5,7-ДИЗАМЕЩЕННЫЙ-4,6-ДИНИТРОБЕНЗОФУРОКСАН ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ CNO(R), ОБЛАДАЮЩИЙ АКАРИЦИДНОЙ И БАКТЕРИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2005 года по МПК C07D271/12 A01N43/832 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно 5,7-дизамещенным-4,6-динитробензофуроксанам общей формулы I

которые могут найти применение в области ветеринарии, медицины и сельского хозяйства.

Известен структурный аналог 4-или 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксан формулы II:

где r₁=NO₂, R₂=Н или R₁=Н, R₂=NO₂, обладающий фунгицидной активностью [см., например, патент РФ №2032678, C 07 D 271/12, БИ №10, 10.04.95].

Недостатком данных соединений является то, что они проявляют только фунгицидную активность.

Известен аналог по назначению препарат креолин, который используется в качестве акарицидного и бактерицидного лекарственного препарата [см., например, Червяков Д.К. и др. Лекарственные средства в ветеринарии. - М. Колос, 1977,-c.383].

Недостатком данного препарата является то, что при высокой концентрации оказывает раздражающее действие, всасывается и может вызвать отравление, подобное отравлению фенолом.

Задачей изобретения является новое соединение, обладающее акарицидной и бактерицидной активностью в ряду нитробензофуроксанов.

Поставленная задача достигается тем, что новое соединение 5,7-дизамещенный-4,6-динитробензофуроксан общей формулы I

обладающий акарицидной и бактерицидной активностью.

Соединение I получают взаимодействием 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с аминами ароматического ряда в среде диметилсульфоксида (ДМСО)

или изопропилового спирта (ИПС) по схеме:

где R=2-Сl или R=2,5-Сl или R=4,5-Сl или R=2-ОН или R=4-ОН или R=4-Вr или R=2-СН₃-5-Сl или R=4-С₆Н₅

Для лучшего понимания сущности изобретения приводятся примеры.

Пример 1. Способ получения 5,7-бис(2-хлорфениламино)-4,6-динитробензофуроксан. К раствору 0,295 г (0,01 моля) 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана в 5 мл ДМСО или ИПС прибавляют раствор 0,4 г (0,04 моля) 2-хлоранилина в 5 мл ДМСО или ИПС. Реакционную смесь нагревают до 60° С в течение 1 часа, охлаждают, высаживают водой. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Выход 0,2 г (60%), Тпл 137-138° С (из изопропилового спирта)

ИК-спектр, см^-1: 1680 (C=N-O), 3380 (NH). С₁₈Н₁₀N₆О₆Сl₂

Вычислено, %: С 45,4; Н 2,0; N 17.6; Cl 14,9

Найдено, %: С 45,3; Н 2,1; N 17,6; Cl 14,8

Спектр ПМР^1H, ацетон δ м.д. 9,5 (2Н, NH), 7,2 (3Н бензола).

Аналогично получают соединения 5,7-бис(2,5-дихлорфениламино)-4,6-ди-нитробензофуроксан, 5,7-бис(4,5-дихлорфениламино)-4,6-динитробензофуроксан, 5,7-бис(4-бромфениламино)-4,6-динитробензофуроксан, 5,7-бис(4-аминодифенил)-4,6-динитробензофуроксан, 5,7-бис(2-метил-5-хлорфенил-амино)-4,6-динитробензофуроксан.

5,7-бис(2,5-дихлорфениламино)-4,6-динитробензофуроксан, выход 0,24 г

(80%), Тпл 182-184° С (из изопропилового спирта)

ИК-спектр, см^-1: 1680 (C=N-O), 3360 (NH)

С₁₈Н₈N₆О₆Сl₄

Вычислено, %: С 40; Н 1,4; N 15,5; Cl 26

Найдено, %: С 39,9; Н 1,39; N 15.4; Сl 25,9

Спектр ПМР^1H, ацетон δ м.д. 9,2 (2Н, NH), 7,2 (3Н бензола).

5,7-бис(4,5-дихлорфениламино)-4,6-динитробензофуроксан, выход 0,25 г

(80%), Тпл 185-186° С (из изопропилового спирта)

ИК-спектр, см^-1: 1680 (C=N-O), 3370 (NH)

C₁₈H₈N₆O₆Cl₄

Вычислено, %: C 40; H 1,4; N 15,5; Cl 26

Найдено, %: C 39,8; H 1,39; N 15,3; Cl 25,8

Спектр ПМР^1H, ацетон δ м.д. 9,4 (2Н, NH), 7,5 (3Н бензола).

