Способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей Советский патент 1992 года по МПК C07C211/27 A61K31/17 

Изобретение относится к способу получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Известно, что наиболее важный зависящий от дозы эффект оказывающих непрямое действие симпатомиметических аминов, относящихся к классу фенилалкиламинов (например, эндогенных фенилэтила- мина и тирамина), заключается в выделении осатехоламинов (в первую очередь норадре- налина) из плазматических запасов нейронов. Аналогичными свойствами обладают другие неэндогенные фенилалкиламины (например, амфетамин и метамфетамин). Эффект выделения норадреналина и (в.зависимости от дозы) эффект других передаточных аминов (например, серотонина) по метаболическим причинам является сильным и долго действующим. Метамфетамин также в заметной степени ингибирует нейронное поглощение эндогенных симпатомиметических аминов непрямого действия, однако этот эффект в In vivo условиях полностью подавляется выделением норадреналина.

2

Оч 00 00

ю

w

Известны производные фенилалкила- минов, обладающие способностью ингиби- ровать поглощение тирамина.

Недостатком этих соединений является отсутствие селективности и способность ин- гибировать моноаминооксидазы (МАО).

Цель изобретения - получение новых производных фенилалкиламинов - малотоксичных соединений, проявляющих высокое антидепрессивное действие, но при этом селективных, не проявляющих способность ингибировать МАО.

Поставленная цель достигается тем, что при способе получения фенилалкиламинов общей формулы

cH-Nf-m2 (l)

где RI - алкил с прямой или разветвленной цепью , фенилалкил . циклоал- кил Сз-Св. фенил;

R2 - низший алкил с прямой или разветвленной цепью, низший алкил, замещенный атомом галогена, гидроксилом, алкоксиг- руппой С1-С4, алкил, содержащий 3 атома углерода и замещенный фенилом, циклоал- кил Сз-Св, при условии, что группы RI и R2 совместно содержат от 5 до 13 атомов углерода, и в том случае, когда RI обозначает этил, R2 не может обозначать изобутил, или фармакологически приемлемых солей этих соединений амин общей формулы

H2N - R2(И)

подвергают взаимодействию с кетоном общей формулы

Rl

сн2-с о 3

где RI и R2 имеют указанные значения, с последующим восстановлением полученного продукта путем каталитического гидрирования в присутствии палладия или никеля Ренея или с использованием комплексного гидрида металла, дитионита натрия или амальгамы алюминия и выделением целевого продукта в виде основания или фармакологически приемлемой соли.

П р и м е р 1. В раствор 16,2 г (0.1 моль) бензилпропилкетона в 200 мл метанола добавляют 23,6 г (0,4 моль) изопропиламина и 6 г 5%-ного палладия на древесном угле в качестве катализатора и реакционную смесь подвергают гидрогенизации под давлением 7-10 атм с одновременным встряхиванием. После поглощения расчетного количества водорода реакционную смесь

фильтруют, фильтрат выпаривают и остаток растворяют в этаноле, содержащем соляную кислоту. Смесь выпаривают. Полученный в остатке М-изопропил-1-фенил2-пентиламингидрохлорид можно очистить перекристаллизацией. Т.пл. 136-139°С.

Пример 2. В раствор 16,2 г (0,1 моль) бензилпропилкетона в 30 мл метанола добавляют раствор 7.5 г (0,1 моль) 3-пропано0 ламина в 20 мл метанола. Смесь оставляют стоять, после чего в нее добавляют 1,9 г боргидрида натрия, реакционной смеси вновь дают п остоять, после .чего выпаривают. Полученный в остатке сырой М-(3-оксип5 ропил)-1-фенил-2-пентиламин очищают перегонкой в вакууме. Т.кип. при остаточном давлении 0,5 мм рт.ст. 100-110°С, по20 1,5173.

Раствор указанного основания в диэти0 ловом эфире подкисляют до величины рН, равной 2, добавлением эфирного раствора щавелевой кислоты Выпавший в осадок ок- салат отфильтровывают и сушат. Т.пл. 144- 146°С(этилацетат).

