Настоящее изобретение относится к способу синтеза моногидрата и кристаллическим модификациям флуконазола формулы I
Здесь и далее термины «кристаллическая модификация» и «полиморфная модификация» имеют одно и тоже значение и используются как синонимы.
Патент Великобритании №2078719 А описывает очень эффективные фунгицидные соединения, которые обладают также существенным эффектом, регулирующим рост растений. Вышеуказанные соединения проиллюстрированы формулой (А)
где значением R являются алкильная, циклоалкильная, арильная или аралкильная группа или их производные, содержащие один или два атома галогена, либо замещенные алкокси, фенилом, фенокси или трифторметилом арильную и бензильную группы, a Y1 и Y2 независимо представляют собой группу -N= или -СН=.
Согласно патенту Великобритании №2099818 А соединение 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1,2,4-триазол-1-ил)-пропан-2-ол, принадлежащее к вышеуказанной группе (далее - флуконазол), может быть также использовано в качестве фунгицида у человека. Флуконазол является среди других активным ингредиентом дифлукана, который является очень эффективным фунгицидным лекарством для людей на рынке.
Согласно патенту Великобритании №2078719 А, производные пропан-2-ола формулы (А) синтезируют с помощью взаимодействия реактива Гриньяра формулы R-Mg-галоген, где значение R такое, как определено выше, с дихлорацетоном. Образованное таким образом производное 1,3-дихлорпропан-2-ола формулы (VI)
подвергают взаимодействию с избытком соли имидазола или триазола, например натриевой соли, в протонной или апротонной среде (например, в диметилформамиде). Данную реакцию можно осуществлять также с эпокси-производными, которые образуются in situ из упомянутого дигалоген-соединения в присутствии основания при удалении хлористого водорода. Желаемые соединения также могут быть синтезированы с помощью взаимодействия подходящего 1,3-бисимидазолила или 1,3-бис(1,2,4-триазол-1-ил)-ацетона с реактивом Гриньяра формулы R-Mg-галоген. В соответствии с другим путем синтеза соединения формулы (VII), где значения R и Y1 такие, как определено выше,
превращают в соединения формулы (IV), содержащие заместитель R вместо R1, с помощью диметил-оксосульфония метилида,
и полученное подвергают взаимодействию с натриевой солью имидазола или триазола по аналогии с вышеприведенным способом. Исходные материалы получают в соответствии с известными методиками.
В способе синтеза активного вещества флуконазола, описанном в патенте Великобритании №2099818 А, используются соединения формул (VI) и (IV), которые содержат заместитель R вместо R1, в качестве исходных материалов, но в качестве реагентов вместо триазолата натрия используют основание и триазол.
Общим признаком способов обоих патентов является то, что выделение продуктов реакции осуществляют путем экстракции после разбавления реакционной смеси водой, затем следует очистка с помощью колоночной хроматографии, или перегонки под вакуумом, или другими методами. Выход полученного продукта составляет 30-50%.
Согласно патенту Испании № ES 549020 А1, 1 моль 1,3-дихлорацетона подвергают взаимодействию с 2 молями 1,2,4-триазола, затем полученный с низким выходом 1,3-бис(1,2,4-триазол-1-ил)-пропан-2-он подвергают взаимодействию с 2,4-дифторфенилмагнийбромидом с получением флуконазола. Выход составляет примерно 45% в расчете на реактив Гриньяра.
Общим признаком способов, описанных в патентах Испании №№ ES 549021 А1, ES 549022 А1 и ES 549684 А1, является то, что одну или обе триазольных группы флуконазола вводят в молекулу с использованием (1,2,4-триазол-1-ил)-метилмагнийгалогенида. В соответствии с описаниями выходы составляют примерно 45-55%. Известно, что реактивы Гриньяра, содержащие триазольные группы, являются нестабильными или иногда неактивными, поэтому они дают реакции с низкими выходами. При воспроизведении способов, описанных в этих патентах, выход всегда составлял ниже 10%.
