ПОЛИМОРФ РИФАКСИМИНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2016 года по МПК C07D498/22 A61K31/395 A61P1/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к полиморфу рифаксимина и способу его получения, а также к фармацевтическим композициям, которые его включают.

Уровень техники

Рифаксимин, название согласно ИЮПАК 25-ацетат (2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-пентагидрокси-27-метокси-2,4,11,16,20,22,24,26-октаметил-2,7-(эпоксипентадека[1,11,13]триениммино)-бензофуро[4,5-е]-пиридо-[1,2-α]-бензимидазол-1,15(2H)-диона, представляет собой соединение формулы (I):

Рифаксимин является антибиотиком широкого спектра действия, принадлежащим к семейству рифамицинов, лишенным системной активности. С учетом его физико-химических свойств он не поглощается в желудочно-кишечном тракте и поэтому проявляет свое антимикробное действие внутри желудочно-кишечного тракта. Поэтому рифаксимин применяется при лечении диареи и микробных инфекций желудочно-кишечного тракта, обычно вызванных Е.coli - микроорганизмом, который, будучи неспособным проходить через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, остается в контакте с жидкостями желудочно-кишечного тракта. Рифаксимин также применяется при лечении синдрома раздраженной толстой кишки, болезни Крона, дивертикулита и для антибиотической профилактики, предшествующей хирургическим операциям на кишечнике.

Рифаксимин впервые описан в патенте США US 4341785 вместе со способом его получения и способом его кристаллизации. Однако в данном патенте не упоминается о полиморфизме рифаксимина.

Как вообще известно, полиморфизм происходит от возможности модификации конформации молекулы, приводящей к различным схемам межмолекулярного и внутримолекулярного взаимодействия, в частности водородным связям, которые стабилизируют различные пространственные расположения атомов.

Возможность наличия полиморфизма у органических соединений никоим образом не является предсказуемой, так как невозможно предсказать число полиморфов вещества, их устойчивость (которая определяет время, в течение которого активная основа или фармацевтическая композиция, содержащая ее, может храниться), их растворимость в различных растворителях (которая может оказать влияние на рабочие процессы, необходимые для включения соединения в состав лекарственного средства), их биодоступность и другие характеристики, имеющие отношение к фармацевтическим применениям.

Полиморфные формы рифаксимина и способы их синтеза и очистки описаны в различных документах известного уровня техники.

В заявке на патент ЕР 1557421 А1 описываются три полиморфа рифаксимина. Первая форма, названная α, имеет спектр порошковой рентгеновской дифракции (XRD), который показывает пики при величинах угла 2θ 6,6°, 7,4°, 7,9°, 8,8°, 10,5°, 11,1°, 11,8°, 12,9°, 17,6°, 18,5°, 19,7°, 21,0°, 21,4° и 22,1°. Вторая форма, названная β, имеет спектр порошковой рентгеновской дифракции (XRD) с пиками при величинах угла 2θ 5,4°, 6,4°, 7,0°, 7,8°, 9,0°, 10,4°, 13,1°, 14,4°, 17,1°, 17,9°, 18,3° и 20,9°. Наконец, третья полиморфная форма, упоминаемая в данной заявке и названная γ, имеет меньшую степень кристалличности и имеет спектр порошковой рентгеновской дифракции (XRD) с пиками при величинах угла 2θ 5,0°, 7,1° и 8,4°.

В заявке на патент WO 2006/094662 A1 описываются две полиморфные формы рифаксимина, названные δ и ε соответственно; первая имеет содержание воды в интервале от 2,5 до 6 мас.% (предпочтительно, от 3 до 4,5%) и спектр порошковой рентгеновской дифракции (XRD), который имеет пики при величинах угла 2θ 5,7°, 6,7°, 7,1°, 8,0°, 8,7°, 10,4°, 10,8°, 11,3°, 12,1°, 17,0°, 17,3°, 17,5°, 18,5°, 18,8°, 19,1°, 21,0° и 21,5°; вторая имеет спектр порошковой рентгеновской дифракции (XRD) с пиками при величинах угла 2θ 7,0°, 7,3°, 8,2°, 8,7°, 10,3°, 11,1°, 11,7°, 12,4°, 14,5°, 16,3°, 17,2°, 18,0° и 19,4°.

Наконец, в заявке на патент WO 2009/108730 А1 описываются дополнительные формы рифаксимина. В частности, в указанном документе описывается форма ζ, форма η и форма ι. В данном документе форма ζ идентифицирована 9 различными возможными группами характеристических пиков, форма η - 16 различными возможными группами характеристических пиков и форма ι - 20 различными возможными группами характеристических пиков, которые в данном описании не приводятся.

Так как кристаллическая форма и морфология твердой формы фармацевтического соединения может влиять на его физико-химические и биологические свойства и даже в значительной степени, исследование новых полиморфных форм известных фармацевтических соединений направлено на поиск новых полиморфов рифаксимина с улучшенными фармакологическими свойствами (меньшая требуемая дозировка, более быстрое действие и т.д.).

Одной из целей настоящего изобретения является новая полиморфная форма рифаксимина и способ ее получения.

Сущность изобретения

Авторы настоящей заявки на патент идентифицировали новую кристаллическую или полиморфную форму рифаксимина.

