Применение препарата Лаеннек для уменьшения или устранения проявления менопаузальных симптомов (варианты) Российский патент 2017 года по МПК A61K35/50 A61P15/12 

Изобретение относится к области медицины и гинекологии, а именно к новым режимам менопаузальной терапии у женщин.

Возрастная группа женщин России в пери- и постменопаузе составляет более 21 миллионов. Менопауза - это биологическое состояние, при котором на фоне возрастных изменений доминируют инволютивные процессы в репродуктивной системе. Частота климактерических симптомов составляет 40-60%.

В климактерическом периоде на фоне возрастной перестройки организма доминируют симптомы, указывающие на дефицит половых гормонов и снижающие качество жизни.

В ранней постменопаузе доминируют симптомы эстрогендефицита, которые могут начинаться в перименопаузе и продолжаться в постменопаузе. Перечень ранних симптомов включает вазомоторные симптомы - приливы, повышенная потливость; психологические - депрессивные симптомы, раздражительность, возбудимость, расстройство сна, слабость, сниженная память и концентрация внимания; общие физические - астенизация, головные боли, мышечно-суставные боли, «ползание» мурашек на коже; урогенитальные и сексуальные - зуд, жжение, сухость, диспареуния, нарушение мочеиспускания (ургентное, частое).

Поздние возможные нарушения могут представлять собой изменения метаболические, сердечно-сосудистые, скелетно-мышечные, урогенитальные симптомы, такие как атрофический вульвовагинит, учащенное мочеиспускание, циститы, ургентное недержание мочи, дизурия.

Основным лечением менопаузальных симптомов в настоящее время является гормональная терапия (МГТ). МГТ включает большой спектр гормональных препаратов для перорального и парентерального введения в различных дозах с учетом данных личного и семейного анамнеза, мотивации женщин, результатов соответствующих исследований и здоровья женщины. МГТ может включать монотерапию эстрогенами или прогестагенами; при интактной матке комбинированную терапию (эстрогены с прогестагенами) в циклическом режиме в фазе менопаузального перехода и в перименопаузе, в постменопаузе - монофазную комбинированную терапию (эстрогены с прогестагенами) в непрерывном режиме. Однако использование гормональной терапии имеет множество побочных эффектов, в том числе привыкание, необходимость повышения доз и т.п. (Сметник В.П. и др. МЕНОПАУЗАЛЬНАЯ ГОРМОНОТЕРАПИЯ И СОХРАНЕНИЕ ЗДОРОВЬЯ ЖЕНЩИН ЗРЕЛОГО ВОЗРАСТА Клинические рекомендации, Москва, 2014).

Наиболее часто выбор женщины склоняется в пользу приема средств растительного происхождения и биологически активных добавок (БАД), оказывающих положительный, хотя и значительно уступающий гормональному, терапевтический эффект при отсутствии свойственных гормональной терапии рисков (И.В. Кузнецова, Ю.Б. Успенская. Применение фитоэстрогенов у женщин в период менопаузального перехода и постменопаузе. «Эффективная фармакотерапия», №55, 2013, стр. 18-25). Действующие вещества растительных препаратов и БАД, применяемых в климактерическом периоде, - фитоэстрогены - по структуре близки к эндогенным эстрогенам и представляют собой нестероидные вещества класса полифенольных соединений. К таким фитотерапевтическим методам относится применение БАД Иноклим®, содержащей генистеин и дайдзеин в дозе 40 мг (суточная доза - 80 мг). Однако есть данные о негативном влиянии фитоэстрогенов на печень.

Противопоказания к назначению гормональной терапии в пери- и постменопаузе, отказ женщин от применения гормонов обусловливают актуальность поиска альтернативных методов облегчения климактерических расстройств.

В настоящее время одним из перспективных препаратов для включения в арсенал средств при менопаузальных нарушениях является препарат Лаеннек.

