Способ получения производных тиоурацила или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1992 года по МПК C07D239/56 A61K31/505 

(21)4743616/04

(22)05.04,90

(46) 23 11с92. Бюл. № 43 (3D 1653/89

(32)06.04.89

(33)ни

(71)Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ (HU)

(72)Габор Зольоми, Ференц Андраши, Пал Берженьи, Элёмер Эзер, Тибор Хашко, Эрне Колтаи, Эржебет Файглине Биркаш, Юдит Матуз, Лайош Толдь, Ласло Шебештьен, Жужанна Фиттлер, Каталин Шагь, Ласло Спорни и Петер Араньи (HU)

(56)Европейский патент № 0005129, кл, С 07 D 403/12, опуб. 1979.

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИОУРАЦИЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

(57)Использование: в медицине как соединение, обладающие способностью ингибировать кислотную желудочную секрецию. Сущность изобретения - способ получения производных тиоурацила

Настоящее изобретение относится к способу получения новых производных тиоурацила, обладающих ценными ин- гибирующими кислотную желудочную секрецию свойствами.

Известно использование омепразола (2-N- Q3,5-Диметил-4-метоксипиридин- 2-ил)метил сульфинил-5 метокси-1Н- бензимидазол) в качестве средства, снижающего гиперацидность желудочного сока ij „

СЮ) -NH - С - C((

CH2-R3

где R, - Н, Alk(.); R z Н, Alk(C,-C4), фенил; Rb - ортоди() алкиламинофенол,необязательно замещенный галогеном или С -Сф-алкокси- лом, пиридил, необязательно замещенный С2-С).-алкилом или (С -С -алкок- сиалкилом, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Реагент 1: производное тиоурацила

С(0) NH-C-SH

C()-N

Г Реагент 2: R3 - СНг-Х, где галоген или его кислотно-аддитивная соль. Процесс ведут при комнатной температуре в диметилсульфоксиде. Токсичность: проведенческие изменения не отмечены у животных при введении соединений в пероральной дозе 1500 мг/кг, ни одно животное при этом не погибло (0/10). 11 табл.

Недостатками этого известного средства является его сравнительно невысокая активность.

Цель изобретения - новые производные тиоурацила, обладающие более высокой ингибирующей активностью на кислотную желудочную секрецию.

Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных тиоурацила общей формулы I

ел С

xj

XI XI

о

О

ы

О

R//4-CHrR,

где R( - водород или С -С -алкил;

R - водород, С -С -алкил или феНИЛ;

R3 - орто-ди -С алкиламинофе-

нил,

необязательно замещенный галогеном или (.алкоксилом, пиридил, необям зательно замещенный Сг-С(.-алкилом или С -С -алкоксилом, или их фарма- цевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы II .

R SH

где КцИ RЈ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

R3 - СН2 - X,

где R-з имеет указанные значения, а X - галоген, или его кислотно-аддитивной солью, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, предпочтительно использование соединения III, получаемого in situ.

Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами. Структура соединений подтверждена инфракрасными (ПК) и ПМР или в некоторых случаях 13С-ЯМР-спектрами.

П р и м е р 1„ Получение 2-(2-ди- метиламинобензил)тио-6-метил-МЗН}- пиримидинонао

После растворения 0,71 г (-5 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила и 1,03 г (5 ммоль) (2-хлорметилфенил)диметил аммония хлористого в 10 мл диметил- сульфоксида реакционную смесь пере- мешивают при комнатной температуре в течение© ч, а затем выливают в 60 мл воды, величину рН смеси доводят до 6-8 добавлением водного 1 N раствора гидроокиси натрия. Выпадающий осадок отфильтровывают и сырое основание (1,3 г) перекристаллизовывают из бензола, получают 1,08 г (78,4%) названного выше соединения, т.пл. 152- С (белые кристаллы).

