Производные 2-аминометил-4,4-диметил-4 @ -1,3-бензтиазина в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли,обладающие антидепрессивной активностью Советский патент 1986 года по МПК C07D279/08 A61K31/5415 A61P25/24 C07D413/06 C07D417/06 

Е п т S

1 Изобретение относится к биологи чески активным соединениям, конкретно к производным 2-аминометил-4,4-диметил-4Н-I,3-бензтиазина в свободном виде или в виде кислотно аддитивной соли формулы I: НзС снз где R. - пиперидино; Ret - водород; X НС1, п 1 ; или R - бензиламино, изобутил но, диэтиламино или бутил амино; R,, - водород; X (СООН)„, п 1; или R, - 1-метилпиперазино; Rj - водород или нитрогруппа; : X - НС1, п 2; или R - диэтиламино; RJ- нитрогруппа; X (СООН), , п i; или R, - морфолино; R2 - нитрогруппа и , обладающим антидепрессивной актив ностью. Указанное свойство предполагае возможность применения этих соеди ний в медицине. Известен амитриптилин: гидрохл рид 5-(3-диметиламинопропилиден)-10,11-дигидродибензоциклогептена формулы II: ;H-CH2-CH2-N. обладающий антидепрессивной актив ностью. Известен также фторацизин: .гид хлорид 2-трифторметий- I О- (3-диэти аминопропионил)- фенотиазина форм лы 111: (Ш СГз /снг 0 С-СН2-СН2- -НС обладающий антидепрессивной актив стью. Целью изобретения является расшиение арсенала веществ, обладающих нтидепрессивной активностью. Эта цель достигается соединенияи формулы (I), обладающими антиепрессивной активностью. Соединения формулы (I) получают ри взаимодействии соединения формуы IV НгС СН З СН2С1 где R - имеет указанные значения, в свободном виде или в виде гидрохлорида с соответствующим первичным или вторичным амином в среде этого же амина при комнатной температуре с последующей.обработкой полученного основания эфирным раствором хлористого водорода или щавелевой кислоты. Пример 1. Гидрохлорид 2-пиперидинометил-4,4-диметил-4Н-,3бензтиазина (1)., 2,62 (0,01 моль) гидрохлорида 2-хлорметил-4,4-диметил-4Н- 1, 3бензтиазина смещивают с 9 мп (0,1 моль) пиперидина. Через 1 ч образовавшийся осадок гидрохлорида пиперидина отфильтровывают, промывают бензолом, обтЕ-единенный фильтрат несколько раз промывают водой, упаривают в вакууме и получают масло, которое затем очищают на колонке с 2-й степени активности, элюируя системой бензол - гептан в соотношении 1 к 2. Растворители отгоняют, остаток растворяют в абсолютном эфире и с эфирным раствором хлористого водорода получают 2,7 г (86,9%) соединения (1). Т. пл. 194196°С. Найдено,%: С1 11,47; N 8,78; S 10,40, CieHaaCEN S С1 11,40; N 9,02, Вычислено,% S 10,31. Пример 2. Оксалат 2-бензиламинометил-4,4-диметил-4Н-1,3-бензтиазина (2). 1,3 г (0,005 моль) гидрохлорида 2-хлорметил-4,4-диметил-4Н-1, 3бензтиазина растворяют при нагревании в 6 МП (0,05 моль) бензиламина, оставляют на 72 ч, затем добавляют эфир, отфильтровывают гидрохлорид бензиламина, э4ир и избыток бензиламина отгоняют в вакууме, остаток очищают на колонке с 2-ой ст пени активности системой гептан эфир в :соотношении 2 к 3. Раствори тели отгоняют, остаток растворяют в абсолютном эфире и с эфирным рас вором эквимолярного количества щавелевой кислоты получают 1,3 г (69,7%) соединения (2). Т. пл. 160 161С. Найдено,%: N 7,02; S 8,08. C,,H,,N,,0,S Вычислено,%: N 7,25, S 8,29. Пример 3. Оксалат 2-изобу тиламинометш1-4,4-димет1 л-4Н-1,3бензтиазина (3). 2,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-хлорметш1-4,4-диметил-4Н-1,3-бен тиазина растворяют при нагревании в 7,5 мл изобутиламина, оставляют на 72 ч и аналогично примеру 2 получают 2,05 г (59,1%) соединения ( ТТ пл. 154-156 С. Найдено,%:. N 7,92; S 8,91. Вычислено,%: N 7,95J S 9,10. Пример 4. Дигидрохлорид 2-(4-метилпиперазино-1-метил)-4,4диметил-4Н-1,3-бензтиазина (4). 