5 ПримерЗ. В раствор 19,62 г(0,1 моль) деэоксибензоина в 130 мл метанола добавляют 7,8 г (0,13 моль) н-пропиламина и после выдержки в спокойном состоянии в течение нескольких часов добавляют 3,78 г (0,1 моль

0 боргидрида натрия). Реакционной смеси дают постоять и затем выпаривают. Остаток растворяют в воде и подвергают экстракционной обработке бензолом. Бензольный раствор подкисляют 10%-ной соляной кис5 лотой с одновременным перемешиванием. Выпавший в осадок кристаллический N-npo- пил-1,2-дифенилэтиламингидрохлорид отфильтровывают и сушат. Т.пл. 229-231°С (с месь этанола с диэтиловым эфиром).

0

П р и м е р 4. 11,0 г (0,068 моль) бензилпропилкетона растворяют в 110 мл бензола, после чего в раствор добавляют 8,0 г (0,135 моль) н-пропиламина и 22,6 г (0,2 моль) без5 водного хлорида кальция, Реакционную смесь перемешивают при 40-50°С в течение 6 ч. затем ее фильтруют и выпаривают. Полученный таким образом сырой кетимин растворяют в 120 мл метанола, после чего в

0 раствор добавляют 6.4 г (0,17 моль) боргидрида натрия. Реакционной смеси дают постоять, после чего ее выливают з 500 мл воды и пятикратно подвергают экстракционной обработке с использованием каждый

5 раз по 100 мл бензола. Бензольный раствор сушат и выпаривают. Сырой N-nponwH-фе- нил-2-пентиламин, полученный таким образом, очищают перегонкой в вакууме. Т.кип. при остаточном давлении 7 мм рт.ст. 112- 120°С, по20-1.5030.

Этилацетатный раствор указанного основания подкисляют добавлением в него этанола, содержащего соляную кислоту. Выпавший в осадок гидрохлорид очищают и сушат. Т.пл. 122-124°С (смесь этанола с ди- этиловым эфиром).

П р и м е р 5. 14,82 г (0.1 моль) бензилэ- тилкетона растворяют в 100 мл 96%-ного этанола. К раствору добавляют 12,12 г (0,1 моль) 2-фенилэтиламина, смесь перемешивают полчаса, после чего добавляют при перемешивании 3,5 г фольги амальгамированного алюминия. Реакционную смесь перемешивают при 55°С в течение 20 ч, профильтровывают и выпаривают. Полученный таким образом сырой М-(2-фенилэтил)- 1-фенил-2-бутиламин очищают дистилляцией в вакууме. Т.кип. 171-173°С/1 мм Нд, по20- 1,5471.

14,5 г указанного основания растворяют в 14.5 мл безводного этанола и раствор подкисляют до рН 2 добавлением этанола, содержащего соляную кислоту. К очищенному раствору добавляют порциями 800 мл диэтилового эфира. Раствор охлаждают и осажденный гидрохлорид отфильтровывают и высушивают. Т.пл. 127-131 °С (смесь этанола с диэтиловым эфиром).

Пример 6. В раствор 21.03 г (0,1 моль) 1,3-дифенилацетона в 140 мл 96%-ного эта- нола добавляют 11,8 г (0,2 моль) н-пропила- мина, смесь перемешивают в течение 1 ч, после чего в нее добавляют 3,5 г амальгамированной алюминиевой фольги. Далее реакционную смесь перемешивают при 55°С в течение 20 ч, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в бензоле и подкисляют при перемешивании 10%-ной соляной кислотой. Выпавший в осадок кристаллический М-пропил-1,3-дифенил-2-пропиламингидр- охлорид отфильтровывают и выпаривают. Т.пл. 174-176°С (смесь этанола с диэтиловым эфиром).

П р и м е р 7. В раствор 29,6 г (0,2 моль) бензилэтилкетона в 200 мл 96%-ного этано- ла добавляют 34 мл (0,5 моль) пропиламина, смесь перемешивают в течение 1 ч. после чего добавляют в нее 6.75 г амальгамированной алюминиевой фольги. Реакционную смесь далее перемешивают при 55°С в течение 5 ч. после чего в нее при перемешивании добавляют 60 мл 40%-ного раствора гидрата окиси натрия. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в бензоле, промывают водой и подвергают экстракционной обработке 150мл 10%-ной соляной кислоты. Кислый раствор подщелачивают добавлением 40%-ного раствора гидрата окиси натрия, подвергают экстракционной обработке бензолом,бензольный

10

15

0

5

0

5 5

5

0

0

раствор сушат и выпаривают Остаточный М-пропил-1-фенил-2-бутиламин очищают перегонкой в вакууме. Т.кип. 84-88°С при остаточном давлении 0,5 мм рт.ст., по « 1,4956.