Согласно первому аспекту, настоящее изобретение относится к новому полиморфу рифаксимина, названному κ, который имеет спектр порошковой рентгеновской дифракции (XRD) с пиками при величинах угла 2θ 5,3°, 6,8°, 7,8°, 8,5°, 9,3°, 10,1°, 10,3°, 12,1°, 12,7°, 13,4°, 13,7°, 14,6°, 15,3°, 15,8°, 16,4°, 16,9°, 17,7°, 18,0°, 18,8°, 19,2°, 19,7°, 20,3° и 22,1°.

Авторы настоящей заявки на патент обнаружили, что полиморф κ по изобретению имеет склонность сохранять свою кристаллическую форму даже в присутствии влаги. Такое свойство полиморфа κ по изобретению делает его более устойчивым, чем другие уже известные кристаллические формы рифаксимина, и создает возможность хранения даже в течение длительных периодов времени фармацевтических препаратов, включающих его в качестве активного фармацевтического ингредиента.

В другом аспекте изобретение относится к способу получения нового полиморфа, указанного выше.

Что выгодно с промышленной точки зрения, изобретение относится к маневренному и поддающемуся изменениям способу получения полиморфа κ.

Согласно третьему аспекту, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество полиморфа рифаксимина, названного κ, или его производных и фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно одному воплощению, полиморф κ рифаксимина предлагается для применения в качестве лекарственного средства.

Согласно четвертому аспекту, настоящее изобретение относится к терапевтическим применениям и методам лекарственного лечения, в которых используются фармацевтические композиции, содержащие полиморф рифаксимина, названный κ.

Краткое описание чертежей

- Фигура 1 показывает порошковую дифрактограмму, указывающую положение пиков, которые характеризуют полиморф κ по настоящему изобретению.

- Фигура 2 показывает порошковую дифрактограмму полиморфа κ по настоящему изобретению с дифрактометра Bruker D5005, излучение CuKα (λ_κα1=1,54056 Å, λ_κα2=1,54439 Å), никелевый фильтр, позиционно-чувствительный детектор, с плоским держателем образца, изготовленным из Si, с низкой диффузной базой.

- Фигуры 3, 4 и 5 показывают порошковые дифрактограммы различных образцов полиморфа κ, соответствующие различным способам получения.

- Фигуры 6-13 показывают на одной и той же диаграмме дифрактограмму фиг.1 и положения характеристических пиков известных полиморфов α, β, γ, δ, ε, ζ, ι и η, соответственно.

- Фигура 14 представляет XRPD-диаграммы полиморфа примера 4 и примера 1 до и после выдержки при показателях влажности 80%.

Подробное описание изобретения

Согласно первому аспекту, настоящее изобретение относится к новому полиморфу рифаксимина, форме κ, которая, как видно на фигуре 1, при анализе порошковой дифрактограммы показывает пики при величинах угла 2θ 5,3°, 6,8°, 7,8°, 8,5°, 9,3°, 10,1°, 10,3°, 12,1°, 12,7°, 13,4°, 13,7°, 14,6°, 15,3°, 15,8°, 16,4°, 16,9°, 17,7°, 18,0°, 18,8°, 19,2°, 19,7°, 20,3° и 22,1°.

Такая группа пиков не похожа на любую из характеристических групп различных полиморфов, известных из литературы; даже хотя ряд пиков оказывается в положениях, соответствующих (в пределах ошибки эксперимента) ряду типичных пиков других указанных форм, некоторые из пиков на дифракторамме на фиг.1 не показывают соответствия с характеристическими пиками других форм; даже важнее, что дифракторамма на фиг.1 не показывает все пики какой-либо из известных форм α-η, чтобы можно было сказать, что такое состояние присутствует (например, в смеси) в продукте, полученном способом по изобретению. Следовательно, дифракторамма на фиг.1 не может быть связана с какой-либо другой ранее известной формой рифаксимина.

Используемый в объеме настоящего изобретения термин «полиморф» относится к свойству соединения кристаллизоваться в одной или нескольких кристаллических формах.

Следовательно, полиморфы представляют собой различающиеся твердые вещества, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу, но каждый полиморф может иметь различные физические свойства. В результате одно соединение может давать ряд полиморфных форм, и каждая форма может обладать различными и отличающимися физическими свойствами, такими как профили растворимости, температуры плавления, плотность, гигроскопичность, размер частиц, текучесть и дифракционные пики.

Различные кристаллические формы можно различить с использованием прямых лабораторных методов, таких как кристаллографические методы, в частности, с помощью рентгенографии или инфракрасной спектроскопии, или с помощью косвенных методов, устанавливая различия в химических и/или физических свойствах, связанных с каждым конкретным полиморфом.

Полиморф κ характеризуется так, как это будет ясно из экспериментального раздела, и в результате соответствует кристаллической форме с орторомбической ячейкой и принадлежит к пространственной группе P222₁.

Конкретно идентифицированы следующие параметры ячейки:

a(Å) 24,07±7 b(Å) 22,98±5 c(Å) 15,34±5 α(град) 90,00 β(град) 90,00 γ(град) 90,00

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что даже при повышенных показателях относительной влажности (RH) выдержка полиморфа рифаксимина κ по изобретению не приводит к каким-либо существенным структурным изменениям кристаллической формы.

