СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3β-АЦЕТОКСИ-20,20-ДИМЕТОКСИНОРТАРАКСАСТАНА Российский патент 2008 года по МПК C07J53/00 C07J63/00 

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения 3β-ацетокси-20,20-диметоксинортараксастана, имеющего формулу:

Пентациклические тритерпеноиды тараксастанового ряда могут найти применение в фармакологической промышленности в качестве потенциальных антибиотических препаратов, подавляющих развитие грамположительных бактерий (Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas purida), а также в качестве средств противоопухолевой и противовоспалительной активности.

Известен способ (Pai P.P., Kulkarni G.H. Oxidation studies on taraxasterol, taraxasteryl acetate and taraxastenone. Indian J. Chem. 1977. 15B. P.1134-1136) получения 20-оксопроизводных нортараксастерилацетата, в частности 3β-ацетокси-20-оксонортараксастана (2) и 20-альдегидотараксастерилацетата (3) взаимодействием 3β-ацетокси-20-метилентараксастана (тараксастерилацетат) (4) с реактив Джонса по схеме:

Известный способ не позволяет получить 3β-ацетокси-20,20-диметоксинортараксастана (1) и приводит к получению смеси продуктов реакции 2 и 3.

Известен способ (Pai P.P., Kulkarni G.H. Oxidation studies on taraxasterol, taraxasteryl acetate and taraxastenone. Indian J. Chem.1977. 15B. P.1134-1136) получения 20-оксопроизводных нортараксастерилацетата, в частности 3β-ацетокси-20-оксонортараксастана (2) и 3β-ацетокси-20-гидрокситараксастерил-ацетата (5) взаимодействием 3β-ацетокси-20-метилентараксастана (4) с m-хлорпербензойной кислотой (m-CPBA) по схеме:

Известный способ не позволяет получить 3β-ацетокси-20,20-диметоксинортараксастан (1) и приводит к получению смеси продуктов реакции 2 и 5.

Предлагается новый способ синтеза 3β-ацетокси-20,20-диметоксинортараксастана (1).

Предлагаемый способ синтеза 3β-ацетокси-20,20-диметоксинортараксастана (1) заключается во взаимодействии 3β-ацетокси-20-метилентараксастана (4) с 1.5-мольным избытком озона в присутствии хлороформа, с добавлением 4-мольного избытка метанола при комнатной температуре и перемешивании. Образуется селективно 3β-ацетокси-20,20-диметоксинортараксастан (1). Реакция протекает по схеме:

Целевой 3β-ацетокси-20,20-диметоксинортараксастан (1) селективно образуется только в процессе озонолиза. При использовании других окислительных агентов (реактив Джонса, m-хлорпербензойная кислота) образования 3β-ацетокси-20,20-диметоксинортараксастана (1) не происходит. Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения концентрации озона по отношению к 3β-ацетокси-20-метилентараксастану (4) не приводит к существенному повышению выхода целевого 3β-ацетокси-20,20-диметоксинор-тараксастана (1).

Существенные отличия предлагаемого способа.

В предлагаемом способе в качестве окислительного агента используется более дешевый и экологичный окислитель - озон, в известном способе в качестве окислителя используются реактив Джонса (CrO₃-Н₂SO₄) и m-хлорпербензойная кислота (m-CPBA), и образования 3β-ацетокси-20,20-диметоксинортараксастана (1) не происходит.

Преимущества предлагаемого способа:

Способ позволяет получать с высокой селективностью 3β-ацетокси-20,20-диметоксинортараксастан (1). Разработанный авторами способ отличается высокой селективностью, простотой проведения эксперимента, сокращением времени эксперимента и применением более дешевого и экологичного окислителя озона, не приводящего к образованию вредных и побочных продуктов.

Способ поясняется примерами.

ПРИМЕР 1. Через раствор 0.16 г (0.34 ммоль) 3β-ацетокси-20-метилентараксастана (4) в 5 мл хлороформа, содержащий 0.06 мл МеОН (1.4 ммоль), пропускают озонокислородную смесь при комнатной температуре (производительность озонатора 9.4 ммоль О₃ за 1 ч) до поглощения 0.35 ммоль О₃. Образовавшуюся смесь перекисных продуктов озонирования (проба на перекиси в присутствии 2%-ного раствора KJ и 1%-ного раствора крахмала) восстанавливают Me₂S (0,51 ммоль) при комнатной температуре, в течение 24 ч. Растворитель упаривают в вакууме и получают 0.13 г (68%) 3β-ацетокси-20,20-диметоксинортараксастана (1) в виде белого кристаллического вещества с т.пл. 210-212°С.

Спектральные характеристики*
3β-ацетокси-20,20-диметоксинортараксастана (1):Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д. (J, Гц): 0,91 с (6Н, H²³ и H²⁴), 0.86 c, (3H, Н²⁵) 0.99 с (3H, H²⁶), 0.96 с (3Н, Н²⁷), 0.94 с (3Н, Н²⁸), 1.08 д (3Н, Н²⁹), 3.75 с (6Н, ОСН₃), 0.92-2.48 м (16Н, 8CH₂), 2.05 с (3H, OC(O)CH³) 4.49 уш. с (1H, с (1Н, H³).Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 80.78 с (С³), 21.22 с (ОС(О)СН₃), 171.01 с (ОС=O), 27.82 и 16.39 к (С²³ и С²⁴), 15.59 и 16.32 к (С²⁵ и С²⁶), 14.70 к (С²⁷), 18.45 к (С²⁸), 25.17 к (С²⁹), 48.72 к (С³⁰ и С³¹), 100.62 с (С²⁰).* - Спектры ЯМР зарегистрированы на спектрометре "Bruker АМХ-300" (рабочая частота для для ¹Н - 300.13 МГц, ¹³С - 75 МГц). "Tesia BS-487" (для ¹Н - 100 МГц), и на спектрометре "Jeol FX 90Q" (89.55 и 22.50 МГц), внутренний стандарт ТМС, растворитель CDCl₃.

Изобретение относится к новому способу получения -ацетокси-20,20-диметоксинортараксастана формулы 1. Способ осуществляют взаимодействием 3β-ацетокси-20-метилентараксастана в растворе хлороформа с избытком озона в мольном соотношении 3β-ацетокси-20-метилентараксастан: озон, равном 1:1.5, с добавлением метанола, при комнатной температуре и перемешивании. Выход целевого продукта составляет 68%.

Способ получения 3β-ацетокси-20,20-диметоксинортараксастана (1) имеющего формулу

отличающийся тем, что 3β-ацетокси-20-метилентараксастан в растворе хлороформа взаимодействует с избытком озона в мольном соотношении 3β-ацетокси-20-метилентараксастан:озон, равном 1:1,5, с добавлением метанола при комнатной температуре и перемешивании, с последующим восстановлением перекисных продуктов озонирования Me₂S в течение 24 ч при перемешивании.