Указанное основание растворяют в ди- этиловом растворе и раствор подкисляют добавлением этанола, содержащего соляную кислоту. Выпавший в осадок кристаллический гидрохлорид отфильтровывают и сушат. Т.пл. 98-100°С (этилацетат).

П р и м е р 8. 2,45 г (0,077 моль) сложного эфира 1-фенил-2-пентанолтозила растворяют в 4,551 г (0,077 моль) н-пропиламина. Реакция в смеси при 160-170°С протекает в течение 7 ч, После охлаждения реакционную смесь растворяют в бензоле и промывают водой. Бензольную фазу встряхивают с 10%-ным раствором уксусной кислоты. Уксуснокислый раствор подщелачивают раствором гидроокиси натрия и выделившееся масло встряхивают с бензолом. После высушивания, фильтрации и выпаривания получают 0,68 г 1М-пропил-1-фенил-2- пентиламина.

П р и м е р 9. Смесь 5 г ЩЗ-гидроксип- ропил)-1-фенил-2-пропиламина (полученного по примеру 2) и 20 мл концентрированной бромводородной кислоты нагревают до кипения в течение 5 ч. Реакционную смесь выпаривают и остаток трижды дегидратируют каждый раз по 25 мл бензола. Полученный таким образом сырой N-(3- бромпропил)-1-фенил-2-пропиламингидро- бромид очищают рекристаллизацией из эти- лацетата. Т.пл. 94-96 С.

Примерю. Восстановление бензил- пропилкетона дитионатом натрия.

16.2 г (0,1 моль) бензилпропилкетона растворяют в 200 мл диметилформамид а и добавляют 11,8 г (0,2 моль) н-пропиламина. Реакционную смесь оставляют реагировать в течение 1 ч при 25°С, затем добавляют 21,17 г (0,252 моль) бикарбоната натрия. Смесь перемешивают 2 ч .при 110°С. По окончании реакции смесь выливают на 1 л воды и подщелачивают 40%-ной щелочью .натрия. Выделившееся мелко экстрагируют бензолом, высушивают и концентрируют. Остаток дистиллируют и получают 12,9 г (63%) основного дистиллята с т.кип. 112- 120°С при 7 мм рт.ст.. по20 1,5030.

Примеры 11-16. Следующие,указанные в табл.1 соединения получают аналогия- но примерам 1-10.

Приготовление фармацевтических композиций, включающих в себя в качестве ак- тивнодействующего вещества соединение общей формулы (I). В качестве активнодей- ствующего вещества используют продукт

примера 4, но может быть использовано любое другое соединение общей формулы (I).

Пример 17. Готовят твердые желатиновые капсулы, содержащие композицию, состав которой приведен в табл.2.

Капсулы готовят следующим1 образом (в общей сложности 1000 капсул). 30,0 г актив- нодействующего вещества гомогенизируют совместно с 67,0 г кукурузного крахмала, 50 г продукта Avicel и 50 г лактозы. Гомогенную порошкообразную смесь гранулируют с использованием спиртового раствора поливи- нилпирролидона на сите № 18, сушат и повторно гранулируют на сите № 24. После повторного гранулирования добавляют тальк и приготовленными таким образом гранулами заполняют капсулы Suap fit № 1 либо вручную, либо с помощью машины. Приготовленные гранулы освобождают от пыли, полируют и упаковывают.

П р и м е р 18. Готовят суппозитории состава, приведенного в табл.3.

Суппозитории готовят следующим образом (в общей сложности 1000 суппозиториев). 2975 г продукта Massa Estarinum RC отвешивают в дипликатор, температуру которого поддерживают на уровне 39-40 С, и плавят. В расплавленную массу для суппозиториев добавляют 25 г активнодействую- щего вещества и ее перемешивают до полного растворения (приблизительно в течение 5-10 мин). Из этого расплава отливают суппозитории весом по 3,0 г. После охлаждения удаляют избыток суппозитор- ной массы. Готовые к применению суппозитории извлекают и упаковыв ают. Adeps solidus hastfett DAB (фирма Динамит Нобель).

Пример 9. Готовят драже (пилюли с покрытием) состава, приведенного в табл.4.