Например, при воздействии на образец полиморфа κ относительной влажности 80% в течение 24 часов обнаружено, что масса образца возрастает на примерно 3%, что можно отнести к поглощению воды на поверхности, без регистрации существенных изменений в порошковой рентгенограмме.

Неожиданным и выгодным результатом является то, что полиморф κ по настоящему изобретению является устойчивым, когда подвергается воздействию влажности на уровне 80% даже в течение продолжительного периода времени, что будет ясно из экспериментального раздела, следующего далее. Возрастание массы становится устойчивым только после 4 суток при величине приблизительно 4,5%, и указанная величина не изменяется даже через 5 месяцев, если образец продолжают выдерживать в условиях одной и той же влажности.

Таким образом, полиморф κ по изобретению имеет преимущество отсутствия превращения в другие кристаллические формы рифаксимина и сохранения устойчивости даже тогда, когда помещается во влажную окружающую среду или в контакт с водяным паром, присутствующим в воздухе, и в течение длительных периодов даже при наличии высоких уровней влажности.

Во втором аспекте изобретение относится к способу получения полиморфа рифаксимина κ, описанного выше.

В некоторых воплощениях способ по изобретению включает стадии приведения рифаксимина в контакт с растворителем на основе 1,2-диметоксиэтана, извлечения продукта и сушки для удаления растворителя на основе 1,2-диметоксиэтана.

В одном воплощении изобретение включает следующие стадии:

- суспендирование или растворение рифаксимина в 1,2-диметоксиэтане или в смеси растворителей, содержащей 1,2-диметоксиэтан, в таких массовых соотношениях, что молярное отношение 1,2-диметоксиэтан: рифаксимин составляет 1:1 или выше;

- отфильтровывание полученного выпавшего в осадок вещества;

- сушка отфильтрованного продукта при температуре, по меньшей мере, 60°С.

Способ по изобретению в результате является весьма выгодным, поскольку он гарантирует получение формы к с высоким выходом, в то же время еще обеспечивая высокую степень возможности изменения различных стадий.

В некоторых воплощениях изобретение относится к добавлению на первой стадии рифаксимина к 1,2-диметоксиэтану или к его смеси с другими растворителями или к добавлению 1,2-диметоксиэтана или его смеси с другими растворителями к невысушенному рифаксимину.

Выгодно, что первая стадия способа по изобретению может происходить в широком температурном интервале, предпочтительно, при комнатной температуре, но также при температурах выше или ниже комнатной температуры, совместимо с температурой кипения растворителя, является ли он 1,2-диметоксиэтаном или его смесями.

В некоторых воплощениях стадию фильтрации выгодно осуществлять при комнатной температуре.

В некоторых воплощениях исходный рифаксимин может быть аморфным или находиться в форме любого из ранее известных полиморфов; начальный продукт может быть закуплен или получен еще до осуществления способа по изобретению, например, согласно процедуре, описанной в EP 1557421 A1. В других воплощениях изобретения полиморф κ может быть получен исходя из смесей известных полиморфов и/или с содержанием аморфного рифаксимина.

Согласно одному воплощению способ осуществляют в защитной атмосфере, например, в токе азота.

В одном воплощении рифаксимин или суспендируют или растворяют в 1,2-диметоксиэтане.

Согласно одному воплощению, когда 1,2-диметоксиэтан используют как единственный растворитель рифаксимина, минимальное количество растворителя, используемое для целей изобретения, составляет 3 мл на грамм рифаксимина. Напротив, не существует верхнего предела по количеству растворителя на грамм рифаксимина, за пределами которого способ по изобретению может быть невоспроизводимым; поэтому количество растворителя ограничивается практическими соображениями, и, в частности, необходимостью ограничивать объемы отработанного растворителя для достижения экономически эффективного процесса (большие количества растворителя приводят, например, к длительному времени фильтрации, большим количествам энергии для нагревания указанного растворителя и т.д.). В одном воплощении авторы изобретения отметили, что можно установить практический верхний предел по количеству растворителя как 10 мл на грамм рифаксимина.

Типично в случае отношений объем растворителя/грамм рифаксимина, приближающихся к низшему пределу, указанному выше, никогда не достигается полного растворения соединения, которое поэтому остается в суспензии и подвергается конверсии в твердое состояние формы κ. Напротив, при высоких разбавлениях можно наблюдать начальное растворение, за которым затем следует образование выпадающего в осадок вещества.

В некоторых воплощениях рифаксимин суспендируют или растворяют в смешанном растворителе, содержащем 1,2-диметоксиэтан.

Согласно одному воплощению, когда растворитель рифаксимина представляет собой смесь растворителей, содержащую 1,2-диметоксиэтан, последний компонент используют в количествах, по меньшей мере, 0,12 г на грамм рифаксимина. Растворителями, которые применимы в настоящем изобретении для комбинации с 1,2-диметоксиэтаном, являются, например, н-гептан, метанол, ацетонитрил, эфиры R-COO-R¹, где R и R¹ представляют собой независимо (C₃-С₆)-алкильные радикалы, и (C₃-C₇)-алкилкетоны, этанол, изопропанол и вода; смесь растворителей также может включать более одного из таких дополнительных растворителей.