0

П

и

0 5

0

5 0 g

П р и м е р 2. Получение 2(2-ди- метиламинобензил)тио-6-метил-4(ЗН)- пиримидинона.

355 мг (2,5 ммоль) б-метил-2-тио- урацила растворяют в растворе этила- та натрия, полученного из 116 мг (5,05 ммоль) металлического натрия и 15 мл безводного этанола. Смесь осторожно нагревают до растворения тиоурацила, затем добавляют 515 мг (2,5 ммоль) (2-хлорметилфенил)диме- тиламмония хлористого, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. Хлористый натрий осаждается из раствора. После упаривания при пониженном давлении остаток обрабатывают водой, экстрагируют хлороформом (20 мл х 3) затем объемную органическую фазу промывают 20 мл воды, сушат безводным .сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Бледножелтый маслянистый остаток растирают смесью бензола и петролей ного эфира (1:1), получают 287 мг (47,7%). названного выше соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 15Ы53°С.

П р и м е р 3. Получение 2-(2-ди- метиламинобензил)тио-6-метил-4-(ЗН)- пиримидинона.

4,0 г (0,1 моль) гидроокиси натрия растворяют в 100 мл воды, затем в полученном растворе растворяют 7,1 г (0,05 моль) 6-метил-2-тиоура- цила. После добавления 0,5 г бензил- триметиламмония хлористого, а затем раствора 10,3 г (0,05 моль) хлористого 2-(хлорметилфенил)диметиламмо- ния в 100 мл хлороформа двухфазную систему энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем величину рН водной фазы доводят до 9-Ю добавлением 10/о-ного раствора карбоната натрия. После окончания реакции фазы разделяют, органическую фазу промывают 10%-ным раствором карбоната натрия, а затем насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получают 13,1 г сырого продукта реакции в виде желтоватых кристаллов , которые перекристаллизовывают из 70 мл этанола, которые дают названное выше соединение с выходом 10,6 г (77%) в виде белых кристаллов, т.пл. 152-154°С.

100 мг полученного таким образом продукта реакции растворяют в 5 мл горячего этанола, затем добавляют раствор, содержащий 150 мг 65%-ной пикриновой кислоты в 2 мл этанола, и смесь нагревают до температуры кипения. После охлаждения йыпадающие в осадок кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, получают пикрат названного выше соединения в виде желтых кристаллов, т.пл. 119-122°С соответствующего брут- но-формуле: N3OS C6%N307

Одновременно в 10 мл хлороформа растворяют 1,22 г (5,5 ммоль) хлористого 2-хлорметил-5-этил-4-метоксипири- диния (т.пл. 123-125°С) и 0,1 г тет- рабутиламмония хлористого. После объединения двух растворов реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. JQ После разделения фаз водный слой экстрагируют трижды хлороформом (каждый раз по 5 мл), объединенную органи- ческую фазу промывают раствором хлористого натрия, сушат безводным сульХС2Н5ОН. (Сольватная форма была дока- 15 Фатом магния и упаривают при понижен- зана ПНР-спектром соединения). ном давлении. Остаток тщательно рас300 мг названного выше соединения тирают в порошок с помощью этилаце- эастворяют в 30 мл безводного этано- тата, фильтруют и сырой продукт реак- jia и сухой газообразной хлористый ции перекристаллизовывают из этанола, водород вводят в охлажденный раствор. 20 получают 0,68 г (47%) названного вы- Кристаллический осадок отфильтровыва- ше соединения в форме белых крйстал- юТ, промывают этанолом и высушивают лов, т.пл. С. в экстракторе при пониженном давле-i П р и м е р 13. Получение 2-(4- нии, получают дихлоргидрат названного метилпиридин-2-ил)метил тио-6-метил- выше соединения в виде белого крис- 5 4(ЗН)лиримидинона.