Сердцевину драже готовят следующим образом. Активнодействующее вещество, кукурузный крахмал и лактозу гомогенизируют. Продукт Luvlscol и стеарин растворяют в изопропаноле. Гомогенную порошкообразную смесь гранулируют с использованием изопропанолового раствора. Гранулы сушат и повторно гранулируют на сите N 16. Добавляют продукт Avicel и тальк и гомогенизируют смесь. Сердцевину драже готовят с применением выпуклой головки диаметром 10 мм. Приготовленную таким образом сердцевину можно снабдить покрытием с использованием слоя сиропа или пленки по известным методам.

П р и м е р 20. Готовят таблетки состава, приведенного в табл.5.

Таблетки готовят следующим образом. Активнодействующее вещество, кукурузный крахмал и лактозу просеивают и гомогенизируют, после чего смесь гранулируют с использованием примерно 5%-ного вод-, ного раствора желатины. Гранулы сушат до остаточного влагосодержания 2% и повторно гранулируют на сите № 18. К этим гранулам как к внешней фазе добавляют оставшуюся часть кукурузного крахмала, тальк и стеарат магния и из конечной смеси отпрессовывают таблетки с применением

0 формы диаметром 8 мм.

П р и м е р 21. Рецептура для инъекций: Ы-пропил-1-фенил-2-пенталамингидрохло- рид 30 мг; хлористый натрий 8,9 мг; раствор гидроокиси аммиака концентрации 1,7% до

5 рН 3,0-8,0; дистиллированная вода до 1.00 мл на одну дозу инъекции. Биологические примеры. Определение эффекта выделения но- радреналина in vivo на кошках.

0 Состояние мигательной перепонки под- вергнутой анестезии кошки постоянно регистрируется с помощью ауксотонического самопишущего кимографа. Выделение но- радреналина инициирует сжатия мигатель5 ной перепонки в зависимости от дозы вещества. Внутрибрюшинное введение фе- нилэтиамина инициирует сокращение мигательной перепонки, которое по своей природе носит временный характер. Одна0 ко амфетамин и метамфетамин вызывают такое сокращение в течение длительного периода времени. В ходе проведения указанного испытания соединения общей формулы (I) не вызывают сокращения

5 перепонки.

Определение психостимулирующего эффекта на крысах.

Модифицированное прыжковое испытание.

0 В ходе проведения данного испытания небольшие дозы амфетамина (до 1-2 мг/кг) улучшают, тогда как повышенные дозы амфетамина (более 3 мг/кг) ухудшают способность к обучению и запоминанию в зависи5 мости от конкретной дозы.

Соединения общей формулы (I) улучшают характеристики в дозировке 0,5-15 мг/кг в зависимости от конкретной дозы. Таким образом, предлагаемые соединения сво0 бодны от ухудшающего эффекта, который характерен в больших дозах для амфетамина вследствие активации серотонергиче- ской системы (дозы, превышающие 10 мг/кг, рассматриваются как очень боль5 шие).

Испытание с челночной камерой. В соответствии с данной методикой испытания ежедневное введение в организм дозы 1 мг/кг подкожно амфетамина вызывает значительное усиление желания в выработке условного рефлекса и его сохранения в течение пяти дней наблюдения. Однако усиление способности сопровождается неестественно сильной реакцией на промежуточные сигналы. Эффект более высоких доз амфетамина (5-10 мг/кг) невозможно оценить в челночной камере вследствие возникновения явления исключительно высокой общей подвижности.

Ежедневное введение в организм 0,5 мг/кг соединения по примеру 4 позволяет значительно повысить способность по сравнению с контрольным экспериментом без признаков усиления общей подвижности. Соединение по примеру 4 усиливало способность к обучению и сохранение навыков с первого дня и в течение, всего периода испытания даже при введении в организм крайне высокой ежедневной дозы 15 мг/кг. В то время, как способность подопытных животных оказывается необычно высокой, усиление рефлекса на промежуточные сигналы можно рассматривать как умеренное, если принимать во внимание исключительно высокую способность к обучению. Животные, которым соединение по примеру 4 вводили в организм в дозе 15 мг/кг, полностью сохраняют способность, достигнутую по завершении однонедельного периода обучения, даже спустя 6 недель после завершения курса введения лекарства. В соответствии с результатами испытаний предлагаемые соединения позволяют достичь исключительно резкого аффекта уси- ления способности к обучению, причем указанный эффект является очень сильным и широким, но достигается по другому механизму в сравнении с механизмом действия амфетамина.

Определение антагонизма к депрессии, вызванной действием тетрабеназина, в ходе испытаний по обучению крыс.

