ПОЛИКРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА СВОБОДНОГО ОСНОВАНИЯ ИЛИ СОЛИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТЫ ИНГИБИТОРА EGFR, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2020 года по МПК C07D403/04 A61K31/506 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается области разработки лекарственных средств и конкретно относится к полиморфу ингибитора EGFR в виде свободного основания или соли присоединения кислоты, к способу их получения и их применению.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) является членом семейства erbB рецепторов, которое включает трансмембранные протеинтирозинкиназные рецепторы. Посредством связывания со своим лигандом, таким как эпидермальный фактор роста (EGF), EGFR может образовывать гомодимер на клеточной мембране или образовывать гетеродимер с другими рецепторами данного семейства, такими как erbB2, erbB3 или erbB4. Образование этих димеров может приводить к фосфорилированию ключевых остатков тирозина в EGFR-несущих клетках, в результате чего в клетках происходит активация ряда расположенных ниже в каскаде сигнальных путей. Эти внутриклеточные сигнальные пути играют важную роль в клеточной пролиферации, выживаемости и антиапоптозе. Нарушения в EGFR-опосредованных путях передачи сигнала, включая усиленную экспрессию лигандов или рецепторов, амплификация и мутация гена EGFR и тому подобное, могут стимулировать процесс малигнизации клеток и играть важную роль в пролиферации или инвазии опухолевых клеток, метастазировании и ангиогенезе. Таким образом, EGFR представляет собой обоснованную мишень для разработки противораковых лекарственных средств.

Поэтому компания Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. разработала низкомолекулярный ингибитор EGFR в патентной заявке WO 2016/054987, 14.04.2016 (соединение формулы I, химическое название: N-(5-((4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид), имеющий следующую структуру:

Этот низкомолекулярный ингибитор EGFR может с высокой селективностью ингибировать EGFR с мутацией Т790М и не обладает никакой или обладает низкой активностью в отношении EGFR дикого типа. Благодаря такой высокой селективности, можно значительно ослабить поражение кожи и желудочно-кишечного тракта, вызываемое ингибированием EGFR дикого типа, и можно лечить лекарственно устойчивую опухоль, вызываемую вторичной мутацией EGFR-T790M. Кроме того, это целесообразно для поддержания ингибирующей активности в отношении EGFR-активированного мутанта (включая EGFR-L858R и delE746_A750 с делецией в экзоне 19). Благодаря более высокой селективности и безопасности этого низкомолекулярного ингибитора EGFR, на его основе, как ожидается, будет разработано терапевтическое лекарственное средство первой линии для применения в клинике.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Для решения технических проблем предшествующего уровня техники авторы изобретения проводили интенсивные исследования разных агрегатных состояний соединения формулы I в виде свободного основания или соли присоединения кислоты с целью получения ряда полиморфов соединения формулы I в виде свободного основания или соли присоединения кислоты, в результате чего которых могут быть значительно улучшены физические и химические свойства аморфной формы соединения формулы I, такие как степень кристалличности, растворимость, гигроскопичность и химическая стабильность, и улучшается технологическая гибкость процесса получения, тем самым выявляется фармацевтически приемлемое, наиболее подходящее агрегатное состояние и предоставляется научная основа для разработки лекарственных средств.

Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложен полиморф соединения формулы (I), т.е. N-(5-((4-(1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида, в виде свободного основания или соли присоединения кислоты.

В предпочтительном воплощении соль присоединения кислоты включает соль присоединения неорганической кислоты или соль присоединения органической кислоты.

В другом предпочтительном воплощении соль присоединения неорганической кислоты выбрана из группы, состоящей из гидрохлорида, сульфата, гидробромида, гидрофторида, гидроиодида и фосфата; предпочтительно, соль присоединения неорганической кислоты выбрана из группы, состоящей из гидрохлорида, сульфата и фосфата.

В другом предпочтительном воплощении соль присоединения органической кислоты выбрана из группы, состоящей из ацетата, пропионата, гексаноата, каприлата, фумарата, малеата, малоната, сукцината, глутарата, адипата, себацината, дихлорацетата, трихлорацетата, ацетогидроксамата, салицилата, 4-аминосалицилата, бензоата, 4-ацетиламинобензоата, 4-аминобензоата, капрата, циннамата, цитрата, аспартата, камфората, глюконата, глюкуроната, глутамата, эриторбата, лактата, аспартата, малата, манделата, пироглутамата, тартрата, лаурилсульфата, дибензоилтартрата, 2,5-дигидроксибензоата, 1-гидрокси-2-нафтоата, мезилата, этил-1,2-дисульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната, 4-хлорбензолсульфоната, пара-толуолсульфоната, циклогексилсульфамата, камфорсульфоната, 1,5-нафталиндисульфоната, нафталин-2-сульфоната, формиата, галактоната, гентизината, 2-кетоглутарата, гликолята, гиппурата, изетионата, лактобионата, аскорбата, аспартата, лаурата, камфората, никотината, олеата, оротата, оксалата, пальмитата, памоата, стеарата, тиоцианата, ундецилената, трифторацетата и сукцината, предпочтительно, соль присоединения органической кислоты выбрана из группы, состоящей из мезилата, фумарата, малеата и ацетата.

В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложен полиморф соединения формулы I в виде свободного основания. Полиморф свободного основания содержит три кристаллические формы, обозначаемые как кристаллическая форма I, кристаллическая форма II и кристаллическая форма III свободного основания, соответственно.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма I свободного основания соединения формулы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), составляющих 24,4±0,2°, 15,1±0,2°, 25,2±0,2° и 7,4±0,2°.

Предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 23,1±0,2°, 19,6±0,2°, 14,1±0,2°, 16,7±0,2° и 11,4±0,2°.

Более предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 24,9±0,2°, 20,6±0,2°, 22,7±0,2°, 9,7±0,2°, 26,1±0,2° и 21,8±0,2°.

Наиболее предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы I свободного основания соединения формулы I по настоящему изобретению содержит по существу те же самые пики при углах дифракции (2θ), которые показаны на Фиг. 1, и данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в Таблице 1.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма II свободного основания соединения формулы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), составляющих 18,9±0,2°, 25,9±0,2°, 31,6±0,2° и 21,0±0,2°.

Предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 15,0±0,2°, 16,1±0,2°, 24,4±0,2°, 19,1±0,2° и 8,7±0,2°.

Более предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 8,4±0,2°, 10,4±0,2°, 22,0±0,2°, 17,7±0,2°, 22,5±0,2° и 26,4±0,2°.

Наиболее предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы II свободного основания соединения формулы I по настоящему изобретению содержит по существу те же самые пики при углах дифракции (2θ), которые показаны на Фиг. 2, и данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в Таблице 2.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма III свободного основания соединения формулы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), составляющих 8,0±0,2°, 23,7±0,2°, 19,0±0,2° и 18,6±0,2°.

Предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 23,9±0,2°, 16,1±0,2°, 22,5±0,2°, 22,1±0,2° и 11,1±0,2°.

Более предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 10,4±0,2°, 14,1±0,2°, 15,7±0,2°, 12,1±0,2°, 8,7±0,2° и 28,9±0,2°.

Наиболее предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы III свободного основания соединения формулы I по настоящему изобретению содержит по существу те же самые пики при углах дифракции (2θ), которые показаны на Фиг. 3, и данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в Таблице 3.

В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложена кристаллическая форма I гидрохлоридной соли соединения формулы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), составляющих 24,0±0,2°, 6,6±0,2°, 8,8±0,2° и 25,8±0,2°.

Предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 14,2±0,2°, 21,6±0,2°, 6,9±0,2°, 25,2±0,2° и 27,0±0,2°.

Более предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 22,7±0,2°, 12,7±0,2°, 6,4±0,2°, 20,2±0,2°, 17,8±0,2° и 11,0±0,2°.

Наиболее предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы I гидрохлоридной соли соединения формулы I по настоящему изобретению содержит по существу те же самые пики при углах дифракции (2θ), которые показаны на Фиг. 4, и данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в Таблице 4.

В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложен полиморф сульфатной соли соединения формулы I в поликристаллической форме. Полиморф сульфатной соли содержит четыре кристаллические формы, обозначаемые как кристаллическая форма I, кристаллическая форма II, кристаллическая форма III и кристаллическая форма IV, соответственно.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма I сульфатной соли соединения формулы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), составляющих 16,3±0,2°, 11,9±0,2°, 13,7±0,2° и 22,3±0,2°.

Предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 24,3±0,2°, 19,6±0,2°, 24,9±0,2°, 20,7±0,2° и 18,8±0,2°.

Более предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 24,0±0,2°, 8,5±0,2°, 10,5±0,2°, 17,8±0,2°, 21,9±0,2° и 22,8±0,2°.

Наиболее предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы I сульфатной соли соединения формулы I по настоящему изобретению содержит по существу те же самые пики при углах дифракции (2θ), которые показаны на Фиг. 5, и данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в Таблице 5.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма II сульфатной соли соединения формулы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), составляющих 10,7±0,2°, 22,5±0,2°, 25,8±0,2° и 9,3±0,2°.

Предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 21,6±0,2°, 15,8±0,2°, 19,9±0,2°, 18,9±0,2° и 22,2±0,2.

Более предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 14,0±0,2°, 27,9±0,2°, 11,5±0,2°, 23,0±0,2°, 31,7±0,2° и 24,0±0,2°.

Наиболее предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы II сульфатной соли соединения формулы I по настоящему изобретению содержит по существу те же самые пики при углах дифракции (2θ), которые показаны на Фиг. 6, и данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в Таблице 6.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма III сульфатной соли соединения формулы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), составляющих 22,1±0,2°, 23,6±0,2°, 10,4±0,2° и 21,6±0,2°.

Предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 24,0±0,2°, 12,7±0,2°, 8,0±0,2°, 25,7±0,2° и 14,6±0,2°.

Более предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 17,1±0,2°, 20,9±0,2°, 27,0±0,2°, 11,0±0,2°, 18,2±0,2° и 16,5±0,2°.

Наиболее предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы III сульфатной соли соединения формулы I по настоящему изобретению содержит по существу те же самые пики при углах дифракции (2θ), которые показаны на Фиг. 7, и данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в Таблице 7.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма IV сульфатной соли соединения формулы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), составляющих 20,0±0,2°, 6,8±0,2°, 9,3±0,2° и 23,2±0,2°.

Предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 25,2±0,2°, 22,5±0,2°, 17,7±0,2°, 20,5±0,2° и 14,9±0,2°.

Более предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 14,4±0,2°, 24,2±0,2°, 17,4±0,2°, 26,3±0,2°, 16,9±0,2° и 14,2±0,2°.

Наиболее предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы IV сульфатной соли соединения формулы I по настоящему изобретению содержит по существу те же самые пики при углах дифракции (2θ), которые показаны на Фиг. 8, и данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в Таблице 8.

В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложена кристаллическая форма I фосфатной соли соединения формулы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), составляющих 22,6±0,2°, 10,7±0,2°, 21,6±0,2° и 17,8±0,2°.

Предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 24,4±0,2°, 13,3±0,2°, 15,3±0,2°, 12,8±0,2° и 20,1±0,2°.

Более предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 14,4±0,2°, 20,6±0,2°, 25,4±0,2°, 19,2±0,2°, 10,1±0,2° и 12,3±0,2°, при проведении дифрактометрии рентгеновских лучей на порошке.

Наиболее предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы I фосфатной соли соединения формулы I по настоящему изобретению содержит по существу те же самые пики при углах дифракции (2θ), которые показаны на Фиг. 9, и данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в Таблице 9.

В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложен полиморф соединения формулы I в виде мезилатной соли. Полиморф мезилатной соли содержит шесть кристаллических форм, обозначаемых как кристаллическая форма I, кристаллическая форма II, кристаллическая форма III, кристаллическая форма IV, кристаллическая форма V и кристаллическая форма VI мезилатной соли, соответственно.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма I мезилатной соли соединения формулы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), составляющих 19,1±0,2°, 25,6±0,2°, 15,0±0,2° и 25,0±0,2°.

Предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 20,5±0,2°, 10,2±0,2°, 19,7±0,2°, 24,4±0,2° и 23,0±0,2°.

Более предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 9,4±0,2°, 16,3±0,2°, 17,4±0,2°, 8,6±0,2°, 21,2±0,2° и 22,6±0,2°.

Наиболее предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы I мезилатной соли соединения формулы I по настоящему изобретению содержит по существу те же самые пики при углах дифракции (2θ), которые показаны на Фиг. 10, и данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в Таблице 10.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма II мезилатной соли соединения формулы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), составляющих 24,3±0,2°, 20,1±0,2°, 11,0±0,2° и 20,6±0,2°.

Предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 17,4±0,2°, 22,7±0,2°, 23,8±0,2°, 12,1±0,2° и 15,7±0,2°.

Более предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 8,7±0,2°, 16,7±0,2°, 15,1±0,2, 18,5±0,2°, 17,7±0,2° и 6,5±0,2°.

Наиболее предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы II мезилатной соли соединения формулы I по настоящему изобретению содержит по существу те же самые пики при углах дифракции (2θ), которые показаны на Фиг. 11, и данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в Таблице 11.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма III мезилатной соли соединения формулы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), составляющих 24,5±0,2°, 22,6±0,2°, 6,1±0,2° и 18,8±0,2°.

Предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 15,7±0,2°, 11,7±0,2°, 21,3±0,2°, 23,8±0,2° и 8,4±0,2°.

Более предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 16,7±0,2°, 17,3±0,2°, 9,4±0,2°, 15,3±0,2°, 22,0±0,2° и 12,2±0,2°.

Наиболее предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы III мезилатной соли соединения формулы I по настоящему изобретению содержит по существу те же самые пики при углах дифракции (2θ), которые показаны на Фиг. 12, и данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в Таблице 12.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма IV мезилатной соли соединения формулы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), составляющих 21,0±0,2°, 18,0±0,2°, 25,1±0,2° и 13,6±0,2°.

Предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 21,4±0,2°, 22,6±0,2°, 19,9±0,2°, 19,1±0,2° и 10,4±0,2°.

Более предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 30,4±0,2°, 33,5±0,2°, 12,4±0,2°, 31,7±0,2°, 17,5±0,2° и 8,3±0,2°.

Наиболее предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы IV мезилатной соли соединения формулы I по настоящему изобретению содержит по существу те же самые пики при углах дифракции (2θ), которые показаны на Фиг. 13, и данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в Таблице 13.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма V мезилатной соли соединения формулы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), составляющих 24,6±0,2°, 23,3±0,2°, 14,9±0,2° и 20,1±0,2°.

Предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 22,9±0,2°, 10,9±0,2°, 17,0±0,2°, 25,7±0,2° и 13,9±0,2°.

Более предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 15,3±0,2°, 27,0±0,2°, 30,5±0,2°, 18,7±0,2°, 20,6±0,2° и 21,9±0,2°.