таллического вещества, т.пл. 130- Смесь, содержащую 1,23 г (10 ммоль) 132°С, соответствующего брутто-форму- 2-оксиметил-4-метилпиридина, 2,1 мл ле: ,7N3OS 2НС1%2СгН ОН.(15 ммоль) триэтиламина и 25 мл хлоПри меры 4-10, Путем исполь- реформа, охлаждают до О С и при пере- зования способа, описанного в приме- 30 мешивании добавляют 0,85 мл (11, 7 ммоль) ре 3. получают соединения общей фор- хлористого метансульфонила. После

Одновременно в 10 мл хлороформа растворяют 1,22 г (5,5 ммоль) хлористого 2-хлорметил-5-этил-4-метоксипири- диния (т.пл. 123-125°С) и 0,1 г тет- рабутиламмония хлористого. После объединения двух растворов реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. После разделения фаз водный слой экстрагируют трижды хлороформом (каждый раз по 5 мл), объединенную органи- ческую фазу промывают раствором хлористого натрия, сушат безводным суль

мулы I, показанные в табл. 1.

П р и м е р 11. Получение 2-(2- диметиламинобензил)тио-6-метил-4(ЗН)- пиримидинена.оц

Смесь, содержащую 0,71 г (5 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила, 0,76 г (5 ммоль) 2-диметиламинобензилового спирта и 5 мл концентрированной соляной кислоты перемешивают при 60°С в течение 3 ч, затем охлаждают и подщелачива-- ют добавлением 5 N раствором гидроокиси натрия при охлаждении льдом. Смесь экстрагируют трижды хлороформом (каждый раз по 20 мл). Объединенную органическую фазу промывают раствором карбоната натрия, а затем насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают безводным сульфатом

перемешивания в течение 30 мин добав ляют 0,2 г хлористого бензилтриэтил- аммония и 1,42 -г (10 ммоль) 6-метил- 2-тирурацила, растворенного в 20 мл 1 N растсора гидроокиси натрия, затем реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч и обрабатывают обыч40 ным образом. Сырой продукт реакции, кристаллизуют путем тщательного растирания его в порошок с помощью ди- изопропилового эфира, т.пл. 157 158 С. Полученный продукт реакции

45 дополнительно очищают перекристаллизацией из смеси толуола и этилацета- та, получают 1,19 г (48%) названного выше соединения, т.пл. 1б1-1б2°С. П р и м е р 14. Получение 2-Q4магния и упаривают. Остаток дважды 50 метилпиридин-2-ил)метил тио-5 этилперекристаллизовывают из этилацета- та, получают 0,59 г (43%) названного выше соединения, т.пл. 151 513°С. П р и м е р 12. Получение 2-(5

6-метил-4(ЗН)пиримидинона.

Названное выше соединение получают из 5 этил-6-метил--2 стиоурацила и 2-оксиметилпиридина по способу,

этил-4-метоксипиридин-2-ил)метил-1-ее описанному в примере 13. После пере- тио-6-метил-4(ЗН)пиримидинона. кристаллизации сырого продукта реак0,71 г(5 ммоль) 6-метил-2-тиоура- ции (полученного с выходом 61%) из цила и 0,65 г (11,7 ммоль) гидрооки- этилацетата чистое вещество плавится си калия растворяют в 10 мл воды. при 130-132 С.

перемешивания в течение 30 мин добавляют 0,2 г хлористого бензилтриэтил- аммония и 1,42 -г (10 ммоль) 6-метил- 2-тирурацила, растворенного в 20 мл 1 N растсора гидроокиси натрия, затем реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч и обрабатывают обычным образом. Сырой продукт реакции, кристаллизуют путем тщательного растирания его в порошок с помощью ди- изопропилового эфира, т.пл. 157 158 С. Полученный продукт реакции

дополнительно очищают перекристаллизацией из смеси толуола и этилацета- та, получают 1,19 г (48%) названного выше соединения, т.пл. 1б1-1б2°С. П р и м е р 14. Получение 2-Q4метилпиридин-2-ил)метил тио-5 этилметилпиридин-2-ил)метил тио-5 этил6-метил-4(ЗН)пиримидинона.