5,7-бис(4-бромфениламино)-4,6-динитробензофуроксан, выход 0,21 г (70%),

Тпл 176-177° С (из изопропилового спирта - ацетон 2:1)

ИК-спектр, см^-1: 1680 (C=N-O), 3350 (NH)

С₁₈Н₁₀N₆О₆Br₄

Вычислено, %: C 38; H 1,7; N 14,8; Cl 28,2

Найдено, %: С 38,1; Н 1,69; N 14,6; Сl 28,1

Спектр ПМР^1H, ацетон δ м.д. 9,9 (2Н, NH), 7,1 (4Н бензола).

5,7-бис(4-аминодифенил)-4,6-динитробензофуроксан, выход 0,2 г (68%), Тпл 169-170° С (из изопропилового спирта - ацетон 2:1)

ИК-спектр, см^-1: 1680 (C=N-O), 3500 (NH)

C₃₀H₂₀N₆O₆

Вычислено, %: C 64,2; H 3,5; N 15

Найдено, %: С 64,1; Н 3,4; N 14,9

Спектр ПMP^1H, ацетон δ м.д. 9,3 (2Н, NH), 7,2 (фенил).

5,7-бис(2-метил-5-хлорфениламино)-4,6-динитрбензофуроксан, выход 0,23 г

(79%), Тпл 164-165° С (из изопропилового спирта - ацетон 2:1)

ИК-спектр, см-¹: 1680 (C=N-O), 3400 (NH)

C₂₈H₁₄N₆O₆Cl₂

Вычислено, %: C 47,5; H 2,7; N 16,6; Сl 14

Найдено, %: С 47,4; Н 2,6; N 16,5; Сl 13,9

Спектр ПМР^1H, ацетон δ м.д. 9,2 (2Н, NH), 7,1 (3Н бензола), 3,1 (6Н,СН₃).

Пример 2. Способ получения 5,7-бис(2-гидроксифениламино)-4,6-динитро-бензофуроксан.

К раствору 0,295 г (0,01 моля) 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана в 5 мл ДМСО или ИПС прибавляют раствор 0,4 г (0,04 моля) 2-гидроксианилина в 5 мл ДМСО или ИПС. Реакционную смесь нагревают до 20° С в течение 1 часа, охлаждают, высаживают водой. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Выход 0,21 г (70%), Тпл 199-200° С (из этилового спирта)

ИК-спектр, см^-1: 1690 (C=N-O), 3360 (NH)

C₁₈H₁₂N₆O₈

Вычислено, %: C 49; H 2,7; N 19

Найдено, %: С 49,1; Н 2,8; N 19,1

Спектр ПMP^1H, ацетон δ м.д. 9,0 (2Н, NH), 7,1 (4Н бензола), 3,9 (2Н,ОН).

Аналогично получают соединение 5,7-бис(4-гидроксифениламино)-4,6-дини-тробензофуроксан, выход 0,25 г (85%), Тпл 195-196° С (из этилового спирта)

ИК-спектр, см^-1: 1690 (C=N-О), 3360 (NH)

C₁₈H₁₂N₆O₈

Вычислено, %: C49; H2,7; N19

Найдено, %: С48,9; Н2,69; N19

Спектр HMP^1H, ацетон δ м.д. 9,0 (2Н, NH), 7,2 (4Н бензола), 4,0 (2H, ОН).

Данные соединения изучены на акарицидную и бактерицидную активность, результаты которых приведены в таблице.

Пример 3. Акарицидная активность

Акарицидная активность соединений изучена на клещах Psoroptes cuniculi no общепринятой методике [см., например, Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - М.: Медицина, 1963. - 262 с.]. Для этого клещей выделяли из свежих способов, взятых от пораженных животных, и по 10-20 штук помещали на кусочки хлопчатобумажной ткани (диаметром 8-9 см), которую пропитывали суспензией, содержащей различные концентрации испытуемых соединений и оставляли в термостате на 24 часа при температуре 28-30° С. Подсчитывали количество погибших клещей и по формуле Karber определяли среднесмертельную концентрацию (СК₅₀) соединений.

