(22ζ)-6b-МЕТОКСИ-3a,5-ЦИКЛО-5a-ХОЛЕСТАН-24-ОН-22-ОЛ В КАЧЕСТВЕ ПОЛУПРОДУКТА В СИНТЕЗЕ (22R,23R)-3b-АЦЕТОКСИ-22,23-ИЗОПРОПИЛИДЕНДИОКСИ-24-МЕТИЛХОЛЕСТ-5-ЕНА Российский патент 1994 года по МПК C07J9/00 

Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к (22 ζ)-6β-метокси-3α,5-цикло-5α-холестан-24-он-22-олу формулы I,
являющемуся промежуточным веществом для получения (22R, 23R)-3β- ацетокси-22,23-изопропилидендиокси-24-метилхолест-5- ена формулы II;
Соединение II представляет собой известный синтетический предшественник фитогормона брассинолида III, который содержится в крайне низких концентрациях в некоторых растительных объектах и является наиболее активным из нового класса природных фитогормонов - брассиностероидов, в связи с чем может найти применение в сельском хозяйстве в качестве стимулятора роста растений /1/. Его синтез из соединения II описан с выходом 15% /2/.

II II
Известен /3/ ближайший аналог соединения (I) - (22R,23R)-6 β-метокси-24-метил- 5 α-холестан-22,23,26-триол (IV):
Его получают из (20S)-6β-метокси-20-формил-3 α, 5-цикло-5 α-прегнана (V) в семь стадий с выходом 21% по общей схеме /3/:
____→
____→ ____→
_IV Присоединением 2-литийфурана к (20S)-22-альдегиду (V) получают фурилкарбинол в виде смеси двух изомеров (VI) и (VII), один из которых (VI) после хроматографического разделения окисляют N-бромсукцинимидом и получают лактол (VIII) в виде смеси двух изомеров, которую затем превращают в смесь α- и β -этоксиэтиловых эфиров (IX) и (Х) с выходом 96% в соотношении 3:1. Основной изомер (IX), выделенный хроматографически, обрабатывают литий- диметилкупратом, а образовавшийся при этом кетон (XI) подвергают действию литийдиизопропиламида и метилиодида, что приводит к бис-метилированному продукту (XII) с выходом 84%. Восстановлением кето-группы соединения (XII) натрийборгидридом получают спирт (XII) с выходом 92%, обработка которого 10% HCl и последующее восстановление алюмогидридом лития приводит к требуемому триолу (IV) с выходом 81%.

Применение триола (IV) для получения соединения (II) включает следующие стадии:

_____→ Соединение (IV) нагревают в уксусной кислоте и получают соответствующий 3-ацетокси-5-ен (96%), который после обработки п-толуолсульфокислотой в ацетоне приводит к ацетониду (XIV) с выходом 90%. Полученный ацетонид (XIV) превращают в (22R,23R)-3β-ацетокси-22,23-изопропили- дендиокси-24-метилхолест-5-ен (II) последовательной обработкой метансульфонилхлоридом в пиридине, восстановлением образовавшегося эфира алюмогидридом лития и ацетилированием с общим выходом 80%.

Общее количество стадий при получении предшественника брассинолида (II) по данной схеме из альдегида (V) равно 9 при общем выходе около 12%.

Недостатком использования триола (IV) в качестве промежуточного продукта для получения соединения (II) является многостадийность процесса, его сложность и недостаточно высокий выход.

Целью изобретения является упрощение процесса получения (22R,23R)-3β-ацетокси-22,23-изопропилидендиокси-24-ме-тилхолест-5-ена (II) из альдегида (V) и сокращение числа стадий.

Указанная цель достигается описываемым соединением (22 )-6β-метокси-3 α, 5-цикло-5α-холестан-24-он-22-олом (I). Описываемое соединение (I) получают из 20-альдегида (V) в две стадии по схеме:

Альдегид (V) подвергают действию реагента Виттига и образовавшийся стероидный олефин путем 1,3-диполярного циклоприсоединения изобутиронитрилоксида превращают в изоксазолин (XV) c выходом 90% , который восстановительным расщеплением на никеле Ренея трансформируют в заявляемое соединение β-кетол (I) с выходом 95%.