Названное выше соединение получают из 5 этил-6-метил--2 стиоурацила и 2-оксиметилпиридина по способу,

описанному в примере 13. После пере- кристаллизации сырого продукта реакПример 15 Получение 2-Ј(5- этилпиридин-2-ил)метил тио-6-метилk(3H)пиримидинена.

Названное выше соединение полу- , чают из хлористого 2-хлорметил-5 этилпиридиния (т.гш. 126-128 С) и 6- -метил-2-тиоурацила по способу, описанному в примере 12. После перекристаллизации из этанола названное Q выше соединение получают, в виде кристаллического вещества с выходом 51% т.пл. 127-128°С.

П р и м е р 16. Получение (ли- ридин-2-ил)метип)Г| тио 6-метил-4(ЗИ)- f5 -пиримидинена.

Названное выше соединение полумают из б-метил тиорацила и хлористого 2-хлорметилпиридиния по способу, описанному в примере 12. После пере- 20 кристаллизации из 2-пропанола названное выше соединение получают в виде желтоватого кристаллического вещества с выходом kS%, т.пл. С.

П р и м е р 17. Получение 2-(k- 25 -бром-2-диметиламинобензил)тио-6-ме- тил-4(ЗН)пиримидинона.

г (3,5 ммоль) (5 бром-2-хлор- метилфенил)-диметиламмония хлористоПосле растворения 0,22 г (А,0 ммо гидроокиси калия в смеси 15 мл эта нола и 3 мл воды добавляют сначала 0,28 г (2,0 ммоль) 6-метил-2-тиоур цила, затем раствор 0,kk г (2,0 ммол хлористого 2-хлорметил-З,5-диметил 4-метоксипиридиния (т.пл. в 15 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной темпера туре в течение 20 ч, затем этанол упаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют 10 мл воды и продукт реакции экстрагируют хлоро формом (трижды по 5 мл). Объединен ную органическую фазу промывают во дой, сушат безводным сульфатом маг ния и упаривают при пониженном дав лении. Остаток перекристаллизовыва ют из 2-пропанола, получают 0,21 г (36%) названного выше соединения в виде белрго кристаллического вещества, т.пл. 231-233°С.

Пр и м е р 19. Получение 2(2-д метиламинобензил)тио-4(ЗН)-пиримид нона.

Раствор 0,38 г (3,0 ммоль) 2-тио урацила в 6 мл водного раствора 1 N гидроокиси натрия добавляют к раст

го (т.пл. 118-120Ј)и 0,97 г (7,Оммоль) вору 0,62 г (3,0 ммоль) хлористого

безводного карбоната калия добавляют к раствору 0,ч5 г (3,2 ммоль) 6-ме- тил-2-тиоурацила в 15 мл NjN-диме- тилацетамида и реакционную смесь пере-: мешивают в масляной бане при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры неорганические соли отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания встряхивают со смесью 5 мл воды и 5 мл хлороформа и после разделения органическую фазу экстрагируют хлороформом ( раза по 5 мл). Объединенную органическую фазу промывают водой,cymaj безводным сульфатом магния и упаривают. Маслянистый остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с си- ликагелем, используя смесь этилаце- тата и бензола в качестве элюента. Чистые фракции упаривают при пониженном давлении и остаток перекрис- таллизовывают из этанола, получают 0,56 г (49,5) названного выше соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 1бЗ-1б °С.

Пример 18. Получение 2-(3,5 диметил-4-метоксипиридин-2-ил)метил- тио-6-метил-4(ЗН)-пиримидинена.