В Российской Федерации препарат Лаеннек зарегистрирован в качестве гепатопротектора и иммуномодулятора (Japan Bioproducts Industry Co., Япония). Основу препарата составляет гидролизат плаценты человека, содержащий пептидные компоненты с молекулярной массой от 2 до 100 кДа. В составе лаеннека содержатся факторы роста (GF): инсулиноподобный (IGF), гепатоцитов (HGF), фибробластов (FGF), эпидермальный (EGF), фактор роста нервов (NGF), фактор роста колоний гранулоцитов (G-CSF) и макрофагов (M-GSF), трансформирующий фактор роста клеток B1 (TGF В1), факторы роста PDGF-ВВ, VEGF, фактор некроза опухолей (TNF-α), а также интерлейкины ИЛ-1, -2, -3, -4, -5, -6, -8, -10, -12, эритропоэтин, интерферон-γ (ИНФ-γ), лептин, дегидроэпиандростерон, низкомолекулярные пептиды, нуклеиновые кислоты, органические кислоты, нуклеозиды, 18 аминокислот, гликозаминогликаны (глюкуроновая и гиалуроновая кислоты, хондроитинсульфат), витамины РР, С, D и группы В. Цитокины, входящие в состав лаеннека, активизируют метаболизм здоровых клеток, стимулируют обменные процессы, усиливают митогенную активность лимфоцитов (Т-, В- и NK-клеток), обеспечивают резорбцию избыточной соединительной ткани (эффект, установленный в отношении печени) и таким образом предотвращают развитие фиброза. Нуклеиновые и органические кислоты, нуклеозиды усиливают синтез белка. Содержащиеся в плацентарном экстракте витамины обеспечивают антиоксидантное и восстанавливающее действие препарата. Эпидермальный фактор роста (EGF) стимулирует обновление и размножение эпителиальных клеток, нормализует функцию меланоцитов; фактор роста фибробластов (FGF), активизирует выработку коллагена и эластина. Инсулиноподобный фактор роста (IGF) способствует нормализации уровня гормона роста. Фактор роста гепатоцитов (HGF) играет большую роль в восстановлении клеток печени за счет стимуляции регенерации с помощью механизмов пролиферации клеток и синтеза ДНК гепатоцитов, уменьшения цитолитической активности ферментов.

Согласно источнику информации М.Н. Kong, Е.J. Lee, S.Y. Lee, S.J. Cho, Y.S. Hong, and S.B. Park, "Effect of human placental extract on menopausal symptoms, fatigue, and risk factors for cardiovascular disease in middle-aged Korean women," Menopause, vol. 15, no. 2, pp. 296-303, 2008, было изучено влияния гидролизата плаценты лаеннек на климактерические симптомы, усталость и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у корейских женщин в рандомизированных контролируемых испытаниях. Исследованию подлежали корейские женщины в возрасте от 40 до 64 лет, с симптомами менопаузы и синдромом усталости, которые получали подкожные инъекции препарата в брюшной полости в течение 8 недель.

Также статья Investigator Initiated Clinical Study to Explore the Efficacy and Safety of Human Placenta Hydrolysate in the Chronic Fatigue Patients (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01742013?term=laennec&rank=1) раскрывает применение Laennec инъекции, 4 ml (2 ml × 2) / день, 3 раза в неделю, в течение 6 недель. Статья касается в основном применения при хронической усталости, но также отмечается, что препарат был выписан при многих болезнях, таких как менопаузальные расстройства.

В качестве ближайшего аналога может быть указан источник КУЗНЕЦОВА И.В. и др. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГИДРОЛИЗАТА ЧЕЛОВЕЧЕСКОЙ ПЛАЦЕНТЫ В ЛЕЧЕНИИ МЕНОПАУЗАЛЬНЫХ СИМПТОМОВ У ЖЕНЩИН В МЕНОПАУЗАЛЬНОМ ПЕРЕХОДЕ. ГИНЕКОЛОГИЯ. Том 15, №6, 2013, стр. 24-27, "МедиаМедика", Москва, который раскрывает анализ сравнительного исследования по результатам лечения женщин в менопаузе препаратом Лаеннек® курсом 10 внутривенных капельных вливаний 8 мл препарата в 250 мл физиологического раствора 1 раз в неделю. В группе контроля назначались таблетированные препараты фитоэстрогенов согласно схемам, указанным производителями, в течение 22 недель.

Задача настоящего изобретения - разработка усовершенствованного способа уменьшения или устранения проявления менопаузальных симптомов у женщин (варианты).

Задача решается тем, что пациенткам с менопаузальными симптомами в комплексе с гормональной терапией назначают внутривенно капельно 6,0-10,0 мл лаеннек на 250 мл 0,9% физиологического раствора или 5% раствора глюкозы (время процедуры 1 ч 30 мин) 1 раз в неделю (10 процедур). Одновременно назначают пластырь Климара и препарат заместительной гормональной терапии, выбранный из Дивигель, Эстрожель, Эстрева (крем) (препараты назначают в дозах согласно инструкций производителей).

В последующем назначают Лаеннек внутривенно капельно 6,0 мл на 250 мл 0,9% физиологического раствора или 5% раствора глюкозы 1-2 раза в месяц, общий курс 4-6 месяцев в виде монотерапии.