Необходимо отметить, что заявляемое соединение (I) используется в дальнейшей схеме в виде двух изомеров по С-22. В случае же синтеза его аналога (IV) на двух стадиях требуется тщательное хроматографическое разделение эпимеров. Превращение заявляемого соединения (I) в известный синтетический предшественник брассинолида (II) осуществляется по схеме:
II β-Кетол (I) алкилируют метиллитием, полученный вторичный спирт окисляют реактивом Саррета (CrO₃^. Py) и дегидратируют путем обработки п-TsOH. Получают енкетон (XVI) с общим выходом 80% . Восстановление енкетона (XVI) диизобутилалюмогидридом, эпоксидирование m-хлорнадбен- зойной кислотой и раскрытие эпоксида гидридом алюминия приводит к диолу (XVII) с выходом 60%. Последний путем кипячения в уксусной кислоте и обработкой п-толуолсульфокислотой в ацетоне превращают в целевое соединение (II) с выходом 90% . Таким образом, (22R,23R)-3β-ацетокси-22,23-изопропилидендиокси-24-метилхолест-5-ен (II) получают из альдегида (V) по данной схеме с использованием описываемого соединения (I) в 5 стадий с выходом 37%.

П р и м е р 1. Получение (22ζ)-6β-метокси-3 α,5-цикло-5 α-холестан-24-он-22-ола.

К суспензии 13,09 г (36,6 ммоль) метилтрифенилфосфонийбромида в сухом эфире (150 мл) добавляют в атмосфере аргона при комнатной температуре 14,8 мл 2,25 М раствора бутиллития. Перемешивают 2 ч и добавляют 11,47 г (33,3 ммоль) 20-альдегида (V) в сухом ТГФ. Смесь кипятят 5 ч. Затем фильтруют, сушат над Na₂SO₄, упаривают и растворяют в 30 мл хлороформа. Полученный раствор в один прием вносят в раствор изобутиронитрилоксида, полученного из 8,96 г (66,6 ммоль) N-хлорсукцинимида в 300 мл хлороформа, 0,12 мл пиридина и 5,78 г (66,6 ммоль) оксима изомаслянного альдегида. Через несколько минут добавляют 7,12 г (56,6 ммоль) триэтиламина в хлороформе в течение 6 ч. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч и растворитель упаривают. Остаток обрабатывают водой и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор пропускают через фильтр с окисью алюминия, растворитель упаривают. Получено 12,78 г (90%) (20S,5' ζ)-20-(3'-изопропилизоксазолин-5-ил)-6β-мет- окси-3 α,5-цикло-5 α-прегнана (XV).

ПМР-спектр (200 МГц, δ м.д.): 0,42 м (1Н, циклопр.), 0,65 м (1Н, циклопр. ), 0,71 с (3Н,18-Ме), 0,87 д (3Н, J = 7 Гц, 21-Ме), 1,01 с (3Н, 19-Ме), 1,15 д (6Н, J = 7 Гц, 26 и 27-Ме), 2,63 дд (1Н, J₁ = 16 Гц, J₂=8 Гц, С₂₃-Н), 2,71 септ. (1Н, J = 7 Гц, С₂₅-Н), 2,78 м (1Н, С₆-Н), 2,94 дд (1Н, J₁ = 16 Гц, J₂ = 11 Гц, С₂₃-Н), 3,33 с (3Н, ОМе), 4,67 м (1Н, С₂₂-Н); ИК-спектр (пленка, см^-1): 1620, 1100.

Масс-спектр (m/z): 427 /M/⁺, 412/M-Me)⁺, 395/M-MeOH)⁺, 372.