Прыжковое испытание.

Закрепленный условный рефлекс, до- стигаемый в ходе прыжковых испытаний, не может быть ингибирован соединениями общей формулы (I) даже в больших дозах (например, в дозе 15 мг/кг соединения по примеру 7). Такой рефлекс может быть пол- ностью подавлен только большими дозами тетрабеназина (5 мг/кг). тогда как депрессивному эффекту тетрабеназина может эффективно противодействовать соединение по примеру 7 в дозе 15 мг/кг.

Испытание с челночной камерой.

В соответствии с результатами данного испытания депрессии, вызванной тетрабе- назином, можно противостоять с помощью соединений общей формулы (I).

Результаты испытаний, проведенных с использованием соединения по примеру 7. приведены в табл.6.

Аналогично результаты получают при применении соединений по примерам 4 и 13.

Таким образом, предлагаемые соединения обладают антидепрессивным действием.

Определение эффекта, оказываемого на подвижность крыс.

Испытание проводят в челночной камере без подачи тока и света. Регистрируют и суммируют с помощью прибора число самопроизвольных перемещений от одной стенки камеры до другой в течение 30 мин. Данное испытание проводят с группой животных, которая включает в себя 112 крыс расы CFY обоих полов весом по 180-200 г каждая. Перед началом испытания подкожно животным вводят испытуемое соединение общей формулы (I) совместно соответственно с тетрабеназином и десме- тилимипрамином (ДМИ), используемым в качестве сравнительного соединения.

В соответствии с результатами данного испытания, соединения примеров 3 и 7 не повышают подвижность в дозе 10 мг/кг. тогда как соединения примеров 4, 6 и 13 в определенной степени повышают подвижность. Эффекту повышения подвижности, вызванному 1 мг/кг тетрабеназина, заметно противостоит соединение примера 7 в дозе 2.5 мг/кг и полностью противодействует соединение примера 4 в дозе 1 мг/кг. В ходе данных испытаний ДМИ проявляет скорее ингибирующий эффект, чем антагонистическое действие в отношении депрессии подвижности, вызванной тетрабеназином.

Определение влияния, оказываемого на метаболизм у крыс.

В ходе проведения данного испытания соединения общей формулы (I) ускоряют обмен веществ в значительно меньшей степени в течение более короткого периода времени, чем амфетамин либо 1-депренил,

Определение влияния на потребление пищи у крыс.

Введение перорально или подкожно сытым животным при хорошем их кормлении соединения по примеру 7 в дозе 15 мг/кг не изменяет количества потребляемой ими пищи (амфетамин проявляет аноректический эффект уже в дозе 1 мг/кг}. При аналогичной дозе оно не оказывает влияния на количество потребляемой пищи крысами, которым не давали есть в течение 96 ч. у которых чувство голода полностью подавляется амфетамином в течение 3-4 ч при дозе 2-5 мг/кг.

Доза 5 мг/кг соединений по примерам 4 и 13 вызывает эффект подавления чувства голода, который приблизительно идентичен эффекту, вызываемому амфетамином в дозе 0.5 мг/кг в течение первого часа.

Определение In vivo поглощения Н-но- радреналина недостаточным слоем кортек- са крыс.

Кортекс гомогенизируют в 0.32 М растворе сахарозы с помощью тефлонового горшочка, ядра клеток седиментируют центрифугированием при 0°С в течение 20 мин в количестве 1000 г. Для испытаний используют выделенный таким образом над- осадочный слой. Процесс поглощения проводят в растворе Кребса-Хейнзелейта, насыщенном карбогеном, в конечном объеме 1 мл при концентрации Н-норадренали- на 5 моль. Операции предин- кубированйя и инкубирования проводят при 37°С в течение 5 мин каждую. Реакцию прекращают добавлением 4 мл охлажденного льдом раствора Кребса и ткань отделяют GF/B-фильтрованием. Относительное поглощение определяют с использованием 10 М раствора низоксетина при 37°С. Радиоактивность GF/B-фильтровальной бумаги определяют измерением сцинтилляции жидкости в смеси толуол - РРО - РОРОР - продукт Тритон.

Данные поглощения 2Н-норадреналина недостаточным слоем кортекса крыс (испытания In vivo) приведены в табл.7.

Определение эффекта усиления допа- минеринового действия на изолированных крисыных стриатумных препаратах.