Наиболее предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы V мезилатной соли соединения формулы I по настоящему изобретению содержит по существу те же самые пики при углах дифракции (2θ), которые показаны на Фиг. 14, и данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в Таблице 14.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма VI мезилатной соли соединения формулы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), составляющих 11,7±0,2°, 19,8±0,2°, 17,2±0,2° и 6,8±0,2°.

Предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 23,6±0,2°, 22,6±0,2°, 25,5±0,2°, 24,2±0,2° и 23,2±0,2°.

Более предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 18,9±0,2°, 18,6±0,2°, 22,4±0,2°, 14,1±0,2°, 24,6±0,2° и 10,9±0,2°.

Наиболее предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы VI мезилатной соли соединения формулы I по настоящему изобретению содержит по существу те же самые пики при углах дифракции (2θ), которые показаны на Фиг. 15, и данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в Таблице 15.

В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложен полиморф соединения формулы I в виде фумаратной соли. Полиморф фумаратной соли содержит две кристаллические формы, обозначаемые как кристаллическая форма I и кристаллическая форма II фумаратной соли, соответственно.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма I фумаратной соли соединения формулы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), составляющих 7,1±0,2°, 12,0±0,2°, 14,9±0,2° и 17,1±0,2°.

Предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 19,1±0,2°, 23,4±0,2°, 23,7±0,2°, 26,6±0,2° и 28,7±0,2°.

Более предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 25,2±0,2°, 10,5±0,2°, 25,6±0,2°, 38,7±0,2°, 13,3±0,2° и 7,8±0,2°.

Наиболее предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы I фумаратной соли соединения формулы I по настоящему изобретению содержит по существу те же самые пики при углах дифракции (2θ), которые показаны на Фиг. 16, и данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в Таблице 16.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма II фумаратной соли соединения формулы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), составляющих 6,0±0,2°, 22,7±0,2°, 25,1±0,2° и 23,3±0,2°.

Предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 16,9±0,2°, 25,5±0,2°, 24,2±0,2°, 8,8±0,2° и 11,9±0,2°.

Более предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 20,5±0,2°, 29,5±0,2°, 8,3±0,2°, 19,9±0,2°, 13,7±0,2° и 37,6±0,2°.

Наиболее предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы II фумаратной соли соединения формулы I по настоящему изобретению содержит по существу те же самые пики при углах дифракции (2θ), которые показаны на Фиг. 17, и данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в Таблице 17.

В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложен полиморф соединения формулы I в виде малеатной соли. Полиморф малеатной соли содержит три кристаллические формы, обозначаемые как кристаллическая форма I, кристаллическая форма II и кристаллическая форма III малеатной соли, соответственно.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма I малеатной соли соединения формулы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), составляющих 7,9±0,2°, 24,6±0,2°, 7,5±0,2° и 18,2±0,2°.

Предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 7,2±0,2°, 22,5±0,2°, 14,5±0,2°, 25,4±0,2° и 21,0±0,2°.

Более предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 19,7±0,2°, 13,0±0,2°, 15,1±0,2°, 19,1±0,2°, 22,0±0,2° и 11,7±0,2°.

Наиболее предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы I малеатной соли соединения формулы I по настоящему изобретению содержит по существу те же самые пики при углах дифракции (2θ), которые показаны на Фиг. 18, и данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в Таблице 18.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма II малеатной соли соединения формулы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), составляющих 20,3±0,2°, 24,9±0,2°, 23,4±0,2° и 16,8±0,2°.

Предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 7,2±0,2°, 18,6±0,2°, 21,0±0,2°, 10,1±0,2° и 9,8±0,2°.

Более предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 25,5±0,2°, 13,6±0,2°, 18,3±0,2°, 12,5±0,2°, 21,6±0,2° и 15,4±0,2°.

Наиболее предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы II малеатной соли соединения формулы I по настоящему изобретению содержит по существу те же самые пики при углах дифракции (2θ), которые показаны на Фиг. 19, и данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в Таблице 19.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма III малеатной соли соединения формулы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), составляющих 21,6±0,2°, 22,4±0,2°, 17,9±0,2° и 25,8±0,2°.

Предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 7,7±0,2°, 23,4±0,2°, 24,4±0,2°, 11,9±0,2° и 26,6±0,2°.

Более предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 16,4±0,2°, 15,4±0,2°, 17,6±0,2°, 12,4±0,2°, 19,7±0,2° и 21,2±0,2°.

Наиболее предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы III малеатной соли соединения формулы I по настоящему изобретению содержит по существу те же самые пики при углах дифракции (2θ), которые показаны на Фиг. 20, и данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в Таблице 20.

В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложен полиморф соединения формулы I в виде ацетатной соли. Полиморф ацетатной соли содержит две кристаллические формы, обозначаемые как кристаллическая форма I и кристаллическая форма II ацетатной соли, соответственно.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма I ацетатной соли соединения формулы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), составляющих 23,0±0,2°, 11,8±0,2°, 16,3±0,2° и 7,4±0,2°.

Предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 22,5±0,2°, 13,0±0,2°, 14,9±0,2°, 13,4±0,2° и 6,5±0,2°.

Более предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 29,3±0,2°, 12,4±0,2°, 20,1±0,2°, 9,7±0,2°, 24,0±0,2° и 28,0±0,2°.

Наиболее предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы I ацетатной соли соединения формулы I по настоящему изобретению содержит по существу те же самые пики при углах дифракции (2θ), которые показаны на Фиг. 21, и данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в Таблице 21.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма II ацетатной соли соединения формулы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), составляющих 8,4±0,2°, 19,9±0,2°, 23,0±0,2° и 24,8±0,2°.

Предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 24,4±0,2°, 16,9±0,2°, 13,9±0,2°, 19,6±0,2° и 11,0±0,2°.

Более предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 6,4±0,2°, 17,8±0,2°, 24,1±0,2°, 9,7±0,2°, 11,9±0,2° и 26,6±0,2°.

Наиболее предпочтительно, картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы II ацетатной соли соединения формулы I по настоящему изобретению содержит по существу те же самые пики при углах дифракции (2θ), которые показаны на Фиг. 22, и данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке показаны в Таблице 22.

Термин "по существу тот же самый", относящийся к положению пиков на картине дифракции рентгеновских лучей, использованный в данном описании, означает оценку типичного положения пиков и вариабельности интенсивности. Например, специалистам в данной области техники будет понятно, что измеренные значения положений пиков (2θ) будут меняться в связи при использовании разных приборов для XRPD (дифракция рентгеновских лучей на порошке), и иногда это изменение может достигать до 0,2° включительно. Кроме того, специалистам в данной области техники будет понятно, что способ приготовления образца для XRPD, приборы для XRPD, степень кристалличности образца, количество образца, предпочтительная ориентация кристалла и другие факторы будут вызывать изменение относительной интенсивности пиков образца на картине XRPD.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения полиморфа свободного основания, соли присоединения кислоты или полиморфа соединения формулы I в виде соли присоединения кислоты. Способ получения полиморфа свободного основания выбран из следующих способов получения:

способа 1: стадия 1: растворение свободного основания соединения формулы I в водном растворителе, органическом растворителе или смешанном растворителе; стадия 2: охлаждение этого раствора для осаждения полиморфа, или добавление антирастворителя к прозрачному раствору соединения для осаждения полиморфа, или медленное упаривание прозрачного раствора соединения, или добавление исходного соединения в твердой форме либо другой имеющей форму твердых частиц добавки в качестве гетероядерного затравочного кристалла в раствор соединения для индуцирования образования полиморфа;

способа 2: диспергирование соединения в водном растворителе, органическом растворителе или смешанном растворителе либо в атмосфере этих сред с получением полиморфа; и

способа 3: сочетание способа 1 и способа 2 с получением полиморфа свободного основания.

