СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОРБЕНТА ПОЛИСУРЬМИН Российский патент 2008 года по МПК B01J20/06 B01J20/10 B01J20/30 B01J39/10 

Изобретение относится к области получения неорганических катионообменников, которые могут быть использованы в качестве сорбентов ионов различных металлов, в том числе радиоактивных, а также в качестве энтеросорбентов, обладающих антимикробными и антивирусными свойствами.

Известен способ получения сурьмяно-кремниевого катионита смешиванием солянокислого раствора пятивалентной сурьмы с силикатом кальция, вызревание полученного геля, и сушку при 160-250°С (SU 929209, 23.05.1982).

Известный сорбент рекомендован в качестве ионообменнника для выделения различных ионов металлов из сточных вод.

Известен способ получения сорбента на основе кристаллического силиката сурьмы, включающий взаимодействие в условиях полимеризации в жидкой среде соединений, содержащих сурьму, кремний и элементы из группы, состоящей из вольфрама, ниобия, тантала, с последующей сушкой (SU 2219996, 27.12.2003).

Силикат сурьмы, легированный указанными выше элементами, проявляет повышенную селективность в отношении радиоактивных стронция, цезия, кобальта или плутония.

Известен способ получения сурьмяносодержащего сорбента, включающий спекание в твердой фазе соединений сурьмы с термически разлагающимися солями щелочных металлов, с последующей обработкой раствором из группы, состоящей из соляной кислоты, хлорида или нитрата металла (RU 1457988, 15.02.1989).

Получаемый сорбент обладает повышенной емкостью.

Однако сорбенты, полученные вышеописанными способами, являются малоэффективными при очистке вод от бактерий и вирусов.

Для очистки жидких сред от бактерий и вирусов предложено использовать сорбент на основе гидратированных оксидов сурьмы и кремния, имеющий формулу (1-3)Sb₂O₅ (0,5-1,5)SiO₂ (2-8)Н₂О и объем внутреннего сорбционного пространства 0,3·10^-3 м³/кг (RU 2004498, 15.12.1993).

Оптимальная технология получения указанного выше сорбента в патенте не раскрыта.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к предложенному техническому решению является способ получения сорбента, включающий введение в раствор, содержащий окситрихлорид сурьмы, концентрированной хлористоводородной кислоты, смешение полученного раствора с раствором метасиликата щелочного металла и раствором однозамещенного фосфата натрия с образованием геля, созревание геля, промывку геля водой, апплицирование раствором, содержащим бикарбонат и хлорид натрия, повторную фильтрацию, высушивание, помол ксерогеля, обработку азотной кислотой, отмывку, фильтрацию и сушку до содержания влаги не более 20% (RU 2143315, 27.12.1999).

Сорбент обладает высокой емкостью по одновалентным и двухвалентным катионам, но при его использовании для очистки жидких сред от бактерий и вирусов проявляет недостаточную эффективность.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения сорбента - полисурьмин, обладающего высокой эффективностью при использовании его в качестве энтеросорбента, и обеспечение высокого выхода целевого продукта.

Поставленная задача решается описываемым способом получения сорбента, включающим обработку соединения сурьмы хлористоводородной кислотой, смешение с метасиликатом щелочного металла в присутствии однозамещенного фосфата натрия с образованием геля, созревание геля, его промывку, апплицирование бикарбонатом натрия, высушивание с образованием ксерогеля, помол, обработку азотной кислотой, отмывку и сушку полученного сорбента, при этом в качестве соединения сурьмы используют оксид сурьмы трехвалентной, который в твердом виде вводят в раствор хлористоводородной кислоты при одновременном введении раствора пероксида водорода, промывку геля перед апплицированием осуществляют раствором хлорида натрия, после апплицирования гель подвергают перемешиванию в течение 1,5-3,0 часов, после обработки ксерогеля азотной кислотой его выдерживают в течение 1,5-3,0 часов, отмывку ведут водой до достижения рН надосадочной жидкости, равного 4,0-5,0, а после сушки сорбент дополнительно измельчают до размера частиц сорбента 10^-4-10^-5 мкм.