В некоторых воплощениях осадок, как только его получат, может быть отфильтрован с промывкой подходящим растворителем, например 1,2-диметоксиэтаном или н-гептаном.

В некоторых воплощениях влажный продукт затем сушат, например, путем обработки в статическом сушильном шкафу при 60°С и/или в вакууме.

Согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим терапевтически эффективное количество полиморфа рифаксимина, названного κ, или его производных и фармацевтически приемлемый носитель.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель» включает один или несколько фармацевтически приемлемых материалов, таких как, например, наполнители, эксципиенты, разбавители, растворители, инкапсулирующие материалы, вовлеченные в перенос или служащие основой для фармацевтически активного вещества. Носитель определяют как фармацевтически приемлемый в смысле его совместимости с другими веществами или ингредиентами фармацевтической композиции и его физиологической приемлемости или совместимости с человеческим организмом.

В некоторых воплощениях композиция по изобретению включает один или несколько эксципиентов, например разбавителей, связующих веществ, веществ, способствующих рассыпанию, смазывающих веществ, буферирующих веществ, увлажняющих веществ, красителей, корригентов и/или подслащивающих веществ.

Как примеры, подходящие разбавители включают маннит, лактозу, сорбит, подходящие связующие вещества включают желатин, крахмалы, производные целлюлозы, сахара, природные камеди и поливинилпирролидон, подходящие смазывающие вещества включают стеараты, тальк, гидрированные растительные масла, ПЭГ, подходящие вещества, способствующие рассыпанию, включают целлюлозу, альгинаты, крахмалы, ретикулярные полимеры.

Подходящие фармацевтические композиции, включающие полиморфную форму рифаксимина по изобретению, включают композиции для перорального, местного, ректального, вагинального, парентерального и назального введения, и композиции, вводимые как аэрозоли.

Фармацевтические композиции для перорального введения могут находиться в твердой форме, например в форме таблеток, капсул, саше, пилюль, гранул или порошков, или в жидкой форме, такой как растворы, суспензии, сиропы, гели, эмульсии, причем каждая включает эффективное количество полиморфной формы к рифаксимина.

Количество полиморфной формы κ рифаксимина, присутствующего в фармацевтической композиции по изобретению, образующее стандартную лекарственную форму, изменяется как функция способа введения и будет равна количеству, которое приводит к нужному терапевтическому или профилактическому эффекту. Как правило, такое количество может изменяться от 0,1 до 99 мас.%. В некоторых воплощениях указанная активная основа находится в интервале от 1 до 50 мас.%, предпочтительно, от 5 до 20 мас.%.

Фармацевтические композиции по изобретению можно получить согласно стандартным методам фармацевтической технологии, которые обеспечат смешивание полиморфа рифаксимина κ с носителем и одним или несколькими эксципиентами или другими активными ингредиентами. Как правило, фармацевтическую композицию получают путем смешивания до однородного состояния рифаксимина κ с подходящим носителем в жидкой форме или подходящим тонко измельченным твердым носителем или с тем и другим, и таким образом формируется необходимый продукт.

Уровень дозировки полиморфа рифаксимина κ, типично включаемого в фармацевтическую композицию по изобретению, будет изменяться как функция тяжести заболевания и других состояний, и в соответствии с возрастом индивидуума, которому требуется лечение.

Вводимая доза активной основы будет изменяться типично от 20 до 2500 мг в сутки, предпочтительно, от 50 до 1000 мг в сутки, и предпочтительнее, от 100 до 600 мг в сутки.

Согласно четвертому аспекту изобретение относится к способам профилактики или лечения заболеваний или состояний кишечника, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в лечении, эффективного количества полиморфа рифаксимина κ.

Заболевания или состояния кишечника, которые можно лечить, включают диарею, в частности, в формах, ассоциированных с микробными инфекциями, например, из-за Е.coli и/или Clostridium, диарею путешествующих, болезнь Крона, синдром раздраженной толстой кишки, энтерит, энтероколит, дивертикулит, избыточную бактериальную флору тонкой кишки, колит, недостаточность поджелудочной железы, хронический панкреатит и/или печеночную энцефалопатию.

В некоторых воплощениях для медикаментозного лечения или предупреждения вышеуказанных заболеваний полиморф по изобретению можно вводить в концентрации от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг на кг массы тела, предпочтительно, от 0,5 до 30 мг/кг, предпочтительнее, от 2 до 10 мг/кг массы тела.

Теперь настоящее изобретение будет описываться с обращением к приведенным далее примерам, которые приводятся только в целях пояснения и не должны рассматриваться в смысле ограничения изобретения.

Осуществление изобретения

Пример 1

В 200-мл колбу в токе азота загружают 10 г рифаксимина и 50 мл 1,2-диметоксиэтана. Затем смесь перемешивают в течение приблизительно получаса, и наблюдают сначала растворение, а затем образование осадка в колбе.

Твердое вещество отфильтровывают с применением вакуума и промывают 10 мл 1,2-диметоксиэтана. Получают 13,3 г влажного продукта, который сушат в сушильном шкафу при 30°С в течение ночи. На другой день регистрируют массу 10,4 г, превышающую теоретическую массу 10 г.

