СПОСОБ КОНТРОЛЯ ЗА БЕЗОПАСНОСТЬЮ ПРИМЕНЕНИЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ КЛИМАКТЕРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ У ЖЕНЩИН В МЕНОПАУЗАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ Российский патент 2007 года по МПК G01N33/68 

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии и онкологии.

Бесконтрольное применение заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин в менопаузальном периоде увеличивает риск развития гормонально зависимых онкологических заболеваний (Stahlberg С., Pedersen A.T., Lynge E., Andersen Z.J., Keiding N., Hundmp Y.A., Obel E.B., Ottesen B. Increased risk of breast cancer following different regimens of hormone replacement therapy frequently used in Europe// Int. J. Cancer. - 2004 - May 1; 109(5): p.721-727). Однако данное утверждение основывается, прежде всего, на результатах ретроспективных исследований групп женщин с уже развившимися злокачественными опухолями. Более того, исследование ряда специфических и неспецифических раковых маркеров в крови женщин, принимающих ЗГТ, не выявило статистически значимого изменения их концентрации по сравнению с женщинами не принимающими ЗГТ (Cengiz В., Atabekoglu С., Cetinkaya E., Cengiz S.D. Effect of hormone replacement therapy on serum levels of tumor markers in healthy postmenopausal women. // Maturitas. - 2003 - Dec.10; 46(4): р.301-306.; Alvarez-Vasquez R.B., Axelrod D., Frenkel K., Newman M.C., Sepkovic D.W., Bradlow H.L., Zumoff B. Influence of postmenopausal hormone replacement therapy on an metabolite biomarker of risk for breast cancer. // Horm. Metab. Res. - 2003 - Jun; 35(6): p.358-361).

Таким образом, на сегодняшний день практически не существует количественных малоинвазивных методов контроля за назначением и дальнейшим применением ЗГТ, позволяющих оценить риск развития раковой опухоли в доклинической стадии.

Известен способ оценки уровня различных специфических и неспецифических раковых маркеров, таких как СА-125, СА 15-3 и СЕА в крови у женщин, принимающих ЗГТ (Cengiz В., Atabekoglu С., Cetinkaya E., Cengiz S.D. Effect of hormone replacement therapy on serum levels of tumor markers in healthy postmeno-pausal women. // Maturitas. - 2003 - Dec.10; 46(4): p.301-306). Методом иммуно-ферментного анализа исследовалась сыворотка крови женщин в постменопаузальном периоде, принимающих препараты ЗГТ, на содержание вышеуказанных маркеров. Концентрация СА 125 колебалась у 95% обследованных в пределах 1,0-18,1 U/ml; СА 15-3 - 12,5-37,9 U/ml; СЕА - 0,53-2,41 нг/мл соответственно. Данный способ является малоинвазивным и может позволить осуществлять мониторинг уровня раковых маркеров в течение всего периода применения ЗГТ.

Недостатком данного способа является высокая индивидуальная вариабельность показателей вкупе с невозможностью оценить риск развития опухоли ни при назначении, ни при длительном применении препаратов ЗГТ, так как концентрация вышеуказанных маркеров в группе женщин, принимающих ЗГТ, не отличается от нормативных показателей, характерных для здоровых женщин данного возраста. Таким образом, данный способ позволяет только выявить наличие уже сформировавшегося злокачественного новообразования на относительно ранней стадии развития опухолевого процесса.

Известен способ исследования соотношения экскретируемых с мочой метаболитов эстрогена, а именно 2-гидроксиэстрона и 16-альфа-гидроксиэстрона. Методом иммуноферментного анализа в моче женщин в постменопаузальном периоде, принимающих препараты ЗГТ, исследуются концентрации 2-гидроксиэстрона и 16-альфа-гидроксиэстрона, а затем подсчитывается коэффициент их соотношения путем деления концентрации первого на концентрацию второго (Alvarez-Vasquez R.B., Axelrod D., Frenkel К., Newman M.C., Sepkovic D.W., Bradlow H.L., Zumoff B. Influence ofpostmenopausal hormone replacement therapy on an metabolite biomarker of risk for breast cancer. // Horm. Metab. Res. - 2003 - Jun; 35(6): p.358-361). У здоровых женщин в постменопаузальном периоде данный коэффициент составляет 1,81±0,71, а у женщин сходного возраста с верифицированным раком молочной железы - 1,41±0,73. Данный способ неинвазивен, позволяет осуществить мониторинг и выявить рак молочной железы на ранней стадии.