В ходе проведения ex vivo испытаний на животных им вводят подкожно соединения в течение 3 недель, а спустя 2 ч после заключительной инъекции орган удаляют.

Данные изменения концентрации допа- мина (ДА) и DO РАС в бане с органом в лабораторных условиях (моль ч мин) приведены в табл.8.

Данные изменения концентрации ДА и DOPAC в бане с органом в испытаниях in vivo (мо ль., мин-1) приведены в табл.9.

Определение острой токсичности (на крысах). Результаты приведены в табл. 10.

Ингибирование эффекта выделения но- радреналина под действием тирамина на кроликах, легочный артериальный препарат (в лабораторных условиях).

Процедура испытания включает в себя следующие стадии: построение контрольного графика для тирамина в условиях кумулятивного дозирования (дозы тирамина 1.3,8 и 18 мкг/мл); после промывки в течение 20 мин повторное построение графика для

тирамина; уравновешивание с использованием единичной дозы испытуемого соединения общей формулы (I) в течение 30 мин; построение графика для тирамина в присутствии испытуемых соединений; поеле промывки в течение 20 мин повторное построение графика для тирамина.

Полученные результаты приведены в табл.11.

Проведенные испытания показали, что

предлагаемые соединения малотоксичны, обладают высокой антидепрессивной активностью, не проявляя при этом способности ингибировать моноаминооксидаэу. Формула изобретения

Способ получения фенилал кил аминов общей формулы

25

Bi

-CHfCH-NHU2

0

5

0

5

0

5

где Ri - алкил с прямой или разветвленной цепью Са-Св, фенилалкил Ст-Сю, циклоал- кил Сз-Ce, фенил;

R2 - низший алкил с прямой или разветвленной цепью, низший алкил. замещенный атомом галогена, гидроксилом, алкоксиг- руппой . алкил, содержащий 3 атома углерода и замещенный фенилом, циклоал- кил при условии, что группы RI и Ra совместно содержат от 5 до 13 атомов углерода, и в том случае, когда RI обозначает этил, Ra не может обозначать изобутил, или их фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что амин общей формулы

H2N - R2

подвергают взаимодействию с кетоном общей формулы

I1

СН2-С 0

где Ri и R имеют указанные значения, с последующим восстановлением полученного продукта путем каталитического гидрирования в присутствии палладия или никеля Ренея или с использованием комплексного гидрида металла, дитионита натрия или амальгамы алюминия и выделением целевого продукта в виде основания или фармакологически приемлемой соли.

Таблица 1

Изобретение касается фенилалкилами- нов, в частности получения соединений общейф-лы CeH6-CH2-CHRi-NHR2, -н- или- изо-С2-Св-алкил, фенил-С7 -Сю-алкил, цикло-Сз-Св-алкил, фенил; Ra - н- или изо- низший алкил, низшие галогеналкил, гидро- ксиалкил, С1-С4-алкоксипропилфенил, Сз-Са- циклоалкил, причем RI и R2 совместно содержат Cs-Cn, а когда Rt-этил, то R2 f иэо- бутилу, обладающих антидепрессивным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией амина ф-лы NH2-R2 с кетоном ф-лы CeH6-CH2-CRi 0 с последующим водородным восстановлением с присутствии Pd или Nl-Ренея или с использованием для гидрирования комплексного гидрида металла, дитионита натрия или амальгамы алюминия. Целевой продукт выделяют в виде основания или фармакологически приемлемой соли. Новые вещества малотоксичны и в сравнении с известными проявляют высокую активность без ингибирования моноаминооксидазы. 11 табл. СП С

Таблица 2

Таблица 3

Таблица А

15

Примечание С- контрольный эксперимент (физиологический раствор хлористого

натрия ежедневно подкожно, N - 12); Т - 0,5 мг/кг тетрабеназика подкожно ежедневно, N - 12; V - 0,5 мг/кг тетрабенаэина + 10 мг/кг соединения по примеру 7 подкожно ежедневно, N 12; F + - животные, проявляющие условный рефлекс, %; f - животные, реагирующие на нестандартный раздражитель, %:

f животные, которые не реагируют даже на нестандартный раздражитель, %. IR - число реакций на промежуточные сигналы.

1746882

16 Таблица 5

Таблица 6

17

€татистические результаты.

Более концентрированный раствор приготовить невозможно.

1746882

18 Таблица 7

Таблица 8

Таблица 9

Таблица 10

19

1746882

20 Таблица 11