Осуществляют ТГА-анализ продукта (с прибором ТГА PerkinElmer Pyris I, соединенным с SpectrumOne FT-IR; градиент температуры 10°С/мин); результаты анализа показывают потерю массы 10,93% в температурном интервале от 25 до 185°С. Через присоединенный FT-IR во время нагревания при ТГА непрерывно получают спектры газов, выделяемых образцом, и обнаруживают, что потерю массы можно приписать большей частью выделению растворителя 1,2-диметоксиэтана.

На другую ночь образец оставляют в статическом сушильном шкафу при 60°С. Выполняют термогравиметрический анализ полученного таким образом образца с потерей массы 1,75%, причем дополнительное выделение 1,2-диметоксиэтана не регистрируют. Контроль за содержанием воды осуществляют на том же образце по способу Карла Фишера, причем получают величину 1,4 мас.%.

Проводят испытание полученного таким образом образца методом порошковой рентгеновской дифракции. Испытание проводят с использованием дифрактометра Bruker D5005, снабженного вертикальным гониометром θ-θ и позиционно-чувствительным детектором (PSD, Braun). Спектр получают на воздухе при комнатной температуре в угловом интервале 2θ в интервале от 3 до 30° при ступенчатой модальности 0,02° со временем вычисления 1,25 секунд. Такое испытание приводит к дифрактограмме, показанной на фиг.1, которая показывает угловое положение основных пиков, характеризующих полиморф по изобретению; эта же дифрактограмма показана на фиг.3 как обозначенная а, с тем чтобы иметь возможность проверить соответствие пиков с пиками образца, полученного в следующем примере.

Пример 2

В реактор загружают 7,5 кг рифаксимина и 50 л 1,2-диметоксиэтана, начинают перемешивание, происходит растворение, и через 15 минут наблюдают спонтанное выпадение вещества в осадок. Суспензию перемешивают в течение 4 ч, затем центрифугируют, и панель промывают 15 л 1,2-диметоксиэтана. Извлекают 11 кг, которые сушат при 10 мм рт.ст. и 80°С.

Получают 7,0 кг красно-оранжевого порошка.

K.F.: 1,85; остаточное содержание 1,2-диметоксиэтана несколько ч/млн, ниже предела ICH 100 ч/млн.

Чистота по ВЭЖХ 99,71%, соответствует пределам по современной Европейской фармакопеи (седьмое издание).

Размер частиц: d (0,5) 3,20 мкм и d (0,9) 6,65 мкм.

Полученный таким образом образец рифаксимина анализируют и получают порошковую дифрактограмму с помощью дифрактометра Bruker D5005, излучение CuKα (λ_κα1=1,54056 Å, λ_κα2=1,54439 Å), никелевый фильтр, с плоским держателем образца, изготовленном из Si, с низкой диффузной базой. Сбор данных выполняют в пределах углового интервала 3-50°, шаг 0,015°, время на шаг 5 с.

Полученная дифрактограмма показана на фиг.2, ее вид соответствует виду дифрактограммы на фиг.1, которая относится к образцу, полученному в примере 1.

Измерения рентгеновского излучения с помощью синхротронного излучения на полученном полиморфе осуществляют на линии ID31 синхротрона в Гренобле (Франция).

Данные собирают при монохроматическом облучении (λ=1,29994(3) Å) образца в капилляре из боросиликатного стекла (диаметр 1 мм) под углом к оси дифрактометра; сбор данных выполняют в пределах углового интервала 2-40°, шаг 0,003°. Синхротронное излучение создает возможность для точных измерений, когда эффект наложения пиков снижается, и определение положения дифракционных пиков возможно с погрешностью примерно 0,01°.

В пределах основных дифракционных явлений в таблице 1 приводятся величины межплоскостных расстояний d, угловые положения пиков, повторно вычисленные положения согласно закону Брэга для длины волны CuKα₁ (с целью сравнения таких положений с положениями, полученными из обычных дифрактограмм) и интенсивность дифракционных пиков в процентах.

Процедуру индикации, которая дает возможность получить параметры ячейки и параметры кристаллической системы полиморфа К, успешно применяют, исходя из положения дифракционных пиков, полученных с синхротронным излучением. Решение, полученное с программой индексирования Topas4.0 и испытанное с CheckCell, версия 11/01/2004, дает орторомбическую ячейку с пространственной группой P222₁. Процедура вычерчивания полного дифракционного профиля с помощью синхротронного излучения показывает, что существует превосходное соответствие между экспериментальной дифрактограммой и дифрактограммой, генерированной орторомбической ячейкой. Ниже приводятся параметры улучшенной ячейки и объем орторомбической ячейки.

а(Å) 24,0773±12 b(Å) 22,9863±12 с(Å) 15,3462±10 α(град) 90,00 β(град) 90,00 γ(град) 90,00 Объем (Å₃/ячейка) 8493,30±15

Также получают высокое соответствие между положениями пиков, генерированных орторомбической ячейкой, и наблюдаемыми пиками, что указывает таким образом на удовлетворительный результат процедуры индикации и подтверждает, что образец состоит из одной высокочистой кристаллической фазы.