Недостатками данного способа являются опять же высокая индивидуальная вариабельность показателей и невозможность оценить риск развития опухолевого новообразования в доклинической стадии на фоне применения ЗГТ.

Наиболее близким к заявленному является способ оценки пролиферативного ответа клеток молочной железы на применение ЗГТ у здоровых женщин постменопаузального возраста (Conner P., Soderqvist G., Skoog L., Graser Т., Walter F., Tani E., Carlstrom K., Von Schoultz B. Breast cell proliferation in postmenopausal women during HRT evaluated through fine needle aspiration cytology. // Breast Cancer Res. Treat. - 2003 - Mar; 78(2): p.159-165). При реализации данного способа у женщин постменопаузального возраста, принимающих ЗГТ, осуществляется забор биоптата из молочной железы методом аспирации жидкости иглой (fine needle aspiration или FNA) до лечения, через три месяца, полгода после начала применения ЗГТ, иммуногистохимическими методами оценивается содержание ядерного антигена Ki - 67/MIB-1 и при его увеличении по сравнению с исходным уровнем констатируется высокий риск развития патологической пролиферации.

Недостатками данного способа являются: инвазивный забор биоптатов, являющийся болезненной процедурой, иммуногистохимические методы длительны и зачастую имеют большой процент ошибки за счет субъективной полуколичественной оценки показателей.

Задачей данного изобретения является повышение безопасности лечения за счет снижения риска развития онкологических заболеваний, путем выбора применения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) климактерических расстройств у женщин в менопаузальном периоде и составления прогноза в период применения ЗГТ на основе контроля за уровнем и изменением содержания ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина (АБГ) как неспецифического опухолевого маркера.

Поставленная задача достигается тем, что у женщин с климактерическими расстройствами в менопаузальном периоде исследуют сыворотку крови до лечения на содержание ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина (АБГ). Если концентрация АБГ превышает 0,025 г/л, прогнозируют высокий риск развития онкологических заболеваний и не рекомендуют назначение ЗГТ. Если концентрация АБГ ниже 0,025 г/л, то назначают ЗГТ. Определенную концентрацию принимают за индивидуальный контроль. Затем исследуют сыворотку крови раз в полгода в течение всего периода применения ЗГТ. При неизменном содержании АБГ или повышении его концентрации менее чем на 50% по сравнению с индивидуальным контролем прогнозируют низкий риск развития онкологических заболеваний, применение ЗГТ продолжают. При повышении концентрации АБГ более чем на 50%, по сравнению с индивидуальным контролем, прогнозируют высокий риск развития онкологических заболеваний, применение ЗГТ прекращают.

Новизна способа

- У женщин с климактерическими расстройствами в менопаузальном периоде исследуют сыворотку крови до лечения на содержание ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина (АБГ).

- Если концентрация АБГ превышает 0,025 г/л, прогнозируют высокий риск развития онкологических заболеваний и не рекомендуют назначение ЗГТ.

- Если концентрация АБГ ниже 0,025 г/л, то назначают ЗГТ, принимая определенную концентрацию за индивидуальный контроль.

- Исследуют сыворотку крови раз в полгода в течение всего периода применения ЗГТ.

- При неизменном содержании АБГ или повышении его концентрации менее чем на 50% на фоне применения ЗГТ по сравнению с индивидуальным контролем прогнозируют низкий риск развития онкологических заболеваний, применение ЗГТ продолжают.

- При повышении концентрации АБГ более чем на 50%, по сравнению с индивидуальным контролем на фоне применения ЗГТ, прогнозируют высокий риск развития онкологических заболеваний, применение ЗГТ прекращают.

