7-(3-ФЕНИЛПРОПЕНОИЛОКСИ)- 4' -ФТОРИЗОФЛАВОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПОТЕНЗИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Советский патент 1994 года по МПК C07D311/36 A61K31/35 

Изобретение относится к новому химическому соединению -7-(3-фенилпропеноилокси)-4'-фторизофлавону (I), который обладает гипотензивной активностью, и может быть использовано в медицине.

Цель изобретения - новые соединения в ряду 7-оксиизофлавонов, обладающих более высокой гипотензивной активностью.

П р и м е р 1. Получение 7-окси-4'-фторизофлавона.

а) α-(4'-Фторфенил)-2,4-диоксидезоксибензоин.

В раствор 13,5 г (0,1 моль) 4-фторбензилцианида в 75 мл сухого бензола при 0^оС пропускают в течение 1ч сухой хлористый водород, затем добавляют 13,2 г (0,12 моль) резорцина V в 50 мл абсолютного эфира, 6,8 г прокаленного хлористого цинка и продолжают пропускать сухой хлористый водород еще в течение 24 ч.

После чего, образовавшийся осадок переносят в 400 мл кипящей воды и кипятят 1 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции, кристаллизируют из бензола. Выход 89,4%, т.пл. 149-150^оС.

Найдено, %: F 7,75
С₁₄Н₁₁FO₃.

Вычислено,%: F 7,71.

б) 7-окси-4'-фторизофлавон.

Смесь 5,15 г (0,021 моль) α-(4'-фторфенил)-2,4-диоксидезоксибензоина IV, 10 мл этилортоформиата, 7 мл пиридина и 0,5 мл пиперидина кипятят 12 ч. Охлажденную смесь выливают в 100 г воды со льдом. Отфильтровывают осадок. Кристаллизуют из метанола. Выход 63,5%, т.пл. 265-266^оС.

Спектр ПМР, ДМСО - d₆, шкала δ, м.д.: 10,89 (7-ОН), 6,8 (8-Н), 6,85 (6-Н), 8,0 (5-Н), 8,47 (2-Н)-протоны хромового цикла, 7,49 (2', 6'-H), 7,05 (3', 5'-Н)-протоны бокового фенильного кольца.

Найдено, %: F 7,63.

С₁₅Н₉FO₃.

Вычислено, %: F 7,41.

П р и м е р 2. Получение 7-(3-фенилпропеноилокси)-4'-фторизофлавона (I).

Растворяют 2,56 г (0,01 моль) 7-окси-4'-фторизофлавона III в 10 мл сухого пиридина, прибавляют 1,82 г (0,011 моль) свежеперегнанного хлорангидрида коричной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч без доступа влаги воздуха. После охлаждения, в реакционную смесь прибавляют 200 мл 25%-ного водного раствора уксусной кислоты. Выпавший осадок белого цвета отфильтровывают, кристаллизуют из диметилформамида.

Выход 75,5%, т.пл. 212-213^оС.

Спектр ПМР, ДМСО - d₆, шкала δ, м.д.: протоны хромона: 8,56 (1Н,с,2-Н), 8,20 (1Н, д, 1=8,0 Гц, 5-Н), протоны циннамоильного фрагмента: 7,92 (1Н,д, 1=15, ОГц, β-Н), 6,93 (1Н, д, 1 = 15, ОГц, β -Н).

ИК-спектр, γ, см^-1, КВr: 3280 (С-Н ар), 1700 (С=0, кор. к-ты), 1615 (С= 0, хром), 1585, 1555, 1490, 1425 (С=С ар.), 1245, 1215, 1170, (С-Н ар), 970 (С-F).

Найдено, %: F 4,90
C₂₄H₁₅FO₄.

Вычислено,%: F 4,91.

П р и м е р 3. Испытание биологической активности соединения 1.

Опыты проводились на 18 беспородных белых крысах массой 180-220 г. Системное артериальное давление измеряли в левой сонной артерии прямым способом. Канюлю перед введением в артерию заполняли раствором гепарина (1:100). Запись артериального давления проводили с помощью механотропного датчика 6МДХ 11С на самописце Н 338-4П. Для сравнения гипотензивного действия соединения 1 в тех же условиях вводили эталонный препарат теобромин и структурные аналоги 7-(β-фенилпропеноилокси)изофлавон и 1-(изофла- вонил-7-оксикарбонилвинил)-4-(изофлавонил-7-окси- карбонилметиленокси)бензол. Животных наркотизировали нембуталом (35-40 мг/кг, внутрибрюшинно). Соединение I, эталонный препарат и структурные аналоги в подогретом виде (до 37^оС) вводили в одинаковой дозе по 100 мг/кг подкожно и наблюдали их действие в течение 10, 30 и 60 мин.

Результаты приведены в таблице.

По полученным экспериментальным данным соединение I превосходит по гипотензивной активности к 60 минуте эталонный препарат теобромин в 2,0 раза и структурные аналоги в 1,6 раза.

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности 7-(3-фенилпропеноилокси)-4'-фторизофлавона, обладающего гипотензивным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией 7-окси-4-фторизофлавона с хлорангидридом коричной кислоты в среде пиридина при кипячении (1,5 ч) с последующей обработкой реакционной смеси водным раствором уксусной кислоты. Выход 75,5% , т. пл. 212-213°С, брутто-ф-ла C₂₄H₁₅FO₄ . Новое соединение в дозе 100 мг/кг (подкожно) по гипотензивной активности в 60 минуте превосходит теобромин в 2 раза, структурные аналоги в 1,6 раза. 1 табл.

7-(3-Фенилпропеноилокси)-4-фторизофлавон формулы

обладающий гипотензивным действием.