Способ получения полиморфа соединения формулы I в виде соли присоединения кислоты включает следующие стадии, выбранные из:

стадии 1: получение соединения формулы I в виде соли присоединения кислоты, при этом конкретные стадии приведены ниже: растворение или диспергирование свободного основания соединения в водном растворителе или подходящем органическом растворителе и затем добавление неорганической кислоты или органической кислоты в виде жидкости, или твердого вещества, или раствора к указанной выше системе с получением соединения формулы I в виде соли присоединения кислоты; или добавление твердого свободного основания к раствору кислоты с получением соединения формулы I в виде соли присоединения кислоты; и

стадии 2: получение полиморфа соединения формулы I в виде соли присоединения кислоты в соответствии с приведенным выше способом получения полиморфа свободного основания.

В другом предпочтительном воплощении органический растворитель включает, но не ограничивается этим, перечисленные ниже растворители, например, метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил, ацетон, этилацетат, изопропилацетат, толуол, н-бутанол, циклогексан, дихлорметан, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, диоксан, этиловый простой эфир, н-гептан, н-гексан, метилэтилкетон, изооктан, пентан, дипропанол, тетрагидрофуран, диметилтетрагидрофуран, трихлорэтан, диметилбензол или их смесь. Другими растворителями могут быть сверхкритические жидкости, такие как жидкий диоксид углерода, ионные жидкости, растворы полимеров и тому подобное.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество вышеупомянутого полиморфа соединения формулы I в виде свободного основания или соли присоединения кислоты и фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено применение вышеупомянутого полиморфа соединения формулы I в виде свободного основания или соли присоединения кислоты либо вышеупомянутой фармацевтической композиции для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, опосредуемого активностью мутантного EGFR или активностью мутанта, активированного делецией в экзоне 19.

Предпочтительно, мутантный EGFR выбран из группы, состоящей из мутантного EGFR-L858R и EGFR-T790M.

Более предпочтительно, заболевание, опосредуемое активностью мутантного EGFR, включает заболевание, опосредуемое полностью или частично активностью мутантного EGFR.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено применение вышеупомянутого полиморфа соединения формулы I в виде свободного основания или соли присоединения кислоты либо вышеупомянутой фармацевтической композиции для приготовления лекарственного средства для лечения рака.

Предпочтительно, рак выбран из группы, состоящей из рака яичников, рака шейки матки, колоректального рака, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, глиомы, глиобластомы, меланомы, рака предстательной железы, лейкоза, лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака желудка, рака легкого, гепатоклеточной карциномы, рака желудка, гастроинтестинальной стромальной опухоли (GIST), рака щитовидной железы, холангиокарциномы, рака эндометрия, почечного рака, анапластической крупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза (AML), множественной миеломы, меланомы и мезотелиомы.

Более предпочтительно, рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.

ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

ФИГ. 1 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы I свободного основания соединения формулы I.

ФИГ. 2 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы II свободного основания соединения формулы I.

ФИГ. 3 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы III свободного основания соединения формулы I.

ФИГ. 4 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы I гидрохлоридной соли соединения формулы I.

ФИГ. 5 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы I сульфатной соли соединения формулы I.

ФИГ. 6 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы II сульфатной соли соединения формулы I.

ФИГ. 7 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы III сульфатной соли соединения формулы I.

ФИГ. 8 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы IV сульфатной соли соединения формулы I.

ФИГ. 9 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы I фосфатной соли соединения формулы I.

ФИГ. 10 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы I мезилатной соли соединения формулы I.

ФИГ. 11 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы II мезилатной соли соединения формулы I.

ФИГ. 12 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы III мезилатной соли соединения формулы I.

ФИГ. 13 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы IV мезилатной соли соединения формулы I.

ФИГ. 14 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы V мезилатной соли соединения формулы I.

ФИГ. 15 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы VI мезилатной соли соединения формулы I.

ФИГ. 16 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы I фумаратной соли соединения формулы I.

ФИГ. 17 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы II фумаратной соли соединения формулы I.

ФИГ. 18 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы I малеатной соли соединения формулы I.

ФИГ. 19 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы II малеатной соли соединения формулы I.

ФИГ. 20 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы III малеатной соли соединения формулы I.

ФИГ. 21 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы I ацетатной соли соединения формулы I.

ФИГ. 22 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы II ацетатной соли соединения формулы I.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ВОПЛОЩЕНИЯ

1. Термины

Термин "фармацевтически приемлемый", использованный в данном описании, относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые с медицинской точки зрения подходят для контакта с тканями людей и животных без чрезмерных токсичности, раздражения, аллергической реакции или других вызывающих проблемы осложнений и которые соответствуют разумному соотношению польза/риск.

Термин "по существу чистый", использованный в данном описании, в некоторых предпочтительных воплощениях настоящего изобретения относится к кристаллической структуре соединения формулы I, находящегося по существу в чистой форме, т.е. в чистой форме по данным HPLC, или к случаю, когда содержание кристаллической формы по существу превышает 90% (включая само это значение), предпочтительно превышает 95%, более предпочтительно превышает 98% и наиболее предпочтительно превышает 99,5%.

Термин "полиморфизм" или "полиморф", использованный в данном описании, относится к кристаллическим формам, имеющим один и тот же химический состав, но разное пространственное расположение молекул, атомов и/или ионов, образующих кристалл. Несмотря на то, что полиморфы имеют один и тот же химический состав, они различаются по упаковке и геометрическому расположению и могут демонстрировать разные физические свойства, такие как точка плавления, форма, цвет, плотность, твердость, способность к деформации, стабильность, растворимость, скорость растворения и подобные свойства. Исходя из присущей им взаимосвязи между температурой и стабильностью, два полиморфа могут быть либо монотропными, либо энантиотропными. Что касается монотропной системы, то при изменениях температуры относительная стабильность двух твердых фаз остается постоянной. В отличие от этого, в энантиотропной системе имеется температура перехода, при которой стабильность этих двух фаз изменяется на обратную ("Theory and Origin of Polymorphism" в "Polymorphism in Pharmaceutical Solids" (1999) ISBN:)-8247-0237). Явление существования соединения в разных кристаллических структурах называется явлением полиморфизма лекарственных средств.

Кристаллические структуры по настоящему изобретению могут быть получены различными методами, включая кристаллизацию или перекристаллизацию из подходящего растворителя, сублимацию, выращивание из расплава, твердофазное превращение из другой фазы, кристаллизацию из сверхкритической жидкости, метод распыленной струи и тому подобное. Методы кристаллизации или перекристаллизации кристаллических структур из смеси растворителей включают выпаривание растворителей, понижение температуры смеси растворителей, внесение затравки в перенасыщенную смесь молекул и/или их соли в растворителе, лиофилизацию смеси растворителей или добавление антирастворителя к смеси растворителей и тому подобное. Кристаллические структуры, в том числе полиморфы, могут быть получены с использованием высокопроизводительных методов кристаллизации. Лекарственные средства в виде кристаллов, включая полиморфы, способы получения и определение характеристик лекарственных средств в виде кристаллов описаны в "Solid-State Chemistry of Drugs", S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer and J.G. Stowell, 2nd, SSCI, West Lafayette, Indiana, 1999.