В патенте Испании № ES 2026416 описан лучший способ, чем в вышеуказанных патентах. В соответствии с ним 1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-3-галоген-пропан-2-ол подвергают взаимодействию с 4-амино-1,2,4-триазолом, и полученный 1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(4-амино-1,2,4-триазол-1-ил)-пропан-2-ол диазотируют и образованную таким образом соль диазония гидролизуют для удаления аминогруппы. Приведенные выходы составляют 78% для первой стадии и 85% для второй стадии. Этот способ имеет несколько недостатков с промышленной точки зрения. Первым является то, что производное З-галоген-пропан-2-ола, используемое в качестве исходного материала, синтезируют из эпокси-производного формулы (IV) путем кипячения с обратным холодильником в агрессивной среде галогеноводорода. Другим недостатком является то, что используемый в качестве реагента 4-амино-1,2,4-триазол может быть куплен только как продукт тонкого органического синтеза. Реакция диазотирования и гидролиз соли диазония в промышленном масштабе являются очень опасными процессами. Наконец, суммарный выход многостадийного способа составляет лишь 42-43%.
В выпуске Journal of Ph. Sciences (Vol. 84, №12) за декабрь 1995 г. кристаллические формы I и II флуконазола, а также данные рентгеновской порошковой дифракции и спектры комбинационного рассеяния света для различных кристаллических модификаций описаны без способа их синтеза.
В патенте GB 2270521 описан синтез моногидрата флуконазола из безводного флуконазола. В соответствии с данными порошковой дифракции рентгеновских лучей безводный флуконазол, используемый в качестве исходного материала, идентичен кристаллической модификации II. В описании этого патента дается ссылка на патент US 4404219 в отношении синтеза этой кристаллической модификации, но в нем отсутствует указание кристаллической модификации продукта.
В задачу данного изобретения входит экономичный синтез чистого или легкоочищаемого конечного продукта флуконазола без использования реагентов, трудных при применении в промышленном масштабе, и выделение образованного флуконазола в его желаемой кристаллической модификации I или II, а также в задачу входит сделать возможным превращение этих различных кристаллических модификаций друг в друга.
Таким образом, в настоящем изобретении предложен способ синтеза моногидрата флуконазола формулы (I)
отличающийся тем, что
осуществляют гидролиз производного силилового эфира формулы (II)
где значение R2 представляет собой водород либо С1-С10алкильную или фенильную группу, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой C1-С10алкильную или фенильную группу, при рН либо ниже 3, либо выше 8, в водном растворе,
затем охлаждают полученную реакционную смесь, содержащую флуконазол формулы (I), и выделяют осажденный моногидрат флуконазола.
Предпочтительно гидролиз производного силилового эфира формулы (II), где значения R2, R3 и R4 такие, как определено выше, осуществляют в водном метанольном растворе в присутствии гидроксида натрия.
Предпочтительно гидролиз производного силилового эфира формулы (II), где значения R2, R3 и R4 такие, как определено выше, осуществляют в водном растворе гидроксида натрия.
Предпочтительно в качестве исходного материала используют производное силилового эфира формулы (II), где R2, R3 и R4 представляют собой метильные группы.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ синтеза кристаллической модификации II флуконазола формулы I
отличающийся тем, что
безводный флуконазол или его моногидрат растворяют в С1-С4-спирте с прямой или разветвленной цепью при температуре кипения и охлаждают этот раствор со скоростью 5-15°С/час с получением кристаллической модификации II флуконазола.
Предпочтительно моногидрат флуконазола, используемый для синтеза кристаллической модификации II флуконазола, получают путем гидролиза силил-флуконазола, как определено выше.
Предпочтительно раствор безводного флуконазола или его моногидрата в изопропаноле, полученный при температуре кипения, охлаждают со скоростью 10°С/час.
Предпочтительно раствор безводного флуконазола или его моногидрата в этаноле, полученный при температуре кипения, охлаждают со скоростью 10°С/час.