К хорошо перемешиваемому в этиловом спирте никелю Ренея добавляют 18,6 г (300 ммоль) борной кислоты и 12,35 г (29 ммоль) изоксазолина (XV). Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре и перемешивании в атмосфере водорода 7 ч. Затем катализатор отделяют на фильтре, растворитель упаривают. Полученный остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и сушат над Na₂SO₄. Растворитель упаривают на 2/3 объема и остаток пропускают через фильтр с силикагелем. После упаривания растворителя получают 11,84 г (95% ) (22 ζ)-6 β-метокси-3 α,5-цикло-5 α-холестан-24-он-22-ола (I). ПМР-спектр (200 МГц, δ, м.д.): 0,44 м (1Н, циклопр.), 0,65 М (1Н, циклопр.), 0,74 с (3Н, 18-Ме), 0,95 д (3Н, J = =7 Гц, 21-Ме), 1,02 с (3Н, 19-Ме), 1,11 д (6Н, J = 7 Гц, 26 и 27-Ме), 2,41 дд (1Н, J₁ = 17 Гц, J₂ = 10 Гц, С₂₃ -Н), 2,54 дд (1Н, J₁= 17 Гц, J₂ = 3 Гц, С₂₃-Н), 2,63 септ. (1Н, J = 7 Гц, С₂₃-Н), 2,78 м (1Н, С₆-Н), 3,33 с (3Н, ОМе), 4,10 м (1Н, С₂₂-Н).

ИК-спектр (пленка, см^-1): 3510, 1710, 1100.

Масс-спектр (m/z), 430/M/⁺, 415/M-Me/^+, 398/M-MeOH/⁺, 397/M-Me-H₂O/⁺, 375, 329.

П р и м е р 2. Получение (22R,23R)- 3 β-ацетокси-22,23-изопропилидендиокси- 24-метилхолест-5-ена (II).

К раствору 11,01 г (25,5 ммоль) β-кетола (I) в 350 мл абсолютного эфира в атмосфере аргона добавляют по каплям 150 мл 1,0 н. эфирного раствора метиллития, поддерживая температуру 0-5^оС. Перемешивают реакционную смесь 2 ч и добавляют хлористый аммоний, воду и экстрагируют эфиром. Сушат над Na₂SO₄, упаривают, остаток растворяют в 145 мл хлористого метилена и добавляют 1,2 г реактива Саррета. Раствор перемешивают при комнатной температуре 2 ч и пропускают через слой окиси алюминия, промывают эфиром (3х50 мл), фильтраты сушат над Na₂SO₄ и упаривают. Остаток растворяют в 300 мл безводного бензола, добавляют каталитическое количество пара-толуолсульфокислоты и хлорида кальция. Реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят 5-10 мин. Затем реакционную смесь охлаждают и пропускают через слой окиси алюминия, упаривают. Получают 8,67 г (80% ) 24-метил-6 β-метокси-3 α,5-цикло-5α-холест-23-ен-22-она (XVI). ИК-спектр (KBr, см^-1): 1680, 1620, 1040.

Масс-спектр (m/z): 426/M/⁺, 384/M-MeOH/⁺.

ПМР-спектр (200, МГц, δ, м.д.): 0,44 м и 0,65 м (2Н, циклопр.), 0,70 с (3Н, 18-Ме), 1,02 с (3Н, 19-Ме), 1,07 д (6Н, J = 7 Гц, 26 и 27-Ме), 1,11 д (3Н, J = 7 Гц, 21-Ме), 2,08 д (3Н, J = =1,5 Гц, 28-Ме), 3,33 с (3Н, ОМе), 6,06 шир. с (1Н, С₂₃-Н).

К перемешиваемому раствору 5,112 г (0,012 моль) кетона (XVI) в 50 мл ТГФ в токе аргона добавляют 38 г 86%-ного ДИБАГ в ТГФ при -78^оС. Реакционную смесь перемешивают 30 мин и осторожно выливают при охлаждении на ледяной бане в смесь метанола и петролейного эфира. Образовавшуюся суспензию перемешивают 1 ч, упаривают растворитель, добавляют 200 мл воды и экстрагируют хлористым метиленом, промывают раствором NH₄Cl и NaHCO₃, сушат над Na₂SO₄. К полученному раствору приливают раствор 2,40 г (0,014 моль) мета-хлорнадбензойной кислоты в 25 мл метиленхлорида. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 20 ч, затем промывают раствором NaHCO₃, органический слой отделяют и фильтруют через слой окиси алюминия. Растворитель упаривают. Остаток растворяют в эфире и приливают к гидриду алюминия, приготовленному из 0,34 г LiAlH₄ и 0,31 AlCl₃ в эфире при комнатной температуре. Перемешивают 1 ч и обрабатывают 150 мл 50%-ного AcOH, экстрагируют этилацетатом, экстракты промывают раствором NaHCO₃, водой, сушат над Na₂SO₄, упаривают. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент-гексан-эфир). Получают 3,21 г (60%) (22R,23R,24S)-22,23-дигидрокси-24-метил-6β-метокси-3α ,5-цикло-5α -холестана (XVII).

