СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА П-АМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ (АНЕСТЕЗИН) Российский патент 2007 года по МПК C07C229/60 C07C227/06 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к технологии получения органических и биологически активных соединений, и может быть использовано в медицине, как обезболивающее средство, обладающее местноанестезирующим эффектом.

Известен способ получения этилового эфира п-аминобензойной кислоты путем восстановления водородом этилового эфира п-нитробензойной кислоты в растворителе в присутствии палладиевотрифенилфосфинового катализатора на углеродной основе (Патент РФ №2203885, опубл. 05.10.2003 г. Способ получения этилового эфира п-аминобензойной кислоты // Образцова И.И., Ефимов О.А., Еременко Н.К. и др.).

Основными недостатками данного способа являются использование дорогого палладийсодержащего катализатора, приготовление которого требует дефицитных реактивов, газов; значительного числа операций и времени.

Известен также способ получения этилового эфира п-аминобензойной кислоты из паратолуидина в три стадии (Беркенгейм А.М. Практикум по синтетическим, лекарственным и душистым веществам и фотореактивам. М-Л., Госхимиздат, 1942, с.54-60):

I стадия: ацетилирование паратолуидина

II стадия: окисление параацетотолуидина в параацетоаминобензойную кислоту

III стадия: получение из параацетоаминобензойной кислоты этилового эфира п-аминобензойной кислоты (анестезина).

Недостатками этого способа являются сложность и трудоемкость процесса, необходимость затраты большого числа дорогих и дефицитных реактивов, сильных окислителей и восстановителей, невысокая чистота конечных продуктов. К недостаткам относится также проблема, связанная с отходами - железным шламом, загрязненными аминами.

Наиболее близким по сущности предложенному методу является метод получения анестезина из паранитротолуола в три стадии (Беркенгейм А.М. Практикум по синтетическим, лекарственным и душистым веществам и фотореактивам. М-Л., Госхимиздат, 1942, с.54-60)

Сущность его заключается в том, что по первой стадии п-нитротолуол окисляют хромовой смесью (смесь двухромокислого натрия и концентрированной серной кислоты) до п-нитробензойной кислоты

I стадия

По второй стадии получают этиловый эфир п-нитробензойной кислоты

II стадия

По третьей стадии этиловый эфир п-нитробензойной кислоты восстанавливают до этилового эфира п-аминобензойной кислоты (анестезина)

III стадия

Недостатками этого метода синтеза анестезина являются многостадийность, использование окислителей, концентрированной серной кислоты, перманганата калия, сложного оборудования и других материалов. Синтез осуществляется с затратой много времени и средств.

Задачей предлагаемого изобретения является повышение производительности процесса с возможностью осуществления непрерывного контроля чистоты и качества продукции.

Технический результат - высокая селективность процесса, регулируемая поддержанием тока, потенциала, введением промоторов.

Сущность данного способа получения этилового эфира п-аминобензойной кислоты (анестезина) из п-нитротолуола заключается в том, что процессы окисления п-нитротолуола и восстановления этилового эфира п-нитробензойной кислоты совмещают и проводят электрохимическим путем в диафрагменном электролизере при плотности анодного и катодного тока 0,1 А/см² и концентрации 0,4 моль/л.

Сущность предложенного метода состоит в том, что процессы окисления п-нитротолуола (I стадия) и восстановления этилового эфира п-нитробензойной кислоты (II стадия) проводят одновременно в электролизере с разделенными анодным и катодным пространствами. П-нитротолуол на аноде в анодном отделении окисляется до п-нитробензойной кислоты по уравнению реакции

а этиловый эфир п-нитробензойной кислоты восстанавливается на катоде до анестезина в соответствии с уравнением реакции

Следует отметить, что количество электричества для полного окисления п-нитротолуола и для полного восстановления этилового эфира п-нитробензойной кислоты, т.е. в обоих суммарных уравнениях реакций, одинаково и равно шести Фарадеям (6F), что, конечно, способствует беспрепятственному электрохимическому совмещению этих двух процессов. Оба исходных вещества растворяются в ацетонитриле, обладающем электрохимической устойчивостью в широкой области анодных (+2,4 В) и катодных (-3,5 В) потенциалов. Ацетонитрил хорошо смешивается с водными растворами серной кислоты, придающими системе достаточную электропроводность.

Электролиз анодного процесса окисления п-нитротолуола и катодного процесса восстановления этилового эфира п-нитробензойной кислоты проводят в одном и том же электролизере с использованием одного и того же растворителя - ацетонитрила и одного и того же фонового электролита - водного раствора серной кислоты для обоих исходных веществ. В качестве электродов применяют гладкий Pt-й анод и катод из олова, а в качестве диафрагмы - перфторированную катионитовую мембрану.

На аноде наряду с реакцией (4) протекает сопряженная реакция выделения кислорода

которая обычно оказывает влияние на выход основного вещества - п-нитробензойной кислоты. Поэтому в анолит вводится добавка роданида аммония (NH₄CNS) из расчета 1 г/л, которая ингибирует выделение кислорода.

Пример 1

В анодное отделение диафрагменного электролизера с перфторированной катионитовой мембраной заливают 100 мл (50 мл ацетонитрил и 50 мл 1,0 М водный раствор H₂SO₄) раствора, содержащего 0,05 М п-нитротолуола и 50 мг роданида аммония. Анодом служит гладкая платиновая пластина с поверхностью 4 см². В катодное отделение заливают 100 мл (50 мл ацетонитрила и 50 мл 1,0 М водный раствор H₂SO₄) раствора, содержащего 0,05 М этилового эфира п-нитробензойной кислоты. Катодом служит электрод из олова поверхностью 4 см².