При осуществлении способа в объеме вышеуказанной совокупности признаков, не выходя за заявленные пределы параметров способа, достигается значительное снижение потерь реагентов, за счет чего выход целевого продукта возрастает до 87-92%, в то время как в прототипе выход составлял 65-67%.

Полученный заявленным способом сорбент сохраняет высокую емкость по катионам и обладает повышенной антибактериальной и антивирусной активностью.

Пример

В горячую соляную кислоту помещают мелкими порциями оксид сурьмы Sb₂О₃, в тврердом виде постепенно охлаждая реакционную массу. Одновременно мелкими порциями приливают перекись водорода. По окончании реакции полученную массу переносят в сосуд с кислым буфером (NaH₂PO₄), и при перемешивании добавляют метасиликат натрия, после чего гель разливают в подготовленную посуду для созревания. Гель выдерживают 12-18 часов, после чего промывают нейтральным раствором NaCl и аплицируют раствором бикарбоната натрия. При непрерывном перемешивании гель выдерживают 1,5-3 часа, после чего отделяются от жидкости центрифугированием. Полученную массу высушивают. Ксерогель перемалывают. Сухой ксерогель обрабатывают азотной кислотой, выдерживают 1,5-3 часа до окончания реакции, затем отмывают водой до рН 4-5 надосадочной жидкости, сушат и измельчают до размера частиц сорбента 10^-4-10^-5 мкм.

В пределах заявленных параметров способа свойства полученного сорбента стабильны. Т.е. достигнута высокая воспроизводимость способа.

Ниже приведены примеры на некоторые сферы использования полученного сорбента, показывающие его высокую эффективность для лечения и профилактики некоторых заболеваний.

Так как полученный сорбент рекомендуется использовать в качестве энтеросорбента, исследовано его токсикологическое действие.

Приведенные экспериментальные исследования показали, что полученный сорбент, в виде суспензии при остром парентеральном введении экспериментальным животным (мышам, крысам, собакам) оказывает слабое токсическое действие, а капсулы сорбента при приеме внутрь практически не оказывают токсического действия.

Пероральное введение беспородным собакам капсул в дозе, превышающей в десятки раз макисмальные рекомендованные для человека, не вызывает каких-либо существенных изменений их общего состояния, поведения и структуры внутренних органов.

Подострое (30 дней) и хроническое (90 дней) ежедневное введение сорбента экспериментальным животным в дозах, превышающих рекомендованные для человека в 20-30 раз, не оказывало вредного воздействия на основные адаптационные системы (нервную, сердечно-сосудистую, кроветворную, выделительную, дыхательную), обмен веществ, общее состояние и развитие, основные гомеостатические параметры организма.

Полисурьмин не обладает аллергизирующим действием, способен стимулировать фагоцитоз и активность макрофагов.

Установлено, что сорбент - полисурьмин не вызывает эмбриотоксичного, мутагенного эффекта и тормозит опухолевый рост. Он стимулирует функцию печени и обладает вирулицидным действием.

Изучена противовирусная активность полисурьмина при экспериментальной инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГС) в организме больных мышей.

В работе использовали цитопатогенный вариант ВГС, выделенный из сыворотки крови хронически инфицированной ВГС больной. По данным генотипирования, изолированный вариант ВГС относится к наиболее распространенному в России генотипу 1b ВГС. В исследованиях использовали инфекционные дозы ВГС, равные 10,0 ТЦД₅₀.