Помимо этого, как известно специалистам в данной области техники, чтобы стимулировать кристаллизацию, в каждую подвергаемую кристализации смесь добавляют затравочные кристаллы. Таким образом, в настоящем изобретении также можно использовать затравочные кристаллы в качестве средства регулирования роста конкретной кристаллической структуры или в качестве средства регулирования распределения частиц по размерам для кристаллического продукта. Соответственно, как описано в "Programmed cooling of batch crystallizers", J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377, расчет необходимого количества затравочных кристаллов зависит от размера имеющегося в наличии затравочного кристалла и желаемого среднего размера частицы продукта. В общем случае, для эффективного регулирования роста кристаллов в партии необходимы частицы небольших размеров. Затравочные кристаллы небольших размеров могут быть получены путем просеивания, измельчения или микронизации более крупных кристаллов или микрокристаллизации в растворе. Следует отметить, что измельчение или микронизация кристаллов не может привести к какому-либо изменению в степени кристалличности желаемой кристаллической структуры (т.е. к изменению в сторону образования аморфной структуры или другого полиморфа).

Кристаллические структуры, эквивалентные кристаллическим структурам, описанным или заявленным в настоящем изобретении, могут демонстрировать похожие, но не идентичные аналитические свойства в пределах диапазона допустимой погрешности, в зависимости от условий тестирования, чистоты, оборудования и других общих показателей, известных специалистам в данной области техники. Соответственно, специалистам в данной области техники будет очевидно, что в настоящем изобретении могут быть выполнены различные модификации и изменения без отклонения от объема или сущности настоящего изобретения. Другие воплощения настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники благодаря рассмотрению описания настоящего изобретения, изложенного в данной заявке, и на основе практического опыта. Авторы заявки подразумевают, что данное описание и примеры следует рассматривать как типичные, но не как ограничивающие их объем.

Использованный в данном описании термин "комнатная температура" или "КТ" относится к температуре окружающей среды, составляющей от 20 до 25°С (68-77°F).

2. Экспериментальные материалы

Реагенты, использованные в примерах настоящего изобретения, представляют собой имеющиеся в продаже реагенты классификации "для технических целей" или классификации "для аналитических целей". Выбранное соединение формулы I представляет собой аморфное твердое вещество, которое получают согласно примеру 26 из патентной заявки WO 2016/054987, 14.04.2016, поданной Hanson.

3. Метод анализа

3.1. Дифракция рентгеновских лучей на порошке

Специалистам в данной области техники будет известно, что картина дифракции рентгеновских лучей на порошке может быть получена с ошибкой измерения, которая зависит от используемых условий измерения. В частности, общеизвестно, что интенсивность на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке может изменяться в зависимости от используемых физических условий. Кроме того, следует понимать, что относительная интенсивность также может варьировать в зависимости от экспериментальных условий, и, соответственно, в расчетах не следует использовать точное значение интенсивности. Помимо этого, ошибка измерения для общепринятого угла дифракции рентгеновских лучей на порошке обычно составляет примерно 5% или меньше, и в отношении описанного выше угла дифракции следует рассматривать такую степень ошибки измерения. Таким образом, следует понимать, что кристаллические структуры по настоящему изобретению не ограничиваются кристаллическими структурами, которые дают картины дифракции рентгеновских лучей, точно такие же, как и картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, изображенные на фигурах, приведенных в данном описании. Любые кристаллические структуры, которые дают картины дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такие же, как и картины, приведенные на этих фигурах, попадают в объем настоящего изобретения. Способность определять полную идентичность картин дифракции рентгеновских лучей на порошке находится в компетенции специалистов в данной области техники. Специалистам в данной области техники известны другие подходящие стандартные калибровки. Тем не менее, относительная интенсивность может варьировать в зависимости от размера и формы кристалла.

Полиморфы соединения формулы I характеризовали на основании присущих им картин дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD). Поэтому картину дифракции рентгеновских лучей на порошке получали на рентгеновском порошковом дифрактометре Uitima IV от Rigaku, используя CuKα-излучение в режиме работы в отраженном свете. Напряжение и силу тока на трубке устанавливали равными 40 кВ и 40 мА, соответственно. Образец сканировали в течение 5 минут по углу 2θ в диапазоне от 5,0° до 45°. Весь анализ обычно выполняли при комнатной температуре, составляющей 20°С-30°С. Образец для XRPD готовили так, как приведено ниже: образец помещали на подложку из монокристаллического кремния, затем, используя покровное стекло или его эквивалент, порошкообразный образец сдавливали, чтобы гарантировать ровность поверхности и подходящую высоту образца. Затем держатель образца помещали в прибор Uitima IV от Rigaku и получали картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, используя описанные выше параметры прибора. Измеренное различие, связанное с результатом анализа дифракции рентгеновских лучей на порошке, было обусловлено различными факторами, включая: (а) ошибку приготовления образца (например, высоту образца), (b) ошибку прибора, (с) ошибку калибровки, (d) ошибку оператора (в том числе те ошибки, которые имеют место при определении положений пиков) и (е) свойства вещества (например, ошибку, обусловленную предпочтительной ориентацией). Ошибка калибровки и ошибка, связанная с высотой образца, часто приводят к сдвигам всех пиков в одном и том же направлении. В общем случае, применение калибровочного коэффициента будет приводить измеренные положения пиков в соответствие с ожидаемыми положениями пиков и диапазоном ожидаемых значений 2θ ± 0,2°.

Значения угла 2θ (°) и значения интенсивности (в % относительно значения для самого высокого пика) для каждого полиморфа, полученные в примерах настоящего изобретения, показаны в Таблицах 1-22.

3.2. Термогравиметрический анализ (TGA)

Эксперименты с использованием термогравиметрического анализа (TGA) проводили на ТА Instruments™, модели Q500. Образец (примерно 2-10 мг) помещали на предварительно взвешенный платиновый тигель. Массу образца измеряли с высокой степенью точности, используя прибор, и регистрировали до тысячных долей миллиграмма. Печь продували азотом со скоростью 100 мл/мин. Данные собирали при температуре от комнатной температуры до 300°С при скорости нагревания 10°С/мин.

3.3. Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)

Эксперименты с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) проводили на ТА Instruments™, модели Q200. Образец (примерно 2-10 мг) взвешивали в алюминиевом тигле, регистрировали с высокой степенью точности до сотых долей миллиграмма и переносили в прибор для DSC. Прибор продували азотом со скоростью 50 мл/мин. Данные собирали при температуре от комнатной температуры до 300°С при скорости нагревания 10°С/мин. Графическую регистрацию спектров выполняли, когда эндотермические пики имели тенденцию к понижению. Тем не менее, специалисты в данной области техники отметят, что при оценке с использованием DSC измеренные значения начальной температуры и максимальной температуры в некоторой степени варьируют в зависимости от скорости нагревания, формы и чистоты кристалла и других измеряемых параметров.

Следующие далее конкретные примеры используют для дальнейшего описания конкретных аспектов решений данного изобретения, но эти примеры не предназначены для ограничения объема данного изобретения каким-либо образом.

Пример 1. Получение кристаллической формы I свободного основания соединения формулы I

Взвешивали примерно 20 мг соединения формулы I в виде твердого свободного основания (аморфного) и помещали во флакон емкостью 1,5 мл, на каждой стадии добавляли 100 мкл пропанола в качестве растворителя, дающего положительный эффект в отношении растворения, смесь встряхивали в вертикальном положении, обрабатывали ультразвуком до полного растворения твердого вещества и затем добавление растворителя, дающего положительный эффект в отношении растворения, прекращали. Медленно в условиях перемешивания добавляли воду в качестве антирастворителя при комнатной температуре до выпадения в осадок большого количества твердого вещества. По окончании выпадения осадка перемешивание продолжали в течение двадцати минут. Проводили разделение твердой и жидкой фаз, получая кристаллическую форму I свободного основания соединения формулы I. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке показана на Фиг. 1.