35

40

(2-хлорметилфенил)диметиламмония в 6 мл хлороформа при комнатной температуре при энергичном перемешива нии в течение 20 мин. После окон чания добавления величину рН водно го раствора контролируют, и, если это необходимо, его доводят до 9 добавлением раствора карб ната калия. После этого реакционну смесь перемешивают в течение 2 ч, фазы разделяют, водный слой экстра руют хлороформом (дважды по 5 мл), объединенную органическую фазу про мывают 5 мл 1 N раствора гидроокис 45 натрия, а затем водой (дважды по 5 мл), высушивают безводным сульфа том натрия и упаривают при понижен ном давлении. Остаток тщательно ра тирают в порошок с помощью петроле ного эфира, фильтруют и перекриста лизовывают из этанола, получают 0,66 г (8Ь%) названного выше соеди нения в виде белого кристаллическо вещества, т.пл. 15б-158°С.

Примеры 20-2. Соединения общей формулы I, перечисленные в дальнейшем, в которых Rf является водородом, a RJ обозначает 2-диме- тиламинофенильную группу, получают

50

55

После растворения 0,22 г (А,0 ммоль гидроокиси калия в смеси 15 мл этанола и 3 мл воды добавляют сначала 0,28 г (2,0 ммоль) 6-метил-2-тиоура- цила, затем раствор 0,kk г (2,0 ммоль) хлористого 2-хлорметил-З,5-диметил- 4-метоксипиридиния (т.пл. 127 128°С) в 15 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем этанол упаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют 10 мл воды и продукт реакции экстрагируют хлороформом (трижды по 5 мл). Объединенную органическую фазу промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовыва- ют из 2-пропанола, получают 0,21 г (36%) названного выше соединения в виде белрго кристаллического вещества, т.пл. 231-233°С.

Пр и м е р 19. Получение 2(2-ди- метиламинобензил)тио-4(ЗН)-пиримиди- нона.

Раствор 0,38 г (3,0 ммоль) 2-тио- урацила в 6 мл водного раствора 1 N гидроокиси натрия добавляют к раствору 0,62 г (3,0 ммоль) хлористого

вору 0,62 г (3,0 ммоль) хлористого

(2-хлорметилфенил)диметиламмония в 6 мл хлороформа при комнатной температуре при энергичном перемешивании в течение 20 мин. После окончания добавления величину рН водного раствора контролируют, и, если это необходимо, его доводят до 9 добавлением раствора карбоната калия. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, фазы разделяют, водный слой экстрагируют хлороформом (дважды по 5 мл), объединенную органическую фазу промывают 5 мл 1 N раствора гидроокиси натрия, а затем водой (дважды по 5 мл), высушивают безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток тщательно растирают в порошок с помощью петролей- ного эфира, фильтруют и перекристал- лизовывают из этанола, получают 0,66 г (8Ь%) названного выше соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 15б-158°С.

Примеры 20-2. Соединения общей формулы I, перечисленные в дальнейшем, в которых Rf является водородом, a RJ обозначает 2-диме- тиламинофенильную группу, получают из

соответствующих исходных веществ путем использования способа, описанного в примере 19. Значение R2,- выхода и температуры плавления полученных соединений также приводятся в табл. 2.

После голодания в течение 2k ч, самкам крыс OFA массой 130-160 г перорально вводили испытуемые соединения (для каждой дозы были использованы 15 животных). Спустя 1 ч под эфирной анестезией проведена лапа- ротомия (чревосечение) и пилорусная лигатура согласно методу Шея. Спустя 5 ч животные были умерщвлены высокой дозой эфира, их желудки извлекались и в них определялись объем желудочного сока и его кислотность. Кислотность была измерена титрованием с 0,1 н. NaOH, используя индикатор Топфера. Результаты приведены в табл. 3.

Из данных табл. 3 видно, что ин- гибирущее действие производных тио- урацила 1 на спонтанную секрецию желудочной кислоты в проведенном выше испытании является следующим: соединения примеров 1 и 10 являются равноактивными с известным лекарственным средством NU-1300, тогда как соединение примера 5 является более активным, чем любое из двух известных лекарственных средств.