Для изучения противовирусной активности полисурьмина использовали белых беспородных половозрелых мышей массой 18-20 г. Материал, содержащий ВГС, вводили животным внутримышечным способом и перорально. На 7-й день после заражения мышам или вводили внутримышечно суспензию сорбента - полисурьмин, содержащую 50 мг или 250 мг сухого вещества на 1 кг веса животных, или вводили пероральным способом суспензию полисурьмина на физиологическом растворе, в объеме 50 мкл, содержащих 50, 250 мг сорбента на 1 кг веса животных. Через 1 неделю после введения сорбента по 50% животных вскрывали, забирали кровь, извлекали ткань головного мозга. Пробы сывороток крови, надосадочную жидкость, полученную после центрифугирования при 300 об/мин в течение 15 мин гомогенатов ткани головного мозга использовали для определения антигенов ВГС и инфекционной активности вируса гепатита С. С этой целью вирусосодержащие пробы титровали в перевиваемых культурах клеток почки эмбриона свиньи СПЭВ. Антиген ВГС изучали в реакции гемагглютинацин.

Инфекционную активность ВГС, содержащегося в пробах органов и тканей, учитывали по результатам титрования, как правило на 6-7 день после инфекции, когда развиваловь максимальное цитопатогенное действие вируса, используя формулу Рида и Менча для подсчета титра вируса гепатита С.

Данные исследований приведены в таблицах 1-6.

Из полученных данных следует, что полученный сорбент снижает антигенную и инфекционную активность ВГС в организме инфецированных животных.

АНТИГЕНЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА С, ОБНАРУЖЕННЫЕ В РЕАКЦИИ ГЕМАГГЛЮТИНАЦИИ (рга) В ПРОБАХ СЫВОРОТОК КРОВИ ЗАРАЖЕННЫХ МЫШЕЙТаблица 1Внутримышечный способ введенияДоза препаратаТитры гемагглютининов в пробах сывороток кровиСорбент полисурьмин1-я мышь2-я мышь3-я мышь4-я мышь5-я мышьСредние данные50 мг на 1 кг веса1:41:41:81:81:21:5250 мг на 1 кг веса1:41:81:41:41:41:4Контрольные ВГС зараженные мыши1:641:1281:321:641:2561:109Контрольные незараженные мыши000000

Таблица 2пероральный способ введенияДоза препаратаТитры гемагглютининов в пробах сывороток кровиСорбент полисурьмин1-я мышь2-я мышь3-я мышь4-я мышь5-я мышьСредние данные50 мг на 1 кг веса1:21:21:41:41:21:3250 мг на 1 кг веса1:41:81:41:41:41:4Контрольные ВГС зараженные мыши1:641:1281:321:641:2561:109Контрольные незараженные мыши000000

ВЛИЯНИЕ СОРБЕНТА ПОЛИСУРЬМИН НА ИНФЕКЦИОННУЮ АКТИВНОСТЬ ВИРУСА ГЕПАТИТА С В ТКАНЯХ ГОЛОВНОГО МОЗГА ЗАРАЖЕННЫХ МЫШЕЙ.Таблица 3внутримышечный способ введения препаратаДоза препаратаТитры вируса гепатита С в пробах головного мозга мышей (1 g ТЦД₅₀/мл)полисурьмин1-я мышь2-я мышь3-я мышь4-я мышь5-я мышьСредние данные50 мг на 1 кг веса2,21,43,61,32,02,14250 мг на 1 кг веса2,42,72,02,61,82,3Контрольные ВГС зараженные мыши4,04,55,54,05,04,6Контрольные незараженные мыши000000

Таблица 4пероральный способ введения препаратаДоза препаратаТитры вируса гепатита С в пробах головного мозга мышей (1 g ТЦД₅₀/мл)полисурьмин1-я мышь2-я мышь3-я мышь4-я мышь5-я мышьСредние данные50 мг на 1 кг веса2,401,22,03,52,0250 мг на 1 кг веса3,03,03,02,12,02,62Контрольные ВГС зараженные мыши4,04,55,54,05,04,6Контрольные незараженные мыши000000