Предпочтительно раствор безводного флуконазола или его моногидрата во втор-бутаноле, полученный при температуре кипения, охлаждают со скоростью 10°С/час.
Более предпочтительно указанные растворы охлаждают до 0°С.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ синтеза кристаллической модификации II флуконазола формулы (I)
отличающийся тем, что
моногидрат флуконазола сушат при 30-70°С с получением кристаллической модификации II флуконазола.
Предпочтительно моногидрат флуконазола сушат в присутствии затравочных кристаллов кристаллической модификации II.
Более предпочтительно указанную сушку осуществляют при перемешивании в вакууме при 40°С в течение 2 часов, а затем при 70°С в течение 4 часов.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ синтеза кристаллической модификации I флуконазола формулы (I)
отличающийся тем, что
моногидрат флуконазола сушат при 80°С с получением кристаллической модификации I флуконазола.
Предпочтительно моногидрат флуконазола сушат в присутствии затравочных кристаллов кристаллической модификации I.
Более предпочтительно указанную сушку осуществляют при перемешивании в вакууме при 80°С в течение 4 часов, до тех пор, пока масса не станет постоянной.
Основой данного изобретения является открытие того, что силиловые эфиры формулы (II), которые представляют собой желаемые соединения патента США №5707976,
где значение R2 представляет собой водород либо C1-С10алкильную или фенильную группу, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой С1-С10алкильные или фенильные группы, в водных кислых или основных условиях могут быть количественно гидролизованы до флуконазола формулы (I). Соединения формулы (II) могут быть получены в соответствии с патентом США №5707976, например, из подходящим образом замещенных эпокси-производных формулы (IV) с использованием подходящим образом замещенного силилтриазола формулы (V), где значения R2, R3 и R4 такие, как описано выше, в присутствии сильного основания в качестве катализатора.
Поскольку полученные силил-флуконазольные производные являются очень аполярными вследствие присутствия триалкилсилильной группы, их легко отделить от примесей и они могут быть экономично синтезированы в очень чистой форме.
В соответствии с настоящим изобретением моногидрат флуконазола формулы (I) синтезируют путем осуществления гидролиза производного силилового эфира формулы (II) в водном растворе при рН предпочтительно либо ниже 3 либо выше 8.
Гидролиз представляет собой быстрый процесс. Например, триметилсилиловый эфир флуконазола полностью гидролизуется при рН выше 10 в 10% водном растворе диметилформамида при комнатной температуре в течение 10 минут. В сходных условиях, но при рН ниже 2 гидролиз полностью проходит за 0,5-1 ч.
Гидролиз можно осуществить в нейтральных условиях в гомогенной фазе в присутствии воды при повышенной температуре, предпочтительно при температуре дефлегмации. Быстрый и промышленно эффективный гидролиз предпочтительно осуществляют либо при рН меньше 3 либо при рН больше 8. Этот гидролиз является очень мягким, нежелательные побочные продукты не образуются даже в следовых количествах, следовательно, при гидролизе надлежащим образом очищенных производных силиловых эфиров формулы (II) может быть синтезирован очень чистый флуконазол и он может быть выделен из реакционной смеси в виде моногидрата.
Гидролиз предпочтительно осуществляют в гомогенной фазе, в смеси протонного или апротонного диполярного растворителя, смешивающегося с водой, и воды при рН, указанном выше. Флуконазол, образовавшийся в этой реакции, предпочтительно выделяют путем разбавления реакционной смеси водой и охлаждения. Вследствие охлаждения образовавшийся флуконазол кристаллизуется из реакционной смеси в виде очень чистого моногидрата и может быть выделен, например, путем фильтрования.
Моногидрат является стабильным при комнатной температуре; он превращается в безводный флуконазол, так называемый ангидрат, между 40 и 90°С со скоростью, зависящей от условий дегидратации.
