ГИДРОХЛОРИД 2-АЛЛИЛТИО-4,5-ДИФЕНИЛИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ СТРЕСС-ПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ И УСКОРЯЮЩИЙ ПРОЦЕССЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ПОСЛЕ ФИЗИЧЕСКИХ НАГРУЗОК Советский патент 1996 года по МПК C07D233/84 A61K31/145 

Изобретение относится к новым производным имидазола, а именно к гидрохлориду 2-аллилтио-4,5-дифенилимидазола формулы

обладающему стресс-протективной активностью и ускоряющему процессы восстановления после физических нагрузок.

Цель изобретения улучшение стресс-протективной активности и ускорение процессов восстановления после физических нагрузок.

П р и м е р. Получение соединения, его биологическая активность и токсичность.

Смешивают 5 г (19,8 ммоль) тщательно измельченного 4,5-дифенил-2-меркаптоимидазола, 50 мл спирта и 26 мл 1 н. водного раствора едкого натра (26 ммоль) и продолжают перемешивать до полного растворения. Прибавляют 2 мл бромистого аллила и перемешивают. Реакционная масса тотчас застывает с образованием густой желтовато-белой каши кристаллов. Перемешивают 5 мин и оставляют на ночь. Фильтруют, осадок промывают ледяным водным спиртом (1:1 по объему, 2х5 мл) и сушат при 20^oС в вакууме над хлористым кальцием. Получают основание 2-аллилтио-4,5-дифенилимидазола, выход 5,24 г (90,5%), легкие белые кристаллы. Вещество смешивают с 22 мл эфира и прибавляют 2,2 мл концентрированной соляной кислоты, выделившиеся комки гидрохлорида растирают в ступке. Полученный желтовато-белый кристаллический осадок отфильтровывают, отжимают и сушат в вакууме при 20^oС над хлоридом кальция. Получают с количественным выходом сырой гидрохлорид 2-аллилтио-4,5-дифенилимидазола, белые кристаллы с едва уловимым желтым оттенком. Вещество очищают перекристаллизацией из смеси 46 мл разбавленной соляной кислоты (1:4) с 29 мл 95%-ного спирта с добавлением 0,1 г активного угля. Вещество кристаллизуется в виде длинных тонких белых игл. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 0,1 н. соляной кислотой (2х5 мл), эфиром (2х5 мл) и сушат. Получают очищенный гидрохлорид 2-аллилтио-4,5-дифенилимидазола в виде красивых блестящих белых кристаллов, выход после перекристаллизации 3,72 г, т.пл. 187-188^oС.

Вещество устойчиво при хранении, не гигроскопично, однородно по данным ТСХ. Условия ТСХ: адсорбент силуфол, растворитель для нанесения спирт, подвижный растворитель хлороформ-бензолконцентрированный водный аммиак ( 70: 40:1 по объему); R_f 0,19, пятно с яркой синей флуоресценцией в УФ-свете.

Вещество не растворяется в воде как на холоде, так и при кипении, весьма легко растворяется при нагревании в этиловом и изопропиловом спиртах, растворяется в диметилсульфоксиде.

Строение вещества подтверждается данными ПМР- и УФ-спектров, а также данными элементного анализа.

УФ-спектр в спирте, λ_макс, нм (lg e): 222,5 (4,257), 274 (4,232). Спектр снят на приборе СФ-20.

Спектр ПМР в ДМСО-d⁶, концентрация 22% 60 МГц, t, м.д. Ar-Н 2,47-2,83 (10 Н, м.),СН 3,854,39 (1Н, м.),СН₂ 4,55-4,57 (2Н, м.); SCH₂ 5,79; 5,91 (2Н, g).

Найдено, C 65,37, 65,48; Н 5,27, 5,49; Cl 10,90, 10,96; N 8,17, 8,30; S 10,06, 10,20.

C₁₈H₁₇ClN₂S.

Вычислено, C 65, 74; H 5,21; Cl 10,78; N 8,52; S 9,75.

Исследование влияния препарата на процессы восстановления после физических нагрузок.

Опыты выполнены на крысах. Определяли влияние заявляемого соединения в сравнении с аналогом дигидрохлоридом 2-(2-морфолиноэтилтио)-5-этоксибензимидазола (N 477) на процессы восстановления работоспособности после максимальных физических нагрузок. Крысы совершали бег в третбане до "отказа", после чего им вводили изучаемые вещества в дозах 50 мг/кг внутрибрюшинно однократно. Контрольная группа получала физиологический раствор. Затем животные повторно совершали бег в третбане до отказа через 1, 2, 24 и 48 ч, причем каждый временной интервал тестировали на отдельной группе животных. Показано отчетливое положительное влияние заявляемого соединения в ранние сроки (через 1-2 ч) на процессы восстановления, в чем оно превосходит препарат-аналог (см.табл.1).

Исследование влияния препарата на выживаемость животных в условиях длительного стресса.

В качестве модели длительного стресса использована методика лишения мышей сна, пищи и воды в медленно вращающемся барабане (0,2 кг/ч). Опыты выполнены на 90 мышах-самцах. Одновременно исследовали три группы животных. После суточного пребывания в барабане им представляется суточный отдых, пища и вода, после чего они снова помещались в барабан. Указанная последовательность событий сохранялась до гибели большинства животных контрольной группы. Заявляемое соединение (N 473) вводили два раза в сутки подкожно на протяжении всего эксперимента в дозе 10 мг/кг. Контрольные животные получали физиологический раствор. Результаты опытов представлены в табл.2.

Полученные данные свидетельствуют, что заявляемое вещество обладает выраженной стресс-протективной активностью.

Острая токсичность.

Острая токсичность вещества определялась на мышах. Препарат вводили внутрибрюшинно. Найдено, что ЛД препарата равна 876 мг/кг, что указывает на относительно низкую токсичность вещества.

Гидрохлорид 2-аллилтио-4,5-дифенилимидазола формулы

обладающий стресс-протективной активностью и ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок.

Гидрохлорид 2-аллилтио-4,5-дифенилимидазола формулы

обладающий стресс-протективной активностью и ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок.