экспериментальных исследований обнаружено неизвестное до сих пор свойство шлемника байкальского восстанавливать функциональное состояние женской репродуктивной системы, нарушенное введением противоопухолевых препаратов. Экстракт шлемника байкальского является малотоксичным лекарственным средством и не имеет противопоказаний [1].

Эксперименты проведены на 60 крысах-самках и 20 крысах-самцах линии Вистар. В качестве модели цитостатического воздействия был выбран широко используемый в онкологической практике препарат, принадлежащий к группе комплексных соединений платины, - карбоплатин. Экспериментальные животные были разделены на 3 группы. Крысам первой группы вводили карбоплатин, однократно внутривенно в максимально-переносимой дозе, равной 60 мг/кг, рассчитанной методом графического пробит анализа. Крысы второй группы получали экстракт шлемника байкальского в дозе 50 мл/кг в течение 2-х недель, начиная со следующего дня после введения карбоплатина. Крысы контрольной группы получали эквиобъемное количество растворителя. Через 3 мес после введения карбоплатина крыс-самок контрольной и опытной групп ссаживали с интактными самцами в течение 10 дней (продолжительность двух астральных циклов). Спаривание регистрировали с помощью вагинальных мазков. На 20-й день беременности часть самок забивали методом дислокации шейных позвонков. Самок вскрывали, подсчитывали количество желтых тел в яичниках, мест имплантации в матке, число живых плодов (из расчета на одну самку). Вычисляли показатели пре- и постимплантационной смертности. Определяли также способность животных к спариванию (индекс плодовитости) и к зачатию (индекс беременности) [4]. Часть самок оставляли до родов. На 20-й день беременности самок рассаживали в клетки по одной на роды. Фиксировали день родов, количество родившихся крысят. Определяли индекс выживаемости (на 21-й день жизни), как отношение числа выживших крысят к числу родившимися живыми. Крыс, беременность которых не завершилась родами в срок, вскрывали на 27-й день после зачатия, проводили ревизию внутренних органов репродуктивной системы. Результаты исследований обрабатывали статистически с помощью критериев - Вилкоксона-Манна-Уитни и углового преобразования Фишера.

В результате проведенных исследований установлено, что индекс плодовитости животных у крыс, получавших карбоплатин, снижался по сравнению с контролем, что может быть результатом угнетении гормональной активности яичников (табл. 1). В группе животных, получавших карбоплатин и экстракт шлемника байкальского, этот показатель достоверно не отличался от такового в контроле. Полученные данные свидетельствуют о том, что при сочетанием введении цитостатического препарата и корректора гормональная активность яичников не снижается. Индекс беременности во всех сравниваемых группах животных был сходным (табл.1). В группе беременных крыс-самок, получавших карбоплатин за 3 мес до спаривания, наблюдалось достоверное увеличение показателей эмбриональной гибели по сравнению с контролем. При сочетанном введении цитостатического препарата и экстракта шлемника байкальского показатели эмбриональной гибели были достоверно снижены по сравнению с таковыми у крыс, которым вводили карбоплатин, и достоверно не отличались от контрольных значений (табл.1). Роды у всех крыс контрольной группы произошли в срок - на 22-23-й день беременности. В группе самок, получавших карбоплатин, количество самок, беременность которых завершилась родами в срок, составило - 45% (табл.1). При вскрытии не родивших крыс (на 27-й день беременности) было выявлено наличие в матке плодов, погибших на поздних сроках беременности. Беременность всех самок-крыс, получавших карбоплатин и экстракт шлемника байкальского, завершилась родовой деятельностью в срок (табл. 1).

Индекс выживаемости потомства крыс контрольной группы составил 93%, в то время, как у самок, получавших карбоплатин, он был равен 22% (табл.2). В группе животных, получавших цитостатический препарат и корректор, этот показатель составил 98,6% (табл.2).

Полученные в экспериментальных исследованиях данные свидетельствуют о том, что через 3 мес после введения противоопухолевого препарата наблюдалось нарушение репродуктивной функции экспериментальных животных: снижение способности к деторождению, низкая жизнеспособность потомства. Использование корректора на фоне введения цитостатического препарата способствовало сохранению гормональной активности яичников, способности к деторождению, потомство рождалось в срок и жизнеспособным.

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о корректорных свойствах экстракта шлемника байкальского воспроизводящей функции, нарушенной введением цитостатического препарата.

По сравнению с эстраген-гестагенными препаратами, в частности с марвелоном, экстракт шлемника байкальского показал следующие преимущества: он является малотоксичным лекарственным средством и не имеет противопоказаний. Кроме того, он обладает антиметастатическими свойствами, что очень важно при применении его у онкологических больных. Т.е. по сравнению с имеющимся протопипом, в частности с марвелоном, он более безопасен и показан для применения у онкологических больных. В то же время его корректорные свойства сопоставимы с таковыми имеющегося прототипа. Так, при применения его на фоне введения противоопухолевого препарата, сохраняется гормональная активность яичников, способность к деторождению, потомство является жизнеспособным, чего не наблюдается в группе животных, получавших один карбоплатин. Об этом свидетельствуют проведенные экспериментальные исследования.

Таблица 1Влияние экстракта шлемника байкальского на репродуктивную функцию самок-крыс, получавших карбоплатин за 3 мес до спаривания с интактными самцамиНазвание группыКоличество родивших в срок крыс от числа беременных, %Преимплан
тационная смертность,
%Постимплан
тационная смертность,
%Индекс плодови
тости, %Индекс беремен
ности, %Контроль100,02,04±1,3210,91±4,81100,095,0Карбоплатин45,0* 17,27±7,58* 20,60±11,62* 70,682,3Карбоплатин+шлемник байкальский** 100,0** 2,71±1,33** 6,65±2,4090,086,0Примечание: здесь и далее - * - различия достоверны по сравнению с контролем; ** - различия достоверны по сравнению с группой карбоплатин

Таблица 2Состояние потомства крыс, получавших экстракт шлемника байкальского на фоне введения карбоплатина в МПДНазвание группыКоличество животныхИндекс выживаемости крысят, %КонтрольN=4393,0КарбоплатинN=25* 22,0Карбоплатин+шлемник байкальскийN=42** 98,6

Литература

1. Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Литвиненко В.И. и др. Шлемник байкальский. - Томск. - 1994 г. - С.223.

2. Видаль. Справочник. Лекарственные препараты в России. - 1998.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Москва. - Медицина. - 1988.

4. Саноцкий И.В., Фоменко В.И. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм. М.: Наука. - 1979. - 210 с.

5. Шилин Д.Е., Игнашина Е.В. // Проблемы эндокринологии. - 1999. - Т 45. - №6. - С.36-42.

6. Aisner J., Weirnik P.H. // J. clin. Oncol. - 1993. - Vol.11. - P.507-512.

Изобретение относится к области экспериментальной медицины и используется для коррекции повреждений тканей яичников, вызванных цитостатическим препаратом. Применение экстракта шлемника байкальского в качестве корректора повреждений тканей яичников, вызванных цитостатическим препаратом. Препарат способствует эффективной коррекции повреждений тканей яичников, вызванных цитостатическим препаратом. 2 табл.

Применение экстракта шлемника байкальского в качестве корректора повреждений тканей яичников, вызванных цитостатическим препаратом.