После голодания в течение 2 ч самцы крыс OFA массой 250-320 г были анестезированы 40%-ным уретаном (0,5 мл/100 г) затем трахея и яремная вена были канюлированы (для каждой дозы были использованы 10 животных). Стеклянная канюля была вставлена в желудок со стороны пилоруса. Желудок был промыт теплой водой, а затем очищен продувкой через него воздуха. Секреция кислоты была индуцирована введением гистамина (5 мг/кг/ч), или пентагастрина (0,05 мг/кг/ч) или карбахола (0;01 мг/кг/ч) соответственно.

Испытуемые соединения были ин- траперитонеально (внутрибрюшинно)

введены за 30 мин до начала эксперимента, который продолжается 5 ч. Экспериментальные результаты приведе- ны в табл. -6.

Из данных табл. -6 можно видеть, что соединения 1 ингибируют индуцированную секрецию кислоту до известных границ, определяемых дозой, их

0 действие было равным действию известного лекарственного средства в первых двух случаях и приближалось к действию известного лекарственного средства в третьем случае.

5 3. Ингибирование индуцированной желудочной секреции у собак.

После голодания в течение 2 ч, коротконогие гончие (бигли) обоих полов массой 6,,9 кг были анесте0 зированы пентобарбиталом натрия

(30 мг/кг внутривенно), Трахея и бедренные вены с обеих сторон были канюлированы. После лапаротомии пило- рус был лигирован, стеклянная каню5 ля была введена в переднюю сторону желудка и зафиксирована с помощью кисетного шва к стенке желудка, живота и коже живота. Резиновый зонд был введен в желудок через полость

0 рта. Животное, подготовленное таким образом, помещалось в рему Павлом, Устойчивый сон был обеспечен путем вливания пентобарОитала натрия (5 мг/кг/ч) „ Желудок был промыт лой водой и опорожнен. Инлуцируощ -и секрецию средства (гистамяп, пени,- гастрин, карбахол) были введены в объеме 12 мл/ч в течение i ч г- спс- дующих дозах, мг/кг/ч:

0 Гнетамин0,1

Пентагастрин 0,03 Карбахол0,02

Спустя 2 ч введение закрнч г-ль . объем полученного желудочного со 5 замеряли и содержание в нем кислот определяли титрованием 0,1 N раствором NaOH с индикатором Топфер:. Соединение примера 1 вводилось в дозе 35 мг/кг (внутрибрюшинно) животным за

0 30 мин до начала вливания.

Из таблиц следует, что соединение примера 1 ингибирует секрецию желудочной кислоты, индуцированную любым из трех усиливающих секрецию средств

е с эффективностью одинаковой, как у крыс, так и собак.

II. Цитозащитное действие. Использовался модифицированный метод Роберта. Вызывающее некроз

1117

средство (100 мл абсолютного этанола, содержащего 2 мл концентрированной соляной кислоты) перорально вводилось в объеме 0,5 мл/100 г через 30 мин после введения испытуемого соединения (12 животных были использованы для каждой дозы). После 1 ч животные умерщвлялись эфиром и оценивались кровотечения на гландулярной части их желудка. Результаты приведены в табл. 10„

Данные табл 10 показывают, что соединение настоящего изо бретения способно защищать от некроза, индуцированного этанолом, содержащим соляную кислоту, и таким образом, обладает существенным цитозащитным действием,,

III. Ингибирование язвы желудка.

,1. Ингибирующее действие на язву желудка у крыс (по методу Шея),

Методо

Были использованы голодающие в течение 2k ч самки крыс ОГА массой 150-1&0 г. (Животным было позволено пить воду по желанию). Животным перорально были введены исследуемые вещества и после 1 ч проводили лапаро- томию (чревосечение) и накладывали пилорусную лигатуру согласно методу Шея под эфирной анестезией. После 18 ч определялось количество и размер язв, образующихся на пленчатой (мембранозной) части желудка с помощью микроскопа. Оценк а проводилась по отношению контрольной группе и определялись величины ЕД 50. Размеры язв выражались в виде размеренных величин от 0,5 до 32