Предлагаемый способ малоинвазивен. Он позволяет еще до назначения препаратов ЗГТ выявить группу риска, которой данные препараты показаны только в крайнем случае и только при постоянном контроле. Используется количественное измерение показателя, при этом использование индивидуального контроля позволяет более точно оценить индивидуальную реакцию на применение ЗГТ, а мониторинг АБГ в течение всего периода применения ЗГТ позволяет предотвратить развитие злокачественной опухоли или, в крайнем случае, выявить ее возникновение на самой ранней стадии.

Данный способ выбран в связи с тем, что биосинтез АБГ зависит от уровня эстрогеновой насыщенности (Helgason S., Damber M.-G., Schoultz В., Stigbrand Т. Estrogenic potency of oral replacement therapy estimated by the induction of pregnancy zone protein //Acta Obstet.Gynec.Scand. - 1982. - V.61. - p.75-79). Кроме того, АБГ является одним из наиболее чувствительных маркеров гормонально зависимых пролиферативных процессов у женщин, от физиологической беременности до злокачественных опухолей. В частности уровень АБГ в крови используется в клинике в качестве маркера при выборе способа адъювантной лекарственной терапии рака молочной железы (Промзелева Н.В., Зорин Н.А., Зорина P.M., Промзелев Е.Г. «Способ адъювантной и лекарственной терапии рака молочной железы», патент на изобретение №2166938, М. кл 7 А61К 31/38, G01N 33/68, БИМП №14, 2001 г.). Таким образом, мониторинг уровня АБГ позволяет выявить группу риска среди женщин с климактерическими расстройствами, нуждающихся в применении ЗГТ, в которой бесконтрольное применение ЗГТ и соответственный рост уровня эстрогенов могут спровоцировать развитие опухолевого процесса, который в случае неназначения либо динамического контроля за применением ЗГТ не разовьется. Однако работ других авторов, касающихся изучения изменений уровня АБГ на фоне применения ЗГТ, не обнаружено.

Сущность способа заключается в следующем.

У женщин с климактерическими расстройствами, нуждающихся в применении ЗГТ, до назначения гормональных препаратов забирают 5 мл крови из локтевой вены. Сыворотку крови исследуют методом ракетного иммуноэлектрофореза на содержание АБГ (Зорин Н.А., Зорина P.M. «Сравнительный анализ содержания альфа-2-гликопротеина, связанного с беременностью в сыворотке крови доноров». Вопросы Мед. Химии - 1981. - т.27. - №2. - с.229-232). В случае, если концентрация АБГ превышает 0,025 г/л, прогнозируется высокий риск развития онкологических заболеваний, не рекомендуют назначение ЗГТ. В случае, если полученная концентрация не превышает 0,025 г/л, ее принимают за индивидуальный контроль. Затем назначают ЗГТ и через полгода после начала ее применения, а затем каждые полгода вновь исследуют сыворотку на содержание АБГ. При неизменном содержании АБГ или повышении его концентрации менее чем на 50% по сравнению с индивидуальным контролем лечение признают безопасным, прогнозируют низкий риск развития онкологических заболеваний и применение препарата продолжают, а при повышении концентрации АБГ более чем на 50%, по сравнению с индивидуальным контролем, прогнозируют высокий риск развития онкологических заболеваний, применение ЗГТ прекращают.

Примеры

Пример 1.

Больная В., 48 лет, карта наблюдения №64. Обратилась в гинекологическую клинику в связи с наличием климактерических расстройств. По модифицированному менопаузальному индексу сумма баллов - 46: нейровегетативный синдром - 26 баллов, обменно-эндокринный синдром - 9 баллов, психо-эмоциональный синдром - 11 баллов. Перед назначением ЗГТ уровень АБГ - 0,017 г/л - индивидуальный контроль. Назначен климонорм. Через 7 месяцев применения ЗГТ появились жалобы на мажущие кровянистые выделения из половых путей. При ультразвуковом обследовании выявлены признаки гиперплазии эндометрия, произведено лечебно-диагностическое выскабливание полости матки, диагноз подтвержден гистологически. Уровень АБГ в это время - 0,055 г/л. Повышение концентрации на 224% по сравнению с индивидуальным контролем. Прогнозируем высокий риск развития онкологических заболеваний. ЗГТ прекращена.