Пример 3

В колбу Эрленмейера загружают 2 г рифаксимина и 6 мл 1,2-диметоксиэтана, и массу перемешивают до тех пор, пока не достигнут полного растворения исходного соединения. Затем наблюдают образование осадка, который остается в виде суспензии.

Действуя при комнатной температуре, к полученному раствору добавляют по каплям 10 мл н-гептана, и выполняют фильтрацию под вакуумом и промывку гептаном. Влажный извлеченный продукт сушат в статическом сушильном шкафу при 60°С, и получают 1,95 г сухого продукта. Проводят испытание продукта, полученного таким образом, на содержание остаточной воды, которое в итоге составляет 1,3 мас.%, и выполняют термогравиметрический анализ, который дает потерю массы 1,9%.

Проводят порошковую рентгенографию полученного продукта в таких же условиях, как в примере 1, которая приводит к дифракторамме, обозначенной b на фиг.3.

Пример 4

В 1-литровую колбу в токе азота загружают 50 г очищенного рифаксимина и 500 мл 1,2-диметоксиэтана, и смесь перемешивают, проверяя на полное растворение рифаксимина. Приблизительно через 20 минут наблюдают начало спонтанной кристаллизации оранжевого твердого вещества, которая еще через 5 минут становится быстрой. Суспензию перемешивают еще в течение 2 часов. Затем твердое вещество отфильтровывают и дважды промывают 50 мл 1,2-диметоксиэтана.

Получают 72,1 г бледно-оранжевого влажного продукта; полученный продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 80°С в течение 24 ч, и получают 46,82 г бледно-оранжевого сухого продукта.

Выполняют испытание методом порошковой рентгеновской дифракции полученного таким образом продукта в таких же условиях, как в примере 1, и получают дифрактограмму, обозначенную с на фиг.4.

Пример 5

В 200-мл колбу в токе азота загружают 10 г очищенного рифаксимина и 200 мл 1,2-диметоксиэтана, и смесь перемешивают до полного растворения рифаксимина. Примерно через 10 минут наблюдают спонтанную кристаллизацию оранжевого твердого вещества, которая сразу же становится быстрой. Затем суспензию перемешивают в течение, по меньшей мере, 2 часов. Твердое вещество отфильтровывают и дважды промывают 10 мл 1,2-диметоксиэтана.

Получают 12,0 г бледно-оранжевого продукта; полученный продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 80°С в течение 24 ч, и получают 8,92 г бледно-оранжевого сухого продукта.

Выполняют испытание методом порошковой рентгеновской дифракции полученного таким образом продукта в таких же условиях, как в примере 1, и получают дифрактограмму, обозначенную d на фиг.4.

Пример 6

В 100-мл колбу в токе азота загружают 10 г очищенного рифаксимина, 10 мл ацетонитрила и 30 мл 1,2-диметоксиэтана, и смесь перемешивают, проверяя на полное растворение рифаксимина. Через несколько минут наблюдают обильную спонтанную кристаллизацию оранжевого твердого вещества, которое разбавляют 50 мл н-гептана. Суспензию продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 2 часов. Твердое вещество отфильтровывают и дважды промывают 10 мл н-гептана.

Получают 11,0 г бледно-оранжевого влажного продукта, который сушат в вакуумном сушильном шкафу при 80°С в течение 24 ч, и получают 9,52 г желто-оранжевого сухого продукта.

Выполняют испытание методом порошковой рентгеновской дифракции полученного таким образом продукта в таких же условиях, как в примере 1, и получают дифрактограмму, обозначенную е на фиг.5.

Пример 7

Повторяют испытание примера 6, но с использованием в качестве начального растворителя смеси 10 мл ацетона и 30 мл 1,2-диметоксиэтана.

Получают 11,20 г бледно-оранжевого влажного продукта, который сушат в вакуумном сушильном шкафу при 80°С в течение 24 ч, и получают 9,59 г желто-оранжевого сухого продукта.

Выполняют испытание методом порошковой рентгеновской дифракции полученного таким образом продукта в таких же условиях, как в примере 1, и получают дифрактограмму, практически идентичную дифракторамме образца, полученного в примере 5 (на фигурах образец не показан).

Пример 8

Повторяют испытание примера 6, но с использованием в качестве начального растворителя смеси 10 мл этилацетата и 30 мл 1,2-диметоксиэтана.

Получают 11,51 г бледно-оранжевого влажного продукта, который сушат в вакуумном сушильном шкафу при 80°С в течение 24 ч, и получают 9,60 г желто-оранжевого сухого продукта.

Выполняют испытание методом порошковой рентгеновской дифракции полученного таким образом продукта в таких же условиях, как в примере 1, и получают дифрактограмму, практически идентичную дифракторамме образца, полученного в примере 5 (на фигурах образец не показан).

Пример 9

Повторяют испытание примера 6, но с использованием в качестве начального растворителя смеси 5 мл метанола и 30 мл 1,2-диметоксиэтана.

В данном случае требуется приблизительно 6 часов для достижения спонтанной кристаллизации оранжевого твердого вещества. Затем суспензию перемешивают в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывают и дважды промывают 10 мл 1,2-диметоксиэтана.

Влажный продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 80°С в течение 24 ч, и получают 7,53 г желто-оранжевого сухого продукта.