2,25 г (0,01 моль) 2-хлорметил-4,4-диметил-4Н-1,3-бензтиазина растворяют в 10 мл (0,1 моль) N-ме тилпиперазина, оставляют на 48 ч и аналогично примеру получают 2,6 (90,7%) соединения (4). Т. пл. 205 (разл.). Найдено,%: С1 19,32; N 11,27; S 9,04. CieHasCljNjS. Вычислено,%: С1 19,56; N 11,59, S 8,84. Пример 5, Дигидрохлорид 2-(4-метилпиперазино-1-метил)-4,4-диметил-6-нитро-4Н-1,3-бвнзтиазина (5). 2,0 г (0,007 моль) 2-хлорметил-4,4-диметил-6-нитро-4Н-1,3-бензти зина растворяют в 10 мл (0,1 моль) N-метилпиперазина, оставляют на 48 ч, добавляют эфир, осадок гидр хлорида N-метилпиперазина отфалътро шлвают, фильтрат промывают водой, упаривают в вакууме и получают 1,8 (72,8%) основания (5).-Т. пл. 8890°С (гексан). Найдено,%: N 16,49; S 9,76. C,,H,,,S. Вычислено,%: N 16,76; S 9,58. Соединение (5). Т. пл. 200-202 С (разл.). Найдено,%: СЕ 17,36. C,,H,,N,0,CI,S. Вычислено,%: С1 17,41. Пример 6. Оксалат 2-диэтиа аминометил-4,4-диметил-6-нитро-4Н-1 ,3-бенз тиазина (6). 2,0 г (0,007 oль) 2-хлорметил-4,4-диметил-6-нитро-4Н-1,3-бензтиазина растворяют в 8 мл (0,07 моль) диэтиламина, нагревают 7 ч при 4050 с, образовавшийся гидрохлорид диэтиламина отфильтровывают и аналогичисгпримеру 2 получают 1,95 г (86,3%) соединения (6). Т. пл. 142144°С (разл.). Найдено,%:- N 10,34; S 8,04. С„ H,j,. Вычислено,%: N 10,57; S 8,07. Пример 7. Оксалат 2-диэтиламинометил-4,4-диметил-4Н-1,3-бензтиазина (7), 4,5 г (0,02 моль) 2-хлорметил-4,4-диметил-4Н-1,3-бензтиазина и 6 мл (0,06 моль) дизтиламина кипятят 3 ч, образовавшийся осадок гидрохлорида диэтиламина отфильтровывают, избыток диэтиламина отгоняют, а остаток перегоняют в вакууме при 128130 0 /4 мм рт. ст. Получают 4,0 г (57,0%) соединения (7) как описано выше; Т. пл. lOO-lOl C. Найдено,%: N 7,93; S 8,94. C,,H,N,q,S. Вычислено,%: N 7,94; S 9,09. Пример 8. Оксалат -2-ди-н-бутиламинометил-4,4-диметил-4Н- 1 ,.3 беизтиазина (8). 2,25 г (0,0 моль) 2-хлорметил-4,4-диметил-4Н-1,3-бензтиазина растворяют при нагревании в 5 мл (0,03 моль) дибутиламина, оставляют на 48 ч и аналогично примеру 2 получают 2,2 г (54,1%) соединения (8). Т. пл. 84-84,5°С. Найдено,%: N 6,68; S 8,04. CaiKsi a S. Вычислено,%: N 6,87; S 7,84. Пример 9. 2-Морфолинометил-4,4-диметил-6-нитро-4Н-1,3-бензтиазин (9). 2,0 г (0,007 моль) 2-хлорметил-4,4-диметил-6-нитро-4Н-1,3-бензтиазина растворяют в 6,5 мл (0,07 моль) морфолина, оставляют на 48 ч и аналогично примеру 5 получают 1,9 г (80,7%) соединения (9). Т. пл. 113114 С (гексан). Найдено,%: N 12,89; S 9,95. C,sH,,N,0,S.. Вычислено,%: N 13,07; S 9,97. Гидрохлорид, т. пл. 192-193С (разл.). Найдено,%: С1 9,65. . Вычислено,%: С1 9,91. Соединения формулы I представляют собой устойчивые кристаллические вещества, растворимые в воде, спирте Фармакологическое исследование производных бензтиазина проводили в опытах на мышах по методикам, используемым для первичного выявления потенциальных психотропных веществ. В качестве эталонов исследовали известные антидепрессанты: зарубежный амитриптилин и отечественный препарат фенотиазиновой структуры - фторадизнн. Определяли способность соеди нений потенцировать фгнаминовую сте- реотипию,- гиперкинез, вызываемый 5окситриптофаном, судорожный эффект пикротоксина, уменьшать гипотермичес кий эффект резерпина, угнетать ориентировочно-исследовательские -реакции, нарушать координацию движений на вращающемся стержне, вызывать каталепсию, предупреждать судорожный эффект коразола. Определяли также , дозы, вызывающие у животных летальный эффект в течение суток. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в трех-пяти дозах. Рассчитьшали дозы, вызывающее эффект у 50% житвотных (ЭД. Результаты фармакологических ис.