Пример 2. Получение кристаллической формы II свободного основания соединения формулы I

Взвешивали примерно 20 мг соединения формулы I в виде твердого свободного основания (аморфного), помещали во флакон емкостью 1,5 мл и затем добавляли этилформиат в качестве растворителя, дающего положительный эффект в отношении растворения. Смесь встряхивали в вертикальном положении, твердое вещество сначала растворяли, а затем быстро перекристаллизовывали с образованием твердого вещества. Проводили разделение твердой и жидкой фаз, получая кристаллическую форму II свободного основания соединения формулы I. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке показана на Фиг. 2.

Пример 3. Получение кристаллической формы III свободного основания соединения формулы I

Взвешивали примерно 20 мг соединения формулы I в виде твердого свободного основания (аморфного) и помещали во флакон емкостью 1,5 мл, на каждой стадии добавляли 100 мкл метанола в качестве растворителя, дающего положительный эффект в отношении растворения, смесь встряхивали в вертикальном положении, обрабатывали ультразвуком до полного растворения твердого вещества и затем добавление растворителя, дающего положительный эффект в отношении растворения, прекращали. Медленно в условиях перемешивания добавляли воду в качестве антирастворителя при комнатной температуре до выпадения в осадок большого количества твердого вещества. По окончании выпадения осадка перемешивание продолжали в течение двадцати минут. Проводили разделение твердой и жидкой фаз, получая кристаллическую форму III свободного основания соединения формулы I. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке показана на Фиг. 3.

Пример 4. Получение кристаллической формы I гидрохлоридной соли соединения формулы I

Взвешивали примерно 20 мг соединения формулы I в виде твердого свободного основания (аморфного), помещали во флакон емкостью 1,5 мл и затем добавляли 200 мкл ацетонитрила в качестве растворителя, дающего положительный эффект в отношении для растворения твердого вещества. В условиях перемешивания во флакон при комнатной температуре добавляли эквимолярное количество соляной кислоты. После перемешивания, продолжавшегося в течение 24 часов, проводили разделение твердой и жидкой фаз, получая кристаллическую форму I гидрохлоридной соли соединения формулы I. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке показана на Фиг. 4.

Пример 5. Получение кристаллической формы I сульфатной соли соединения формулы I

Взвешивали примерно 20 мг соединения формулы I в виде твердого свободного основания (аморфного), помещали во флакон емкостью 1,5 мл и затем добавляли 200 мкл метанола в качестве растворителя, дающего положительный эффект в отношении растворения твердого вещества. В условиях перемешивания во флакон при комнатной температуре добавляли эквимолярное количество серной кислоты. После перемешивания, продолжавшегося в течение 24 часов, проводили разделение твердой и жидкой фаз, получая кристаллическую форму I сульфатной соли соединения формулы I. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке показана на Фиг. 5.

Пример 6. Получение кристаллической формы II сульфатной соли соединения формулы I

Взвешивали примерно 20 мг соединения формулы I в виде твердого свободного основания (аморфного), помещали во флакон емкостью 1,5 мл и затем добавляли 200 мкл ацетонитрила в качестве растворителя, дающего положительный эффект в отношении растворения твердого вещества. В условиях перемешивания во флакон при комнатной температуре добавляли эквимолярное количество серной кислоты. После перемешивания, продолжавшегося в течение 24 часов, проводили разделение твердой и жидкой фаз, получая кристаллическую форму II сульфатной соли соединения формулы I. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке показана на Фиг. 6.

Пример 7. Получение кристаллической формы III сульфатной соли соединения формулы I

Взвешивали примерно 20 мг соединения формулы I в виде твердого свободного основания (аморфного), помещали во флакон емкостью 1,5 мл и затем добавляли 200 мкл ацетона в качестве растворителя, дающего положительный эффект в отношении растворения твердого вещества. В условиях перемешивания во флакон при комнатной температуре добавляли эквимолярное количество серной кислоты. После перемешивания, продолжавшегося в течение 24 часов, проводили разделение твердой и жидкой фаз, получая кристаллическую форму III сульфатной соли соединения формулы I. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке показана на Фиг. 7.

Пример 8. Получение кристаллической формы IV сульфатной соли соединения формулы I

Взвешивали примерно 20 мг соединения формулы I в виде твердого свободного основания (аморфного), помещали во флакон емкостью 1,5 мл и затем добавляли 200 мкл этанола в качестве растворителя, дающего положительный эффект в отношении растворения твердого вещества. В условиях перемешивания во флакон при комнатной температуре добавляли эквимолярное количество серной кислоты. После перемешивания, продолжавшегося в течение 24 часов, проводили разделение твердой и жидкой фаз, получая кристаллическую форму IV сульфатной соли соединения формулы I. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке показана на Фиг. 8.

Пример 9. Получение кристаллической формы I фосфатной соли соединения формулы I

Взвешивали примерно 20 мг соединения формулы I в виде твердого свободного основания (аморфного), помещали во флакон емкостью 1,5 мл и затем добавляли 200 мкл ацетонитрила в качестве растворителя, дающего положительный эффект в отношении растворения твердого вещества. В условиях перемешивания во флакон при комнатной температуре добавляли эквимолярное количество фосфорной кислоты. После перемешивания, продолжавшегося в течение 24 часов, проводили разделение твердой и жидкой фаз, получая кристаллическую форму I соединения формулы I в виде соли фосфорной кислоты. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке показана на Фиг. 9.

Пример 10. Получение кристаллической формы I мезилатной соли соединения формулы I

Взвешивали примерно 20 мг соединения формулы I в виде твердого свободного основания (аморфного), помещали во флакон емкостью 1,5 мл и затем добавляли 200 мкл диоксана в качестве растворителя, дающего положительный эффект в отношении растворения твердого вещества. В условиях перемешивания во флакон при комнатной температуре добавляли 2,5 мкл метансульфоновой кислоты. После перемешивания, продолжавшегося в течение 24 часов, проводили разделение твердой и жидкой фаз, получая кристаллическую форму I мезилатной соли соединения формулы I. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке показана на Фиг. 10.

Пример 11. Получение кристаллической формы II мезилатной соли соединения формулы I

Взвешивали примерно 20 мг соединения формулы I в виде твердого свободного основания (аморфного), помещали во флакон емкостью 1,5 мл и затем добавляли 200 мкл изопропанола в качестве растворителя, дающего положительный эффект в отношении растворения твердого вещества. В условиях перемешивания во флакон при комнатной температуре добавляли 2,5 мкл метансульфоновой кислоты. После перемешивания, продолжавшегося в течение 24 часов, проводили разделение твердой и жидкой фаз, получая кристаллическую форму II мезилатной соли соединения формулы I. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке показана на Фиг. 11.

Пример 12. Получение кристаллической формы III мезилатной соли соединения формулы I

Взвешивали примерно 20 мг соединения формулы I в виде твердого свободного основания (аморфного), помещали во флакон емкостью 1,5 мл и затем добавляли 200 мкл дихлорметана в качестве растворителя, дающего положительный эффект в отношении растворения твердого вещества. В условиях перемешивания во флакон при комнатной температуре добавляли 2,5 мкл метансульфоновой кислоты. После перемешивания, продолжавшегося в течение 24 часов, проводили разделение твердой и жидкой фаз, получая кристаллическую форму III мезилатной соли соединения формулы I. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке показана на Фиг. 12.