Полиморфные модификации имеют различную кристаллическую структуру, кристаллографические константы (расстояния и энергии кристаллической решетки) и, следовательно, имеют разную скорость растворения. Различные полиморфные модификации могут быть дифференцированы друг от друга по их спектрам комбинационного рассеяния. На фиг.1 и 2 показаны спектры комбинационного рассеяния кристаллической модификации I и II флуконазола между 3500,0 и 200,0 см-1, в то время как на фиг.3 и 4 показана область между 3300,0 и 2800,0 см-1, где могут быть обнаружены характеристические отличия для кристаллических модификаций I и II флуконазола.
В терапии непременным условием воспроизводимого перманентного эффекта твердых фармацевтических лекарственных форм (например, пероральных лекарственных форм) является то, что растворение активного ингредиента должно быть постоянным в случае различных партий. По этой причине желательно всегда использовать одну и ту же кристаллическую модификацию тех активных ингредиентов, которые имеют несколько кристаллических модификаций, например флуконазола.
При приготовлении препарата условия образования кристаллической модификации I и II были подробно изучены для удовлетворения морфологическим требованиям флуконазола.
Неожиданно было обнаружено, что если раствор безводного флуконазола или моногидрата флуконазола, полученный путем растворения их в С1-С4-спирте с прямой или разветвленной цепью при температуре кипения, медленно охлаждать, предпочтительно со скоростью 5-15°С/час, тогда осажденные и высушенные кристаллы являются идентичными кристаллической модификации II флуконазола.
Кристаллические модификации I и II можно получать путем высушивания моногидрата флуконазола при различных температурах. В этом случае применение соответствующих затравочных кристаллов способствует образованию желаемой модификации.
Если моногидрат флуконазола сушат после затравливания кристаллами кристаллической модификации II медленно, предпочтительно в вакууме, при температуре между 30 и 70°С, тогда образуется кристаллическая модификация II. Если сушку осуществляют быстро при 80°С, тогда из моногидрата флуконазола образуется кристаллическая модификация I.
Спирты, используемые при кристаллизации, могут представлять собой спирты с разветвленной цепью, предпочтительно изопропанол или втор-бутанол, либо спирты с прямой цепью, предпочтительно этанол. Содержание воды в С1-С4-спиртах с прямой или разветвленной цепью, используемых при кристаллизации, может даже достигать 5%. Таким образом, качество чистоты является достаточным в случае 96%-ного этанола. Наилучшие результаты получают при использовании изопропанола.
В таблице 1 показаны данные рентгеновской порошковой дифракции (РПД) кристаллических модификаций I и II флуконазола, как измерено на образцах Примеров 2 и 5. (Рентгеновский порошковый дифрактометр Philips PW 1840; CuKα излучение 30 кВ и 30 мА; скорость гониометра 0,05 °2θ/с; чувствительность: 2·103 имп/с; Т.С.: 5 с.; ширина щели 0,05 мм).
На Фиг.5 и 6 показаны картины рентгеновской порошковой дифракции (РПД) образцов Примеров 2 и 5. Картина рентгеновской порошковой дифракции образца Примера 3 является такой же, как у образца Примера 2; картины рентгеновской порошковой дифракции образцов Примеров 6, 7 и 8 являются такими же, как у образца Примера 5.
Способ по изобретению проиллюстрирован следующими неограничивающими Примерами.
Пример 1
Моногидрат 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1,2,4-триазол-1-ил)-пропан-2-ола
Смесь 7,50 г (0,02 моль) 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1,2,4-триазол-1-ил)-2-(триметилсилилокси)пропана, 25 мл метанола, 2 мл воды и 1,0 мл конц. соляной кислоты перемешивали при 30°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали до объема 10 мл и после добавления 50 мл воды рН горячего раствора подводили до 8 с помощью 10% водного раствора гидроксида натрия. После охлаждения осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили при 40°С до тех пор, пока масса не стала постоянной, с выходом 6,06 г (93,5%) соединения, указанного в заголовке. Т. пл. 139-140°С.