Выполняют испытание методом порошковой рентгеновской дифракции полученного таким образом продукта в таких же условиях, как в примере 1, и получают дифрактограмму, обозначенную f на фиг.5.

Пример 10

Повторяют испытание примера 9, но с использованием в качестве начального растворителя смеси 2,5 мл метанола и 30 мл 1,2-диметоксиэтана.

Приблизительно через 1 час после полного растворения рифаксимина наблюдают спонтанную кристаллизацию оранжевого твердого вещества, и через несколько минут происходит быстрое выпадение вещества в осадок. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывают и дважды промывают 10 мл 1,2-диметоксиэтана.

Влажный продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 80°С в течение 24 ч, и получают 9,38 г желто-оранжевого сухого продукта.

Выполняют испытание методом порошковой рентгеновской дифракции полученного таким образом продукта в таких же условиях, как в примере 1, и получают дифрактограмму, обозначенную g на фиг.5.

Затем проводят другие препаративные примеры, изменяя температуру осаждения, как показано в примерах 11-13, полученные порошки имеют размер частиц d (0,5) более 50 микрон.

Пример 11

В 500-мл колбу в токе азота загружают 40,0 г рифаксимина, 40 мл абсолютного этанола и 40 мл 1,2-диметоксиэтана. Смесь перемешивают и нагревают до температуры образования флегмы (74°C). Сначала получают совершенно прозрачный темно-красный раствор. Продолжая кипячение с обратным холодильником, суспензию разбавляют 160 мл 1,2-диметоксиэтана, и примерно через 30 минут (78°C) наблюдают спонтанное образование первых кристаллов. После обильного осаждения продукта суспензию охлаждают до 20°C, и влажное твердое вещество отфильтровывают и промывают 2×25 мл 1,2-диметоксиэтана.

Получают 38,66 г влажного продукта, который сушат в вакуумном сушильном шкафу при 80°C в течение 48 час.

Выход «формы κ» рифаксимина в виде сухого крупнокристаллического вещества составляет 32 г.

Проводят ряд испытаний, изменяя начальное соотношение абсолютный этанол : 1,2-диметоксиэтан от 10:90 до 50:50. Температуру осаждения полиморфа по изобретению изменяют от 30°C до температуры кипения смеси этанол-1,2-диметоксиэтан (приблизительно 80°C).

Чем выше температура осаждения, тем большего размера кристаллы получают.

Полиморф, полученный в любом случае, дает дифрактограмму, идентичную дифракторамме на фиг.1.

Пример 12

В 250-мл колбу в атмосфере азота загружают 20,0 г рифаксимина и 40 мл ацетонитрила. Затем начинают перемешивание, и смесь нагревают до температуры образования флегмы (74°С). К темно-красному совершенно прозрачному раствору добавляют 100 мл 1,2-диметоксиэтана, продолжая кипячение с обратным холодильником. Затем отгоняют в целом 40 мл растворителя. Затем смесь медленно охлаждают, и при 63°C начинается спонтанная кристаллизация продукта. Смесь выдерживают при 63°C с тем, чтобы достичь обильного осаждения продукта.

Суспензию охлаждают до 20°С. Влажное твердое вещество отфильтровывают и промывают 2×10 мл растворителя.

Получают 18,68 г влажного продукта, который сушат в вакуумном сушильном шкафу при 80°C в течение 48 час.

Выход рифаксимина κ в виде крупнокристаллического вещества составляет 16,73 г.

Полученный полиморф дает дифрактограмму, идентичную дифракторамме на фиг.1.

Пример 13

В 250-мл колбу в атмосфере азота загружают 20,0 г рифаксимина и 40 мл ацетона, начинают перемешивание, и смесь нагревают до температуры образования флегмы (55°C). К темно-красному прозрачному раствору добавляют 100 мл 1,2-диметоксиэтана, продолжая кипячение с обратным холодильником. Температуру кипячения повышают до 70°С, и этот момент отгоняют в целом 50 мл растворителя. Кипячение с обратным холодильником еще продолжают до обильного осаждения продукта. Суспензию охлаждают до 20°C, влажное твердое вещество отфильтровывают и промывают 2×10 мл растворителя.

Получают 21,00 г влажного продукта, который сушат в вакуумном сушильном шкафу при 80°С в течение 48 час.

Выход рифаксимина κ в виде крупнокристаллического вещества составляет 18,77 г.

Полученный полиморф дает дифрактограмму, идентичную дифракторамме на фиг.1.

Из изображений, показанных на фиг.1-5, отмечается, что во всех условиях получения, описанных в примерах 1-13, всегда достигают одной и той же кристаллической формы полиморфа κ рифаксимина по изобретению.

С другой стороны, фиг.6-13 показывают изображение с фиг.1 с указанием положения основных пиков известных полиморфных форм α, β, γ, δ, ε, ζ, ι и η, показывая, что картина, полученная с полиморфом по изобретению, не соответствует картине любого из ранее известных полиморфов.

Пример 14

Испытание на устойчивость полиморфа рифаксимина по изобретению после выдержки во влажной атмосфере

Два образца полиморфной формы κ рифаксимина 63/11А, который получают с помощью процедуры примера 4, и 69/11 В, который получают с помощью процедуры примера 1, выдерживают в течение 24 часов в окружающей среде с относительной влажностью, равной 80%. По окончании выдержки регистрируют возрастание на приблизительно 3%, которые можно приписать адсорбции влаги из окружающей среды.