ВЛИЯНИЕ СОРБЕНТА - ПОЛИСУРЬМИН НА ИНФЕКЦИОННУЮ АКТИВНОСТЬ ВИРУСА ГЕПАТИТА С В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ЗАРАЖЕННЫХ МЫШЕЙ.Таблица 5Внутримышечный способ введения Доза препаратаТитры вируса гепатита С в пробах сывороток крови мышей (1 g ТЦД₅₀/мл)полисурьмин1-я мышь2-ямышь3-я мышь4-я мышь5-я мышьСредние данные50 мг на 1 кг веса3,03,07,05,07,05,0250 мг на 1 кг веса3,03,03,03,03,03,0Контрольные ВГС зараженные мыши4,06,36,64,88,06,0Контрольные незараженные мыши000000

Таблица 6пероральный способ введенияДоза препаратаТитры вируса гепатита С в пробах сывороток крови мышей (1 g ТЦД₅₀/мл)полисурьмин1-я мышь2-я мышь3-я мышь4-я мышь5-я мышьСредние данные50 мг на 1 кг веса2,02,02,0001,2250 мг на 1 кг веса2,03,02,0001,4Контрольные ВГС зараженные мыши2,06,36,64,88,06,0Контрольные незараженные мыши000000

Проведены исследования противогриппозного действия полученного сорбента.

Для проведения исследований был использован вирус гриппа A/Aichi/2/68 (H3N2) адаптированный к легким мышей в дозе 100 LD₅₀. Инфекционная активность вируса определена по методу Рида и Менча при заражении мышей различными разведениями вирусной суспензии.

Специфичность вирусного поражения контролировали путем постановки реакции гемагглютинации и методом пассажа в куриных эмбрионах вирусной суспензии легких зараженных вирусом A/Aichi/2/68 мышей. В ходе опытов проводили типирование вируса с моноспецифической сывороткой для исключения возможной контаминации.

Беспородных белых мышей весом 17-20 г заражали интраназальным способом под легким эфирным наркозом в объеме 0,05 мл/мышь.

Противовирусное действие сорбента оценивали по его способности подавлять инфекционную активность вируса, которую определяли по содержанию РНК в полимеразной цепной реакции и титрованию суспензии легких мышей в системе культуры клеток МДСК.

Сорбент вводили перорально по 0,025 мкл 3 раза в день в дозе 20 мг/мл и внутримышечно 1 раз в день по 0,1 мл в концентрации 50 мг/мл через 48 часов после инфицирования мышей вирусом гриппа в течение трех дней.

В качестве препарата сравнения был использован арбидол в дозе, рекомендованной для лечения также в течение 3-х дней.

Полученные данные приведены в таблицах 7, 8.

Проведенное исследование показало высокую противовирусную активность сорбента, полученного заявленным способом.

Таблица 7Изучение противовирусной активности сорбента полисурьмин в отношении вируса гриппа A/Aichi/2/68 (H3N2) на модели экспериментальной инфекции мышей Летальность (сутки после заражения/n)Всего животных в группе (n)Общая летальность (%)Средняя продолжительность жизни (сутки)Индекс защиты (%)1234567891011относитпо сравнению с контролем50 мг/мл в/мышь           10042,433,910020 мг/мл     112   104020+11,542,9Арбидол       22  104020+11,542,9Мыши зараженные вирусом    331    10708,500

Таблица 8ИНФЕКЦИОННАЯ АКТИВНОСТЬ ВИРУСА ЛЕГКИХ МЫШЕЙ ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ СОРБЕНТА ПОЛИСУРЬМИНДОЗА препарата№№Определение маркеров инфекции вируса гриппаот ПНРТитр вируса в культуре клеток МДСК (1 g)50 мг/мл1отр.02отр.03отр.04отр.05отр.0Среднее по группе отр.020 мг/мл1+22+43+34+25 0Среднее по группе +2,2Без препарата1+52+53+64+55+4Среднее по группе +5

Проведено также исследование инактивирующего действия полученного сорбента на инфекционные свойства штамма вируса гриппа А птиц (Н5N1).