Пример 2
Синтез кристаллической модификации I флуконазола
Смесь 7,5 г (0,02 моль) 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1,2,4-триазол-1-ил)-2-(триметилсилилокси)пропана, 40 мл метанола, 3 мл воды и 0,1 г гидроксида натрия перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления 300 мл воды раствор концентрировали до объема 50 мл с помощью вакуумной перегонки. Полученную суспензию охлаждали до 0°С и фильтровали. Масса полученного продукта составляла 6,12 г, содержание воды - 11,5%. После сушки при 80°С получали 5,35 г соединения, указанного в заголовке. Выход: 87,4%. Т. пл. 139-141°С.
Пример 3
Синтез кристаллической модификации I флуконазола
Смесь 7,5 г (0,02 моль) 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1,2,4-триазол-1-ил)-2-(триметилсилилокси)пропана, 40 мл метанола, 3 мл воды и 0,1 г гидроксида натрия перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления 300 мл воды раствор концентрировали до объема 50 мл с помощью вакуумной перегонки. Полученную суспензию охлаждали до 0°С и фильтровали. Получили 6,12 г продукта, содержание воды составляло 11,5%. Его помещали в колбу на 100 мл и добавляли 0,1 г затравочных кристаллов кристаллической модификации I флуконазола. Соединение сушили на роторном испарителе при 80°С в течение 3-4 часов, до тех пор, пока масса не стала постоянной. Получали 5,45 г соединения, указанного в заголовке. Выход: 87,4%. Т. пл. 139-141°С.
Пример 4
Синтез моногидрата флуконазола
Смесь 7,58 г (0,02 моль) 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1,2,4-триазол-1-ил)-2-(триметилсилилокси)пропана, 0,04 г гидроксида натрия и 70 мл воды перемешивали при 80°С в течение 10 минут. Затем добавляли 0,5 г угля и горячий раствор фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0°С. Осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили при 40°С до тех пор, пока масса не стала постоянной, с выходом 5,98 г (92,1%) соединения, указанного в заголовке. Содержание воды 5,6%, Т. пл. 139-140°С.
Пример 5
Синтез кристаллической модификации II флуконазола
6,12 г (0,02 моль) безводного флуконазола растворяли в 60 мл изопропанола с перемешиванием при 70°С, а затем раствор охлаждали. После того как температура достигла 50°С, скорость охлаждения составляла 10°С/час. Осаждение кристаллов началось примерно при 40°С. Через 5 часов, когда температура достигла 0°С, кристаллическую модификацию II флуконазола фильтровали и сушили при 50°С до тех пор, пока масса не стала постоянной, с получением 5,85 г (91,2%) соединения, указанного в заголовке. Т. пл. 139-141°С.
Пример 6
Синтез кристаллической модификации II флуконазола
6,12 г (0,02 моль) флуконазола растворяли в 25 мл этанола с перемешиванием при 50°С, затем раствор медленно охлаждали с постоянной скоростью (10°С/час) до °С. Осаждение кристаллов началось примерно при 40°С. Осажденную кристаллическую модификацию II флуконазола отфильтровывали и сушили при 50°С до тех пор, пока масса не стала постоянной, с получением 5,23 г (85,5%) соединения, указанного в заголовке. Т. пл. 139-140°С.
Пример 7
Синтез кристаллической модификации II флуконазола
6,12 г (0,02 моль) флуконазола растворяли в 60 мл втор-бутанола при 60°С, затем раствор охлаждали до 0°С со скоростью 10°С/час. Осаждение началось примерно при 42°С. Кристаллы фильтровали и сушили при 50°С до тех пор, пока масса не стала постоянной, с получением 5,70 г (93,1%) соединения, указанного в заголовке. Т. пл. 139-140°С.