Величины ЕД личеству язв:

50

, относящиеся к коприме

ЕД,

50

приме

ЕДд-о перорально, мг/кг ,,

3,3

7 Л 9,2

относящаяся к остЕД50 перорально, мг/кг

3,7

5,7

11,0

12

Величины ЕД50, относящиеся к размеру язв:

Q

5

0

ЕД5й перорально,мг/кг

Соединение примера 19,0 NC-1300 И,5 Омепразол 17,0

Метод.

После голодания в течение 2k ч самкам крыс OFA перорально вводились испытуемые соединения, а затем подкожно после 1 ч вводили 5 мг/кг резерпина. Спустя 18 ч животные были умерщвлены и их желудок был исследован под микроскопом. Оценка осуществлялась так, как это описано в предыдущем разделе I.

0

Величины , личеству язв:

5

относящиеся к коЕД5о перорально, мг/кг

Соединение примера 116 NC-13008 Омепразол 17

Величины ЈД50, относящиеся к остроте язв:

ЕДед перорально,

мг/кг

Соединение примера 1

NC-1300 Омепразол

Величины , меру язв:

15 6

20 относящиеся к

разЕД5о перорально, мг/кг

Соединение примера 118 NC-1300 18 Омепразол 2k

5 3. Ингибирование язвы желудка, индуцированной индометацином. Метод„

После голодания в течение 2k ч самкам крыс вида RC-Вистар перораль0 но вводили испытуемые соединения, а затем через 30 мин перорально индо- метацин в дозе 20 мг/кг. Оценка проводилась относительно контрольной группы и определялась величина ЕДзо

5Eflso перорально,

Соединение примера 1 NC-13QO

мг/кг

8,2 (5,9-11,) 8,k (5,7-12,3)

13

После голодания в течение 24 ч самкам крыс вида RC-Вистар весом 120- 150 г перорально вводились испытуемые соединения, а затем аспирин. Животные были сделаны чувствительными путем предварительной обработки аспирином и сильное образование язвы было индуцировано в гландулярной части желудка животных путем последующего стресса (погружение в воду с температурой 22°С). Образование язвы было оценено в виде размеренных величин от 0 до 2.

ЕД5о перорально, мг/кг

Соединение приме - ра 17,3

NC-130011,9

Метод. После анестезии эфиром и лапаротомии 50 мкл 20%-ной уксусной кислоты инъецируют в стенку желудка самкам крыс вида RC-Вистар. Спустя 5 дней животным перорально вводились испытуемые соединения дважды в день в течение 15 дней. На 1б-й день животные были умерщвлены эфиром и размер язв желудка измерялся. Степень восстановления определялась по отношению к контрольной группе

Исследованиями установлено, что введение пероральной дозы 15 мг/кг соединения примера 1, как описано выше, приводит к 5% восстановлению (выздоровлению), и лишь в 37 достигалось исчезновение язв при лечении пероральной дозой в 25 мг/кг NC-1300

В целом следует отметить, что развитие разнообразных экспериментальных язв значительно сильнее инги бируется соединением примера 1, чем известными лекарственными средствами Соединение примера 1 также обладает более высоким регенерирующим (лечебным) действием при развившихся язвах, чем известное лечебное средство

IV. Исследование острой токсичности.

Метод.

Исследования были проведены на мышах OFI и крысах OFA после голодания в течение 24 ч. Десять животных были использованы для каждой дозы.

1

77601и

Количество доз было от 3 до 4. Ре- зультаты приведены в табл. 11.