Пример 4. Бактерицидная активность

Бактерицидную активность соединений изучали методом серийных разведений на Е. соli и St. aureus [см., например, Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М.: Медицина, 1971. - 245 с.]. За минимальную бактериостатическую концентрацию (МБСК) принимали ту, при которой не происходит рост штаммов культур.

Таблица 1
Результаты исследований биологической активности соединений 5,7-дизамещенного-4,6динитробензофуроксанаСоединениеБиологическая активность соединенийСК₅₀ соединений, для Psoroptes cuniculi (%)МБСК, %CK₅₀Золотистый стафилоккКишечная палочка5,7-бис-(2-хлорфениламино)-4,6-динитробензофуроксан0,0040,030,1255,7-бис-(2,5-дихлорфениламино)-4,6-динитробензофуроксан0,0058--5,7-бис-(4,5-дихлорфениламино)-4,6-динитробензофуроксан0,0140,0040,065,7-бис-(2-гидроксифениламино)-4,6-динитробензофуроксан0,00130,0040,0155,7-бис-(4-гидроксифениламино)-4,6-динитробензофуроксан0,0010,0040,0045,7-бис-(4-бромфениламино)-4,6-динитробензофуроксан0,0460,060,035,7-бис-(2-метил-5-хлор-фениламино)-4,6-динитробензофуроксан0,030,250,1255,7-бис-(4-аминодифенил)-4,6-динитробензофуроксан0,0220,250,125Контроль: Креолин0,150,070,05

Преимуществами предлагаемого соединения является то, что они обладают акарицидной и бактерицидной активностью при низких концентрациях.

Пример 5. Исследование токсичности 5,7-дизамещенный-4,6-динитробензофуроксан общей формулы C₆N₄O₆(R₁)₂ (I) при введении в желудок. При однократном введении (I) в желудок определяют параметры токсичности и изучают симптомы острого отравления. Острую токсичность изучают на белых крысах весом 170-200 г. Соединения (I) вводят в желудок в виде 10% суспензии через металлический зонт. Животным контрольной группы вводят в соответствующих количествах эмульсию, содержащую только эмульгатор. Учитывают следующие показатели: внешний вид и поведение животных, отношение к корму, подвижность, ритм и частоту дыхания, время возникновения и характер интоксикации, ее тяжесть, обратимость, сроки гибели животных или их выздоровления. Наблюдение за клиническим состоянием животных проводят в течение 10 дней. Для оценки токсичности определяют максимально переносимую дозу - МПД; дозу, вызывающую гибель 50% животных - ЛД₅₀ и абсолютно смертельную дозу - ЛД₁₀₀·_{ЛД50 и ее доверительные границы вычисляют по методу Литчфилда и Уилкоксона [см., например, Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. -М.: Медицина, 1963. - 262 с.]. После введения соединений (I) в дозах 1000-1500 мг/кг существенных изменений в общем состоянии животных не обнаружено. В дозах от 1500-2000 мг/кг наступало легкое угнетение, отказ от корма, которое через 2-2,5 часа проходило. При введении препарата в дозах от 2000-2500 мг/кг животные становились угнетенными, отказывались от корма в течение 4-5 часов, затем начинали принимать корм. Все функциональные системы животных восстановились в течение 1,5-2 суток. Гибель животных за период наблюдения (10 суток) не происходило. Препарат в дозах более 3000 мг/кг не представлялось возможным вводить в желудок животным из-за слишком большого объема массы. Результаты исследований приведены в таблице 2.}

Изобретение относится к области органической химии, в частности, к 5,7-дизамещенным-4,6-динитробензофуроксанам общей формулы I

где R₁ представляет собой:

2-хлорфениламино, 2,5-дихлорфениламино, 4,5-дихлорфениламино,

2-гидроксифениламино, 4-гидроксифениламино, 4-бромфениламино,

2-метил-5-хлорфениламино, 4-аминодифенил,

обладающим акарицидной и бактерицидной активностью при низких концентрациях, которые могут найти применение в области ветеринарии, медицины и сельского хозяйства. 2 табл.

5,7-Дизамещенный-4,6-динитробензофуроксан общей формулы I

где R₁ представляет собой

2-хлорфениламино, 2,5-дихлорфениламино, 4,5-дихлорфениламино,

2-гидроксифениламино, 4-гидроксифениламино, 4-бромфениламино,

2-метил-5-хлорфениламино, 4-аминодифенил,

обладающий акарицидной и бактерицидной активностью.