Пример 8
Синтез кристаллической модификации II флуконазола
Смесь 7,5 г (0,02 моль) 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1,2,4-триазол-1-ил)-2-(триметилсилилокси)пропана, 40 мл метанола, 3 мл воды и 0,1 г гидроксида натрия перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления 300 мл воды раствор концентрировали до объема 50 мл с помощью вакуумной перегонки. Полученную суспензию охлаждали до 0°С и фильтровали. Получили 6,00 г моногидрата флуконазола, содержание воды составляло 11,0%. Его помещали в колбу на 100 мл и добавляли 0,1 г затравочных кристаллов кристаллической модификации II флуконазола. Соединение сушили на роторном испарителе при давлении 13,3 кПа, так что кристаллы моногидрата нагревались в течение 3 часов от 30 до 70°С, и удерживали при этой температуре до тех пор, пока масса не стала постоянной (приблизительно 2 часа). Получили 5,4 г соединения, указанного в заголовке. Т. пл. 139-141°С. На фиг.7 приведены данные рентгеновской порошковой дифракции для моногидрата.
Описывается способ синтеза моногидрата флуконазола формулы (I), 
путем гидролиза производного силилового эфира формулы (II), 
где R2 означает водород либо C1-С10алкильную или фенильную группу, R3 и R4 независимо друг от друга означают C1-С10алкильную или фенильную группу, при рН либо ниже 3, либо выше 8, в водном растворе, с последующим охлаждением полученной реакционной смеси и выделением осажденного моногидрата флуконазола. Описываются также способы синтеза кристаллической модификации II флуконазола формулы I, в котором безводный флуконазол или его моногидрат растворяют в С1-С4-спирте с прямой или разветвленной цепью при температуре кипения и охлаждают этот раствор со скоростью 5-15°С/час или моногидрат флуконазола сушат при 30-70°С. Кроме того описывается способ синтеза кристаллической модификации I флуконазола формулы I, в котором моногидрат флуконазола сушат при 80°С. Описываемое изобретение позволяет получить чистый или легкоочищаемый флуконазол в кристаллических модификациях, позволяющих легко получать из них удобные лекарственные формы. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 7 ил.
отличающийся тем, что осуществляют гидролиз производного силилового эфира формулы (II)
где значение R2 представляет собой водород либо C1-С10алкильную или фенильную группу, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой C1-С10алкильную или фенильную группу, при рН либо ниже 3, либо выше 8, в водном растворе,
затем охлаждают полученную реакционную смесь, содержащую флуконазол формулы (I), и выделяют осажденный моногидрат флуконазола.
отличающийся тем, что
безводный флуконазол или его моногидрат растворяют в С1-С4-спирте с прямой или разветвленной цепью при температуре кипения и охлаждают этот раствор со скоростью 5-15°С/ч.
отличающийся тем, что
моногидрат флуконазола сушат при 30-70°С.
отличающийся тем, что моногидрат флуконазола сушат при 80°С.
| ЭКРАННАЯ ПРОТИВОМЕТЕОРИТНАЯ ЗАЩИТА КОЛЛЕКТОРОВ ТЕПЛОНОСИТЕЛЯ ХОЛОДИЛЬНИКА-ИЗЛУЧАТЕЛЯ | 1995 |
|
RU2078719C1 |
| ПРЕОБРАЗОВАТЕЛЬ СВЕТОВОЙ ЭНЕРГИИ В ЭЛЕКТРИЧЕСКУЮ НА ОСНОВЕ P-N-ПЕРЕХОДА С ПОВЕРХНОСТНЫМ ИЗОТИПНЫМ ГЕТЕРОПЕРЕХОДОМ | 1996 |
|
RU2099818C1 |
| US 5707976 А, 13.01.1998 | |||
| WO 9832744 A, 30.07.1998 | |||
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЛУКОНАЗОЛА | 2000 |
|
RU2163804C1 |
| ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ФЛУКОНАЗОЛ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЛУКОНАЗОЛА | 2000 |
|
RU2173994C1 |