В пери- и постменопаузе целесообразно повторять курсы с индивидуально подобранной частотой один раз в 6-12 месяцев.

Задача решается также тем, что пациенткам с менопаузальными симптомами назначают препарат Лаеннек по схеме.

Начинают курс лечения с введения препарата Лаеннек в/в 6,0-10,0 мл на 250 мл 0,9% физиологического раствора или 5% раствора глюкозы в виде капельницы, в течение 1 ч 30 мин, 2 раза в неделю, для коррекции липидного обмена №5. Далее присоединяют на 6-й капельнице лаеннек 6,0-10,0 мл внутривенно капельно в том же разведении, 2 раза в неделю препараты по выбору: Климонорм (для заместительной гормональной терапии), Трисеквенс, Клиогест, ВМС «Мирена» (препараты назначают в дозах согласно инструкции производителей).

Всего лаеннек в/в капельно 6,0 мл-10,0 мл на 250 мл 0,9% физиологического раствора или 5% раствора глюкозы, №10 (5 капельниц вначале без заместительной гормональной терапии и далее 5 капельниц с ЗГТ).

В последующем назначают лаеннек внутривенно 1-2 раза в месяц 6,0 мл на 250 мл 0,9% физиологического раствора или 5% раствора глюкозы в виде капельницы 3-4 месяца с контролем биохимии или лаеннек в/м 6,0 мл до 4-6 месяцев 1-2 раза в неделю с контролем биохимии.

Задача также решается способом с непрерывным режимом введения с использованием низкодозированных препаратов.

Проводится одновременная комплексная терапия с назначением препаратов Анжелик, Фемостон 1/5, Индивина с минимальной дозой эстрагенов 25 мкг - 1 мг/день и Лаеннек 6.0 мл на 250 мл 0,9% физиологического раствора или 5% раствора глюкозы в виде капельницы внутривенно или в/м с начала приема гормональных препаратов №10, в последующем - 1-2 раза в месяц 3-4 месяца.

Технический результат: повышение эффективности, улучшение переносимости гормональной терапии в период адаптации и сокращение курса ее назначения.

Пример осуществления изобретения

В исследование были включены женщины менопаузального возраста от 45 до 52 лет. Пациенты были рандомизированы в 4 группы (по 15 женщин - в каждой группе лечения и 15 - группы контроля). В 1 группе лечения назначали внутривенно капельно 8,0 мл лаеннек на 250 мл 0,9% физиологического раствора 1 ч 30 мин 1 раз 10 процедур. Одновременно назначали у 5 пациенток пластырь Климара и Эстрожель, у 5 - пластырь Климара и Дивигель, оставшимся пациенткам - пластырь Климара и крем Эстрева. В последующем назначают лаеннек внутривенно капельно 6,0 мл на 250 мл 5% раствора глюкозы 1-2 раза в месяц, общий курс 4-6 месяцев в виде монотерапии.

Во второй группе всем пациенткам вводили препарат Лаеннек в/в 6,0 мл 2 раза в неделю для коррекции липидного обмена №5. Далее присоединяли на 6-й капельнице лаеннек (6,0 мл в/в 2 раза в неделю) препараты ЗГТ, произвольно выбраные каждой пациенткой Климонорм, Трисеквенс, Клиогест, ВМС «Мирена».

Всего лаеннек в/в капельно №10 (5 капельниц вначале без ЗГТ и далее 5 капельниц с ЗГТ). В последующем части группы назначают лаеннек 1 раз в месяц 6,0 мл внутривенно капельно 4 месяца с контролем биохимии и другой части группы лаеннек в/м 6,0 мл до 4 месяцев 2 раза в неделю с контролем биохимии.

Третьей лечебной группе вводили лаеннек 6.0 мл в/м одновременно с приемом препарата Фемостон 1/5, 1 мг/день. В последующем вводили лаеннек 6.0 мл внутривенно капельно 1-2 раза в месяц.

В группе контроля 10 пациенткам назначались таблетированные препараты гормонов согласно схемам, указанным производителями, и 5 пациенткам вводили только препарат Лаеннек 8 мл в/в 10 капельниц. Всем испытуемым проводили анкетирование с использованием менопаузального индекса Куппермана. Для оценки тяжести климактерического синдрома рассматривали 11 симптомов:

Вазомоторные жалобы

Парестезии

Нарушения сна

Нервозность

Депрессия

Головокружение

Слабость

Артралгия, миалгия

Головная боль

Сердцебиение

Ощущение ползания мурашек

Оценка по шкале от 0 до 3 баллов в каждом индивидуальном случае. Тяжесть заболевания оценивали по сумме баллов согласно следующим критериям: 0-14 баллов - нет климактерического синдрома; 15-20 баллов - легкая степень; 21-35 - средняя тяжесть; выше 35 - тяжелый климактерический синдром.