Электролиз осуществляют при плотности тока 0,1 А/см². Количество пропущенного электричества Q равно 8,5 А·ч. Температура анолита и католита в процессе электролиза поддерживается в пределах 25-30°C. В процессе электролиза проводится слабое непрерывное перемешивание растворов.

После завершения электролиза продукт анодного окисления - п-нитробензойная кислота и катодного восстановления - анестезин отделяют от растворителя путем отгонки.

Анолит промывают четыреххлористым углеродом для экстрагирования непрореагировавшего п-нитротолуола, затем п-нитробензойную кислоту отфильтровывают, промывают водой и сушат при 35-45°С. Выход составляет 92%.

Синтезированную п-нитробензойную кислоту используют для получения этилового эфира п-нитробензойной кислоты в соответствии с уравнением реакции (2) по известной методике, описанной в кн.: Аграномов А.Ш., Шабаров Ю.С. Лабораторные работы в органическом практикуме. М., "Химия", 1974 г., с.77-78.

Католит после отгонки ацетонитрила промывают водой и сушат при 35-45°С. Для тщательной очистки анестезин перекристаллизовывают из этилового спирта с использованием активированного угля. После такой очистки анестезин получается в виде белого кристаллического порошка. Чистоту анестезина определяют по температуре плавления (91,5°С). Качественный анализ анестезина проводят специфическими реакциями на аминогруппу и на эфирную группу (Государственная фармакопея - Х 1968).

Количественное определение проводилось гравиметрическим методом и методом нитритометрии (Справочник провизора-аналитика. Киев, "Здоровье", 1989.) Выход анестезина составил 97%.

Пример 2

Проводится аналогично примеру 1. Окислению и восстановлению подвергают растворы разных молярных концентраций п-нитротолуола и этилового эфира п-нитробензойной кислоты. Данные по электросинтезу п-нитробензойной кислоты и анестезина при различных молярных концентрациях исходных веществ представлены в таблице 2. Ниже 0,1 моль/л выход обоих продуктов уменьшается, что связано с выделением кислорода на аноде и водорода на катоде. Уменьшение выхода по току при С>0,4 моль/л обусловлено уменьшением растворимости исходных веществ и продуктов электросинтеза в данных условиях.

В таблице 1 представлены результаты по электросинтезу - п-нитробензойной кислоты и анестезина при различных значениях плотности токов, одинаковых как для анода, так и для катода. Максимальный выход по току п-нитробензойной кислоты наблюдается при плотности тока 0,1 А/см. При более высоких плотностях тока выход падает. Это связано с протеканием побочных реакций образования кислорода на аноде (6). Уменьшение выхода по току анестезина при плотности тока 1>0,1А/см² связано с реакцией восстановления водорода на катоде

Кроме того, уменьшение выхода по току п-нитробензойной кислоты и анестезина при более высоких плотностях тока, чем 0,1 А/см², может быть вызвано затратой доли электричества на окисление и восстановление и самого растворителя - ацетонитрила.

Предложенный способ синтеза анестезина обладает рядом технико-экономических преимуществ по сравнению с известными способами:

1. Высокая производительность процесса производства за счет сокращения количества стадий синтеза.

2. Исключение использования сильных окислителей (конц. H₂SO₄, KMnO₄ и др.).

3. Получение продуктов высокой чистоты, сокращение процедур очистки путем замены химических методов синтеза электрохимическим.

4. Более высокая селективность процесса, регулируемая поддержанием тока, потенциала, введением промоторов.

5. Возможность осуществления процесса непрерывно с контролем чистоты и качества продукции.

Таким образом, для заявленного способа в том виде, в каком он охарактеризован в описании, подтверждена возможность его осуществления и он предназначен для использования в медицине, в синтезе органических и биологически активных препаратов и в тонкой химической технологии.

Таблица 1Плотность анодного и катодного тока, А/см²Концентрация исходных веществ, моль/лВыход по току, %  п-нитробензойной кислотыанестезина0,010,0580,088,50,020,0582,594,00,040,0584,094,50,060,0587,796,00,080,0590,597,00,10,0592,097,00,20,0589,095,00,30,0579,090,5Таблица 2Концентрация исходных веществ, моль/лПлотность анодного и катодного тока, А/см²Выход по току, %  п-нитробензойной кислотыанестезина0,010,178,088,50,020,179,588,00,050,192,097,00,10,192,097,00,20,193,596,00,40,193,096,00,50,185,089,0

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к технологии получения органических и биологически активных соединений, и может быть использовано в медицине как обезболивающее средство, обладающее местноанестезирующим эффектом. Задачей предлагаемого изобретения является повышение производительности процесса с возможностью осуществления непрерывного контроля чистоты и качества продукции. Технический результат: высокая селективность процесса, регулируемая поддержанием тока, потенциала, введением промоторов. Предложенный способ синтеза анестезина обладает рядом технико-экономических преимуществ: высокая производительность процесса производства за счет сокращения количества стадий синтеза; исключение использования сильных окислителей; получение продуктов высокой чистоты, сокращение процедур очистки путем замены химических методов синтеза электрохимическим; более высокая селективность процесса, регулируемая поддержанием тока, потенциала, введением промоторов; возможность осуществления процесса непрерывно с контролем чистоты и качества продукции. 2 табл.

Способ получения этилового эфира п-аминобензойной кислоты (анестезина) из п-нитротолуола, отличающийся тем, что процессы окисления п-нитротолуола и восстановления этилового эфира п-нитробензойной кислоты совмещают и проводят электрохимическим путем в диафрагменном электролизере при плотности анодного и катодного токов 0,1 А/см² и концентрации 0,4 моль/л.