Пример 13. Получение кристаллической формы IV мезилатной соли соединения формулы I

Взвешивали примерно 20 мг соединения формулы I в виде твердой мезилатной соли, помещали во флакон емкостью 1,5 мл и затем добавляли 0,5 мл метил-трет-бутилового эфира. После перемешивания, продолжавшегося в течение 24 часов, проводили разделение твердой и жидкой фаз, получая кристаллическую форму IV мезилатной соли соединения формулы I. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке показана на Фиг. 13.

Пример 14. Получение кристаллической формы V мезилатной соли соединения формулы I

Взвешивали примерно 20 мг соединения формулы I в виде твердой мезилатной соли, помещали во флакон емкостью 1,5 мл и затем добавляли 0,5 мл тетрагидрофурана. После перемешивания, продолжавшегося в течение 24 часов, проводили разделение твердой и жидкой фаз, получая кристаллическую форму V мезилатной соли соединения формулы I. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке показана на Фиг. 14.

Пример 15. Получение кристаллической формы VI мезилатной соли соединения формулы I

Взвешивали примерно 20 мг соединения формулы I в виде твердой мезилатной соли, помещали во флакон емкостью 1,5 мл и затем добавляли 0,5 мл изопропанола. После перемешивания, продолжавшегося в течение 24 часов, проводили разделение твердой и жидкой фаз, получая кристаллическую форму VI мезилатной соли соединения формулы I. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке показана на Фиг. 15.

Пример 16. Получение кристаллической формы I фумаратной соли соединения формулы I

Взвешивали примерно 20 мг соединения формулы I в виде твердого свободного основания (аморфного), помещали во флакон емкостью 1,5 мл и затем добавляли 200 мкл ацетонитрила в качестве растворителя, дающего положительный эффект в отношении растворения твердого вещества. В условиях перемешивания во флакон при комнатной температуре добавляли эквимолярное количество фумаровой кислоты. После перемешивания, продолжавшегося в течение 24 часов, проводили разделение твердой и жидкой фаз, получая кристаллическую форму I соединения формулы I в виде соли фумаровой кислоты. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке показана на Фиг. 16.

Пример 17. Получение кристаллической формы II фумаратной соли соединения формулы I

Взвешивали примерно 20 мг соединения формулы I в виде твердого свободного основания (аморфного), помещали во флакон емкостью 1,5 мл и затем добавляли 200 мкл ацетона в качестве растворителя, дающего положительный эффект в отношении растворения твердого вещества. В условиях перемешивания во флакон при комнатной температуре добавляли эквимолярное количество фумаровой кислоты. После перемешивания, продолжавшегося в течение 24 часов, проводили разделение твердой и жидкой фаз, получая кристаллическую форму II соединения формулы I в виде соли фумаровой кислоты. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке показана на Фиг. 17.

Пример 18. Получение кристаллической формы I малеатной соли соединения формулы I

Взвешивали примерно 20 мг соединения формулы I в виде твердого свободного основания (аморфного), помещали во флакон емкостью 1,5 мл и затем добавляли 200 мкл ацетонитрила в качестве растворителя, дающего положительный эффект в отношении растворения твердого вещества. В условиях перемешивания во флакон при комнатной температуре добавляли эквимолярное количество малеиновой кислоты. После перемешивания, продолжавшегося в течение 24 часов, проводили разделение твердой и жидкой фаз, получая кристаллическую форму I малеатной соли соединения формулы I. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке показана на Фиг. 18.

Пример 19. Получение кристаллической формы II малеатной соли соединения формулы I

Взвешивали примерно 20 мг соединения формулы I в виде твердого свободного основания (аморфного), помещали во флакон емкостью 1,5 мл и затем добавляли 200 мкл этилацетата в качестве растворителя, дающего положительный эффект в отношении растворения твердого вещества. В условиях перемешивания во флакон при комнатной температуре добавляли эквимолярное количество малеиновой кислоты. После перемешивания, продолжавшегося в течение 24 часов, проводили разделение твердой и жидкой фаз, получая кристаллическую форму II малеатной соли соединения формулы I. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке показана на Фиг. 19.

Пример 20. Получение кристаллической формы III малеатной соли соединения формулы I

Взвешивали примерно 400 мг соединения формулы I в виде твердого свободного основания (аморфного), помещали во флакон емкостью 20 мл и затем добавляли 4 мл этилацетата в качестве растворителя, дающего положительный эффект в отношении растворения твердого вещества. В условиях перемешивания во флакон при комнатной температуре добавляли эквимолярное количество малеиновой кислоты. После перемешивания, продолжавшегося в течение 24 часов, проводили разделение твердой и жидкой фаз, получая кристаллическую форму III малеатной соли соединения формулы I. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке показана на Фиг. 20.

Пример 21. Получение кристаллической формы I ацетатной соли соединения формулы I

Взвешивали примерно 20 мг соединения формулы I в виде твердого свободного основания (аморфного), помещали во флакон емкостью 1,5 мл и затем добавляли 200 мкл ацетонитрила в качестве растворителя, дающего положительный эффект в отношении растворения твердого вещества. В условиях перемешивания во флакон при комнатной температуре добавляли эквимолярное количество уксусной кислоты. После перемешивания, продолжавшегося в течение 24 часов, проводили разделение твердой и жидкой фаз, получая кристаллическую форму I соединения формулы I в виде соли уксусной кислоты. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке показана на Фиг. 21.

Пример 22. Получение кристаллической формы II ацетатной соли соединения формулы I

Взвешивали примерно 20 мг соединения формулы I в виде твердого свободного основания (аморфного), помещали во флакон емкостью 1,5 мл и затем добавляли 200 мкл этилацетата в качестве растворителя, дающего положительный эффект в отношении растворения твердого вещества. В условиях перемешивания во флакон при комнатной температуре добавляли эквимолярное количество уксусной кислоты. После перемешивания, продолжавшегося в течение 24 часов, проводили разделение твердой и жидкой фаз, получая кристаллическую форму II соединения формулы I в виде соли уксусной кислоты. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке показана на Фиг. 22.

В конце следует отметить, что приведенные выше примеры использованы только для иллюстрации технического решения по настоящему изобретению, а не для ограничения объема настоящего изобретения. Несмотря на то, что настоящее изобретение описано подробно со ссылкой на предпочтительные примеры, специалистам в данной области техники будет понятно, что техническое решение по настоящему изобретению может быть модифицировано или эквивалентно изменено без отклонения от сущности и объема изобретения, и такие модификации и изменения должны быть включены в формулу изобретения настоящей заявки.

Изобретение относится к полиморфу N-(5-((4-(1-циклопропил-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида (соединение формулы I) в виде мезилатной соли, выбранному из группы, состоящей из кристаллической формы I-VI мезилатной соли, где указанные кристаллические формы характеризуются картинами дифракции рентгеновских лучей на порошке такими, как указано в формуле изобретения. Также изобретение относится к способу получения кристаллических форм I-VI мезилатной соли соединения формулы I и их применению. Технический результат – кристаллические формы I-VI мезилатной соли N-(5-((4-(1-циклопропил-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида, обладающие улучшенными физическими и химическими свойствами, такими как степень кристалличности, растворимость, гигроскопичность и химическая стабильность, и пригодные для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, опосредуемого активностью мутантного EGFR или активностью мутанта, активированного делецией в экзоне 19. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 22 табл., 22 пр., 22 ил.