Фигура 14 показывает порошковые XPRD-диаграммы образцов до/после выдержки при значениях влажности 80%, причем видно, что 63/11А соответствует образцу примера 4 после выдержки при влажности 80%, 69/11 В11А соответствует образцу примера 1 после выдержки при влажности 80%, 84/11А и 84/11 В соответствуют, соответственно, образцам примера 4 и 1 до выдержки при влажности 80%.

Такие картины, по существу, идентичны одна другой и перекрываются в отношении характеристической картины полиморфа κ рифаксимина, что подтверждает превосходную устойчивость полиморфа κ по изобретению.

Пример 15

Полиморф, полученный процедурой, описанной в примере 2, при комнатной температуре подвергают выдержке при различной относительной влажности в течение периода 12 дней и затем периода в 5 месяцев. Когда влажность повышается, масса за 12 дней возрастает так, как показано в таблице 2, и за 5 месяцев так, как показано в таблице 3.

Из данных, приведенных в таблице 2, очевидно, что процесс адсорбции воды полиморфом поверхностный и обратимый.

Как видно из таблицы 3, полиморф по изобретению, подвергавшийся воздействию относительной влажности 80% при комнатной температуре, показывает максимальную адсорбцию 4,5%. После выдержки в течение 5 месяцев полиморф по изобретению снова подвергают анализу методом порошковой рентгеновской дифракции, и полученная картина соответствует картине, показанной на фиг.1, что подтверждает устойчивость кристаллической формы κ рифаксимина по изобретению.

Настоящее изобретение относится к новому полиморфу рифаксимина, названному κ, в виде новой кристаллической формы и к способу его получения. В некоторых аспектах изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество полиморфной формы κ рифаксимина и фармацевтически приемлемый носитель, и их применениям при лечении состояний желудочно-кишечного тракта. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 14 ил., 3 табл., 15 пр.

1. Кристаллическая форма κ рифаксимина, характеризующаяся спектром порошковой рентгеновской дифракции с пиками при величинах угла 2θ 5,3°, 6,8°, 7,8°, 8,5°, 9,3°, 10,1°, 10,3°, 12,1°, 12,7°, 13,4°, 13,7°, 14,6°, 15,3°, 15,8°, 16,4°, 16,9°, 17,7°, 18,0°, 18,8°, 19,2°, 19,7°, 20,3° и 22,1°.

2. Кристаллическая форма κ рифаксимина по п. 1, имеющая спектр порошковой рентгеновской дифракции, показанный на фиг. 1.

3. Кристаллическая форма κ рифаксимина по п. 1, имеющая орторомбическую кристаллическую ячейку и принадлежащая к пространственной группе Р222₁, со следующими параметрами ячейки:
a ()24,07±7
b ()22,98±5
с ()15,34±5
α (град) 90,00 β (град) 90,00 γ (град) 90,00

4. Кристаллическая форма κ рифаксимина по п. 3, имеющая следующие параметры ячейки:
a ()24,0773±12
b ()22,9863±12
с ()15,3462±10
α (град) 90,00 β (град) 90,00 γ (град) 90,00

Объем (3/ячейка)8493,30±15

5. Способ получения кристаллической формы κ рифаксимина по пп. 1-4, отличающийся тем, что включает следующие стадии:
- суспендирование или растворение рифаксимина или невысушенного рифаксимина в 1,2-диметоксиэтане или в смеси растворителей, содержащей 1,2-диметоксиэтан, в таких соотношениях, что молярное отношение 1,2-диметоксиэтан:рифаксимин составляет 1:1 или выше;
- отфильтровывание полученного выпавшего в осадок вещества;
- сушку отфильтрованного продукта при температуре, по меньшей мере, 60°С, чтобы удалить указанный растворитель на основе 1,2-диметоксиэтана.

6. Способ по п. 5, где 1,2-диметоксиэтан используют как единственный растворитель в количестве, равном или превышающем 3 мл на грамм рифаксимина.

7. Способ по п. 6, где количество 1,2-диметоксиэтана составляет меньше 10 мл на грамм рифаксимина.

8. Способ по п. 5, где 1,2-диметоксиэтан используют в смеси с одним или несколькими другими растворителями, выбранными из н-гептана, метанола, ацетонитрила, эфиров R-COO-R¹, где R и R¹ представляют собой независимо (С₃-С₆)-алкильные радикалы, и (С₃-С₇)-алкилкетонов, этанола, изопропанола и воды.

9. Способ по п. 5, который осуществляют в защитной атмосфере.

10. Способ по п. 9, где защитная атмосфера совмещается с осуществлением способа в токе азота.

11. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения состояний желудочно-кишечного тракта, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы κ рифаксимина по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Применение кристаллической формы κ рифаксимина по п. 1 для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения состояния желудочно-кишечного тракта.

13. Применение по п. 12, где состояние желудочно-кишечного тракта выбирают из диареи, синдрома воспаленной толстой кишки, болезни Крона, дивертикулита, энтерита, колита, недостаточности поджелудочной железы, хронического панкреатита, печеночной энцефалопатии.