ПМР-спектр (200 МГц, δ, м.д.): 0,82 с (3Н, 18-Ме), 1,04 д (3Н, 21-Ме), 1,06 с (3Н, 19-Ме), 1,11 д (3Н, 28-Ме), 1,16 и 1,20, 2 д (6Н, 27 и 28-Ме), 2,78 м (1Н, 6-Н), 3,33 м (3Н, ОМе), 4,91-5,41 с (2Н, 22-Н и 23-Н).

ИК-спектр (пленка, см^-1): 3450. Масс-спектр (m/z): 446/M/⁺, 431/M-Me/⁺, 414/M-MeOH/⁺.

2,37 г (5 ммоль) диола (XVII) растворяют в 50 мл уксусной кислоты и кипятят 0,5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и упаривают. Остаток растворяют в ацетоне (50 мл), добавляют несколько кристалликов п-толуол- сульфокислоты и кипятят 2 ч. Реакционную смесь выливают в раствор карбоната калия и экстрагируют эфиром, сушат над Na₂SO₄, пропускают через фильтр с окисью алюминия и упаривают. Получают 2,31 г (90%) (22R, 23R)-3β-ацетокси-22,23-изопропили- дендиокси-24-метилхолест-5-ена (II).

ИК-спектр (KBr, см^-1): 1735, 1250.

ПМР-спектр (200 МГц, δ, м.д.): 0,80 с (3Н, 18-Ме), 1,03 д (3Н, 21-Ме), 1,06 с (3Н, 19-Ме), 1,13 д (3Н, 28-Ме), 1,17 д и 1,29 д (6Н, 26 и 27-Ме), 1,34 с и 1,52 с (6Н, Ме-ацетон. защиты), 3,90-4,42 (2Н, 22-Н и 23-Н), 4,59 м (1Н, 3-Н), 5,38 м (1Н, 6-Н).

Масс-спектр (m/z): 514/M/⁺, 454/M-AcOH/⁺.

Таким образом, применение заявляемого вещества (1) в качестве полупродукта синтеза (22R, 23R)-3β-ацетокси-22,23- изопропилидендиокси-24-метилхолест-5-ена (II) из альдегида (V) позволяет осуществить пятистадийный переход к целевому продукту, что на 4 стадии меньше, по сравнению со схемой с использованием аналога (IV), повысить выход ≈ в 2,5 раза и упростить схему, исключив кропотливую работу по разделению смесей эпимеров в ряде случаев.

Используют: в качестве промежуточного продукта в синтезе ростостимулятора растений - брассинолида. Сущность: продукт (22 x )-6 b -метокси-3 a , 5-цикло-5 a -холестан-24-он-22-ол, выход 90%. БФ C₂₈H₄₇O₃ . Реагент 1: (22 ζ )-6 b -метокси-3 a , 5-цикло-5 a -прегнан-20-формил. Реагент 2: метилтрифенилфосфонийбромид в присутствии бутиллития и изобутиронитрилоксида. Реагент 3: водород - газ на никеле Ренея в присутствии борной кислоты. Выход повышается в 2,5 раза с упрощением схемы целевого продукта.

(22 ζ )-6 β-метокси-3 α,5-цикло-5 α -холестан-24-он-22-ол формулы

в качестве полупродукта в синтезе (22R,23R)- 3 β-ацетокси-22,23-изопропилидендиокси-24-метилхолест-5-ена.