1. Полиморф соединения формулы I, т.е. N-(5-((4-(1-циклопропил-1H- индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4- метоксифенил)акриламида, в виде соли присоединения кислоты, отличающийся тем, что полиморф соли присоединения кислоты представляет собой полиморф мезилатной соли, выбранный из группы, состоящей из кристаллической формы I мезилатной соли, кристаллической формы II мезилатной соли, кристаллической формы III мезилатной соли, кристаллической формы IV мезилатной соли, кристаллической формы V мезилатной соли и кристаллической формы VI мезилатной соли,

при этом картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы I мезилатной соли содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 19,1±0,2°, 25,6±0,2°, 15,0±0,2° и 25,0±0,2°;

при этом картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы II мезилатной соли содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 24,3±0,2°, 20,1±0,2°, 11,0±0,2° и 20,6±0,2°;

при этом картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы III мезилатной соли содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 24,5±0,2°, 22,6±0,2°, 6,1±0,2° и 18,8±0,2°;

при этом картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы IV мезилатной соли содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 21,0±0,2°, 18,0±0,2°, 25,1±0,2° и 13,6±0,2°;

при этом картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы V мезилатной соли содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 24,6±0,2°, 23,3±0,2°, 14,9±0,2° и 20,1±0,2°;

при этом картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы VI мезилатной соли содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 11,7±0,2°, 19,8±0,2°, 17,2±0,2° и 6,8±0,2°.

2. Полиморф соединения формулы I в виде соли присоединения кислоты по п. 1, отличающийся тем, что

картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы I мезилатной соли дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 20,5±0,2°, 10,2±0,2°, 19,7±0,2°, 24,4±0,2° и 23,0±0,2°;

картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы II мезилатной соли дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 17,4±0,2°, 22,7±0,2°, 23,8±0,2°, 12,1±0,2° и 15,7±0,2°;

картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы III мезилатной соли дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 15,7±0,2°, 11,7±0,2°, 21,3±0,2°, 23,8±0,2° и 8,4±0,2°;

картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы IV мезилатной соли дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 21,4±0,2°, 22,6±0,2°, 19,9±0,2°, 19,1±0,2° и 10,4±0,2°;

картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы V мезилатной соли дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 22,9±0,2°, 10,9±0,2°, 17,0±0,2°, 25,7±0,2° и 13,9±0,2°;

картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы VI мезилатной соли дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 23,6±0,2°, 22,6±0,2°, 25,5±0,2°, 24,2±0,2° и 23,2±0,2°.

3. Полиморф соединения формулы I в виде соли присоединения кислоты по п. 1, отличающийся тем, что

картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы I мезилатной соли дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 9,4±0,2°, 16,3±0,2°, 17,4±0,2°, 8,6±0,2°, 21,2±0,2° и 22,6±0,2°;

картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы II мезилатной соли дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 8,7±0,2°, 16,7±0,2°, 15,1±0,2, 18,5±0,2°, 17,7±0,2° и 6,5±0,2°;

картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы III мезилатной соли дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 16,7±0,2°, 17,3±0,2°, 9,4±0,2°, 15,3±0,2°, 22,0±0,2° и 12,2±0,2°;

картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы IV мезилатной соли дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 30,4±0,2°, 33,5±0,2°, 12,4±0,2°, 31,7±0,2°, 17,5±0,2° и 8,3±0,2°;

картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы V мезилатной соли дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 15,3±0,2°, 27,0±0,2°, 30,5±0,2°, 18,7±0,2°, 20,6±0,2° и 21,9±0,2°;

картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы VI мезилатной соли дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 18,9±0,2°, 18,6±0,2°, 22,4±0,2°, 14,1±0,2°, 24,6±0,2° и 10,9±0,2°.

4. Полиморф соединения формулы I в виде соли присоединения кислоты по п. 1, отличающийся тем, что

картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы I мезилатной соли дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 16,9±0,2°, 17,9±0,2°, 27,6±0,2°, 32,4±0,2° и 6,8±0,2°;

картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы II мезилатной соли дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 7,0±0,2°, 40,6±0,2°, 32,8±0,2°, 12,7±0,2° и 26,8±0,2°;

картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы III мезилатной соли дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 28,7±0,2°, 13,7±0,2°, 27,2±0,2°, 18,4±0,2° и 30,3±0,2°;

картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы IV мезилатной соли дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 37,0±0,2°, 16,8±0,2°, 34,2±0,2°, 23,9±0,2° и 25,5±0,2°;

картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы V мезилатной соли дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 39,3±0,2°, 9,4±0,2°, 39,8±0,2°, 8,4±0,2° и 15,9±0,2°;

картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы VI мезилатной соли дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ), составляющих 8,7±0,2°, 12,6±0,2°, 22,0±0,2°, 17,8±0,2° и 7,9±0,2°.

5. Способ получения полиморфа соединения формулы I в виде соли присоединения кислоты по п. 1, отличающийся тем, что способ включает следующие стадии, выбранные из:

стадии 1: получают соединение формулы I в виде соли присоединения кислоты, как приведено ниже: растворяют или диспергируют свободное основание соединения в водном растворителе или подходящем органическом растворителе и затем добавляют метансульфоновую кислоту в виде жидкости, или твердого вещества, или раствора к указанной выше системе с получением соединения формулы I в виде мезилатной соли; или добавляют твердое свободное основания к раствору метансульфоновой кислоты с получением соединения формулы I в виде мезилатной соли; и

стадии 2: проводят охлаждение указанного раствора или медленное упаривание прозрачного раствора указанного соединения с осаждением указанного полиморфа; где органический растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, ацетонитрила, ацетона, этилацетата, изопропилацетата, толуола, н-бутанола, циклогексана, дихлорметана, диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида, диоксана, этилового эфира, н-гептана, н-гексана, метилэтилкетона, изооктана, пентана, дипропанола, тетрагидрофурана, диметилтетрагидрофурана, трихлорэтана, диметилбензола и их смеси.

6. Фармацевтическая композиция для опосредования активности мутантного EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) или активности мутанта, активированного делецией в экзоне 19, содержащая терапевтически эффективное количество полиморфа соединения формулы I в виде соли присоединения кислоты по любому из пп. 1-4 и фармацевтически приемлемый носитель.

7. Применение полиморфа соединения формулы I в виде соли присоединения кислоты по любому из пп. 1-4 или фармацевтической композиции по п. 6 для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, опосредуемого активностью мутантного EGFR или активностью мутанта, активированного делецией в экзоне 19.

8. Применение по п. 7, где мутантный EGFR выбран из группы, состоящей из мутантного EGFR-L858R и мутантного EGFR-T790M.

9. Применение по п. 7, где заболевание, опосредуемое активностью мутантного EGFR, включает заболевание, опосредуемое полностью или частично активностью мутантного EGFR.

10. Применение полиморфа соединения формулы I в виде соли присоединения кислоты по любому из п. 1-4 или фармацевтической композиции по п. 6 для приготовления лекарственного средства для лечения рака, опосредованного активностью мутантного EGFR-T790M.

11. Применение по п. 10, где рак выбран из группы, состоящей из рака яичников, рака шейки матки, колоректального рака, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, глиомы, глиобластомы, меланомы, рака предстательной железы, лейкоза, лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака желудка, рака легкого, гепатоклеточной карциномы, рака желудка, гастроинтестинальной стромальной опухоли (GIST), рака щитовидной железы, холангиокарциномы, рака эндометрия, почечного рака, анапластической крупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза (AML), множественной миеломы, меланомы и мезотелиомы.

12. Применение по п. 10, где рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.