Эффективность терапии оценивалась сразу после окончания курса.

Снижение индекса в группе, принимавшей только лаеннек, составило в среднем с 24,6±5,2 до 15,6±2,2, в группе, принимавшей только гормоны - с 25,2±6,1 до 17,3±6,8, в первой лечебной группе - с 24,2±5,9 до 13,1±2,0, во второй лечебной группе – с 25,0±5,2 до 123,1±1,9, в третьей лечебной группе - с 24,3±6,2 до 13,4±1,8.

При этом в группах лечебных процент побочных эффектов, таких как головные боли, головокружение, тошнота, повышение давления и тахикардия, по результатам опроса наблюдались лишь в 4% случаев, в то время как в группе принимавших гормоны - 12%.

Таким образом, все три варианта способа уменьшения или устранения проявления менопаузальных симптомов у женщин позволяют достичь большей эффективности при терапии и могут быть рекомендованы для внедрения в клиническую практику.

Изобретение относится к области медицины и гинекологии, а именно к новым режимам менопаузальной терапии у женщин. Предложено три варианта способа уменьшения или устранения проявления менопаузальных симптомов путем введения внутривенно капельно препарата Лаеннек в сочетании с различными препаратами, относящимися к группе заместительной гормональной терапии. Технический результат: повышение эффективности, улучшение переносимости гормональной терапии в период адаптации и сокращение курса ее назначения. 3 н.п. ф-лы, 1 пр.

1. Способ уменьшения или устранения проявления менопаузальных симптомов, характеризующийся тем, что пациентке с менопаузальными симптомами вводят внутривенно капельно 6,0-10,0 мл лаеннека на 250 мл 0,9% физиологического раствора или 5% раствора глюкозы в виде капельницы, в течение 1 ч 30 мин, 1 раз в неделю, всего 10 процедур, с одновременным назначением пластыря Климара и препарата заместительной гормональной терапии, выбранного из группы, включающей Дивигель, Эстрожель, Эстрева (крем), в последующем назначают лаеннек внутривенно капельно 6,0 мл на 250 мл 0,9% физиологического раствора или 5% раствора глюкозы 1-2 раза в месяц, общий курс 4-6 месяцев в виде монотерапии.

2. Способ уменьшения или устранения проявления менопаузальных симптомов, характеризующийся тем, что пациентке с менопаузальными симптомами назначают препарат Лаеннек, начиная курс лечения с введения внутривенно 6,0-10,0 мл лаеннека на 250 мл 0,9% физиологического раствора или 5% раствора глюкозы в виде капельницы, в течение 1 ч 30 мин, 2 раза в неделю для коррекции липидного обмена, 5 процедур, далее, начиная с 6-й процедуры, вводят внутривенно капельно лаеннек в количестве 6,0-10,0 мл на 250 мл 0,9% физиологического раствора или 5% раствора глюкозы, в течение 1 ч 30 мин, 2 раза в неделю, и одновременно препарат заместительной гормональной терапии, выбранный из группы, включающей: Климонорм, Трисеквенс, Клиогест, ВМС «Мирена», и проводят 5 таких процедур, в последующем назначают лаеннек 6,0 мл внутривенно капельно 1-2 раза в месяц, 3-4 месяца с контролем биохимии или лаеннек в/м 6,0 мл до 4-6 месяцев 1-2 раза в неделю с контролем биохимии.

3. Способ уменьшения или устранения проявления менопаузальных симптомов, характеризующийся тем, что пациентке с менопаузальными симптомами назначают внутривенно капельно 6,0 мл лаеннека на 250 мл 0,9% физиологического раствора или 5% раствора глюкозы, в течение 1 ч 30 мин или 6,0 мл лаеннека в/м, 10 процедур, и одновременно назначают препарат, выбранный из группы Анжелик, Фемостон 1/5, Индивина, с минимальной дозой эстрагенов 25 мкг - 1 мг/день, в последующем назначают 6 мл лаеннек внутривенно капельно на 250 мл 0,9% физиологического раствора или 5% раствора глюкозы или 6 мл лаеннек внутримышечно 1-2 раза в месяц, 3-4 месяца.