Поведенческие изменения не отмече- ны у этих видов животных при перо- ральном введении соединений настоящего изобретения при пероральной дозе до 1500 мг/кг и ни одно животное не погибло (0/10), тогда как блефа.JQ роптоз, потеря выпрямительного рефлекса и одышка были отмечены после перорального введения известного лекарственного средства в дозе 1000 мг/кг и одно животное погибло.

15 Острая токсичность при внутрибрюшин- ном введении соединений настоящего изобретения была такой же у мышей и меньшей у крыс, чем острая токсич - ность известного лекарственного сред20 ства.

Из вышеуказанного следует, что секреция желудочной кислоты значительно ингибируется соединениями I и сильное цитозащитное действие более

so1

30

35

25 проявляется в дозе 1/100 от ДЦ таким образом, их терапевтический индекс является весьма высоким.

Формула изобретения

Л. Способ получения производных тио- урацила общей формулы I

О

Лмн

2 N

где R( - водород или С(-С -алкил;

RЈ - водород, С -С -злкил или фе- 40нил;

R3 - орто-ди(С4 -С алкиламинофенил,

необязательно замещенный галогеном или С -Сф-алкоксилом, пиридил, необя- 45 зательно замещенный С -С -алкилом

или С2-С4-алкоксилом, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

2 N SH

55 где R ( и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

R 9 - СН Ј - X,

15

16

1777601

где Rg имеет указанные значения;2. Способ по п. 1, о т л и ч а юX - галоген,щ и и с я тем, что используют соеили его кислотно-аддитивной солью с динение III, получаем in situ, последующим введением целевого про- дукта в виде основания или соли.

Этил Метил 2-Диметиламинофенил

НМетил

НПропил

НМетил

НМетил

2-Диэтилами нофенил 2-Диметила ми нофе нил

2-Диметияамино 4,5- диметоксифенил

2-Этилметиламинофенил

После перекристаллизации из хлороформа.

7,56 7,06 6,87

6,76 6,15 4,51

6,98 6,86 6,88 6,34

5,77 5,51

4,33 6,80

16

формамид)

150-154 (70%-ный вод-33

ный метанол)

146-149 (2-пропанол)56

108-110 (2-пропанол)75

154-156 (этанол)28

138-140 (2-пропанол)43

Таблица 3

3,41 3,35 2,90

2,45 t,17

0,22

-28,2

-65,1 -92,4

15 (12,1-18,6)

2,81 2,79 2,71 3,26

2,11 1,06 0,37

0,18

-24,9 -62,0 -86,3 -94,5

8,1 (6,4-10,2)

17

Ингибирование индуцированной гистамином секреции кислоты желудком у крыс

1777601

18 Продолжение табл.3

Таблица 4

Ингибировадае индуцированной кэрбахолом секреции кислоты желудком у крыс

Таблица 7

Ингибирование индуцированной гистамином секреции кислоты желудком

у собак

Гистамин 0,1 мг/кг/ч

12,5311,ОА

3,85±1,55

Таблица 8

Ингибирование индуцированной пентагэстрином секреции кислоты желудком

у собак

Пентагастрин О,03 мг/кг/ч

6,2710,98 5,93±1,36

1о

25 мг/кг внутри- брюшинно

Таблица 6

15,,57

-69

3,9011,67

-75

21

2,90+0,8 -51

пентагастрин 0,03 мг/кг/ч

Таблица 9

Ингибирование индуцированной карбахолом секреции кислоты желудком

у собак

Карбахол 0,02 мг/кг/ч

8,31+1,30

1,

25 мг/кг знутри- брюшинно

2,55iO,79

карбахол 0,02 мг/кг/ч

Цитозащитное действие

1777601

22 Продолжение табл.8

1,3±0,77 -76

9,,31

-69

1,,7

-80

Таблица 10

23

1777601 L.

Определение тонных пероральных величин LD50 как соединения изобретения, так и известного лекарственного срелства ограничено растворимостью соединений.

2k Продолжение табл. 10