Пример 2.

Больная Л., 53 года, карта наблюдения №52. Обратилась в гинекологическую клинику в связи с наличием климактерических расстройств. По модифицированному менопаузальному индексу сумма баллов - 52: нейровегетативный синдром - 29 баллов, обменно-эндокринный синдром - 10 баллов, психо-эмоциональный синдром - 13 баллов. Перед назначением ЗГТ уровень АБГ - 0,017 г/л, принимаем его за индивидуальный контроль. Назначен климонорм. Через 6 месяцев приема климонорма уровень АБГ - 0,024 г/л, отмечено явное клиническое улучшение: По модифицированному менопаузальному индексу сумма баллов - 16: нейровегетативный синдром - 9 баллов, обменно-эндокринный синдром - 4 баллов, психо-эмоциональный синдром - 3 баллов. Повышение концентрации АБГ на 40%, это меньше, чем на 50%. Прогнозируем низкий риск развития онкологических заболеваний. Продолжен прием климонорма.

Пример 3.

Больная Г., 46 лет, карта наблюдения №27. Обратилась в гинекологическую клинику в связи с наличием климактерических расстройств. По модифицированному менопаузальному индексу сумма баллов - 52: нейровегетативный синдром - 31 балл, обменно-эндокринный синдром - 13 баллов, психо-эмоциональный синдром - 8 баллов. Уровень АБГ - 0,040 г/л. Прогнозируем высокий риск развития онкологических заболеваний. Назначено дополнительное обследование, по результатам которого выявлен рак молочной железы T₁M₀N₀. Больной не рекомендовано применение ЗГТ.

Данный метод апробирован в гинекологической клинике ГОУ ДПО Новокузнецкого ГИУВа и в МУЗ ГБ №1 имени М.Н. Горбуновой, городском климакс центре г. Кемерово.

Таким образом, удалось разработать новый способ выбора назначения заместительной гормональной терапии у женщин с климактерическим синдромом. Предложенный способ позволяет при помощи количественного и малоинвазивного метода оценить риск развития онкологического заболевания еще до начала применения ЗГТ, а также оценить индивидуальную реакцию организма на применения ЗГТ и, таким образом, повысить безопасность применения ЗГТ и предотвратить развитие злокачественных новообразований, либо диагностировать их на самой ранней стадии развития.

Изобретение относится к области медицины, а именно к гинекологии и онкологии. Сущность способа: у женщин с климактерическими расстройствами в менопаузальный период исследуют сыворотку крови на содержание ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина (АБГ), принимая определенную до гормональной терапии концентрацию за индивидуальный контроль, а затем исследуют сыворотку крови раз в полгода в течение всего периода применения ЗГТ, и при неизменном содержании АБГ или повышении его концентрации менее чем на 50% по сравнению с индивидуальным контролем применение ЗГТ продолжают, а при повышении концентрации АБГ более чем на 50%, по сравнению с индивидуальным контролем, применение ЗГТ прекращают. Использование способа позволяет повысить безопасность лечения за счет снижения риска развития онкологических заболеваний путем контроля за безопастностью применения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) климактерических расстройств у женщин в менопаузальном периоде.

Способ контроля за безопасностью применения заместительной гормональной терапии климактерических расстройств у женщин в менопаузальном периоде, включающий обследование женщин перед началом заместительной гормональной терапии (ЗГТ) и периодический контроль за их состоянием в течение всего периода применения ЗГТ, отличающийся тем, что у женщин с климактерическими расстройствами исследуют сыворотку крови на содержание ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина (АБГ), принимая определенную до гормональной терапии концентрацию за индивидуальный контроль, а затем исследуют сыворотку крови раз в полгода в течение всего периода применения ЗГТ, и при неизменном содержании АБГ или повышении его концентрации менее чем на 50% по сравнению с индивидуальным контролем применение ЗГТ продолжают, а при повышении концентрации АБГ более чем на 50%, по сравнению с индивидуальным контролем, применение ЗГТ прекращают.