следований представлены в таблице. О потенцировании эффекта фенамина судили по увеличению количества животных со стереотипными движениями в течение не менее двух минут после одновременного введения испытуемого вещества и фенамина в подпороговой дозе (ЭДю). Все исследованные вещества обладали способностью потенцировать эффект фенамина (ЭДg от 2,7 до 40 мг/кг). Наибольшую активность по этому тесту проявило соединение (5). Способность веществ потенцировать эффект 5-окситриптофана оценивали по увеличению количества животных с наличием гийеркинеза (встряхивание головой), возникающего после введения подпороговой дозы 5-окситриптофана через 30 мин после введения исследуемого вещества. Все изученные произ9-6водные бензтиазина потенцируют зффект 5-окситриптофана (ЭД от 0,28 до 27 мг/кг), максимальную активность проявило вещество (8). Способность веществ потенцировать эффект пикротоксина определяли по наличию у мьшей клонических судорог в ответ на введение пикротоксина в пороговой дозе через 20 мин после введения исследуемого вещества. Все изученные производные бензтиазина оказались способными потенцировать эффект пикротоксина (ЭД от 3,3 до 20,5 мг/кг). Наибольшей активностью обладает вещество (7). Исследованные производные бензтиазина при введении в дозах 10 и 20 мг/кг через 2 ч после резерпина в дозе 5 мг/кг внутрибрюшинно не облаДают способностью существенно уменьшать развитие гипотермии у мышей, Все изученные соединения оказывают угнетающее влияние на ориентировочные реакции у мышей, которые регистрировали по перемещению животных из светлой камеры в темную. Этот эффект вещества вызывают в дозах, в большинстве случаев превьш1ающих по тестам потенцирования фенамина, 5-окситриптофана и пикротоксина, но еще не вызывающих нарушение координации движений на вращающемся стержне, Исследуе «ле вещества не обладают способностью вызывать каталепсию и не проявляют вьфаженного антагонизма по отношению к судорожному эффекту коразола. Токсичность соединений находится в пределах от 150 до 360 мг/кг, гибель животных наступает в состоянии клонико-трнических судорог. Результаты первичного обследования показывают, что спектр фармакологической активности изученных 2аминометилпроизводных 1,3-бензтиазина имеет черты сходства со спектром фармакологической активности антидепрессантов трицикгшческой структу амитриптилина и фторацизина по наличию седативного действия и потенцированию способности фенамина вызывать стереотипию. Исследованные соединения, также как и фторацизин потенцируют судорожный эффект пикротоксина и гиперкинетический эффект 5-окситриптофана, но отличаются от амитриптилина, который является антагонистом 5-акситриптофана, Изучен7770929 8

ные вещества, в отличие от указанныхпризнаков и примерному уровню активантидепрессантов, не являются антагогности спектры трициклических антинистами резерпина.депрессантов и характеризуется сочеТаким образом, установлено, чтотанием способности потенцировать

спектр фармакологической активности 5эффекты фенамина, 5-окситриптофана

изученных аминоалкильных замещенных пикротоксина с седативиым действи1 ,3-бенатиазина напоминает по ряду

Производные 2-аминометил-4,4-диметил-4Н-1,3-бензтиазина в свободном виде или в виде кислотно-адди:тивкой соли общей формулы НзС СНз (хъ где R - пиперидино; R - водород; X НС1, п 1; или R - бензиламино,изобутиламино, диэтйламино или бутиламино; К, - водород; X - (СООН),, п 1; или R, - 1-метилпиперазино; R,j - водород или нитрогруппа; X - нет, rt 2; или R, - диэтйламино; (Л RJ - нитрогруппа; с X (СООН)г, п - 1; или R - морфолино; ,. R2. -.нитрогруппа, п О, обладающие антидепрессивной активностью.