Полученные результаты представлены в виде таблиц 9-11.

Данные таблицы 9 свидетельствуют о том, что сорбент в виде суспензии на физиологическом растворе или дистиллированной воде в разных концентрациях способен активно подавлять инфекционную активность вируса гриппа Н5N1. Полное подавление инфекционной активности вируса наблюдали при добавлении в суспензию, содержащую концентрацию витасорба 3,12 мг в мл и экспозиции в течение 1 часа вируса гриппа.

Суспензия сорбента в концентрации 1,5 мг в мл была. способна подавлять инфекционную активность вируса гриппа А в 10000 и более раз. В течение 30 минут или 1 часа. Содержание витруса гриппа А в физиологическом растворе без препарата в этих условиях не приводило к снижению его инфекционной активности для культур клеток СПЭВ.

Данные таблицы 11 свидетельствуют о том, что надосадочная жидкость, полученная после осаждения сорбента центрифугированием, сохраняет высокие вирулицидные свойства в условиях ее разведения в 2 раза, а разведение ее в 4 раза приводило к снижению инфекционной активности вируса почти в 100000 раз по сравнению с контрольным опытом.

Показано также, что вирулицидные свойства надосадочной жидкости снижаются при хранении ее в течение 5 суток при 4С. Исследования показали, что в этих условиях сорбент способен поджавлять инфекционную активность вируса гриппа А птиц в 1000 раз (см. таблицу 3).

Таблица 9ВИРУЛИЦИДНОЕ ДЕЙСТВИЕ СУСПЕНЗИИ СОРБЕНТА-ПОЛИСУРЬМИН В РАЗЛИЧНЫХ КОНЦЕНТРАЦИЯХ В ОТНОШЕНИИ ВЫСОКОПАТОГЕННОГО ВАРИАНТА ВИРУСА ГРИППА Н5N1Инфекционный титр вируса гриппа Н5 N1 для культур клеток СПЭВ (в 1 g ТЦД₅₀/мл)Концентрация препарата (мг/мл)502512,56,253,121,5Контроль вирусаВирус + суспензия препарата - 30 мин0000<1,02,56,7Вирус + суспензия препарата - 1 час000002,06,7

Таблица 10Способность растворов после осаждения суспензии сорбента (0,3 мг в мл) инактивировать инфекционные свойства высокопатогенного варианта вируса Н5N1Варианты опыта1 g ТЦД₅₀/млВарианты опыта1 g ТЦД₅₀/млНадосадок после естественного осаждения<1,0Суспензия сорбента до центрифугирования1,2Осадок0Надосадок после центрифугирования2000 об/мин 5 мин016000 об/мин 10 мин0Без препарата7,0Физиологический раствор без препарата6,0

Таблица 11Способность разных разведении надосадочной (Н.д.) жидкости после осаждения препарата снижать инфекционную активность вируса гриппа H5N1. В течение 30 мин и 1 часа (исходная концентрация препарата 0,3 мг в мл)Разведения надосадочной жидкостиИфекционный титр вируса H5N1 для культур клеток СПЭВ (в 1 g ТЦД₅₀ /мл)30 мин60 мин4 сутокЦельный раствор005,01:200Н.д.1:44,83,2Н.д1:87,05,0Н.д.Контроль вируса8,08,08,0

Проведено также изучение противоопухолевой активности полученного сорбента - полисурьмин.

Исследована 12%-ная суспензия сорбента.

Исследования показали, что сорбент, полученный заявленным способом, обладает противоопухолевыми свойствами: достоверно увеличивает продолжительность жизни экспериментальных животных с перевиваемыми опухолями лейкозов Р 388, L 1210 и карциномы Льюиса и оказывает выраженное ингибирующее влияние на развитие опухолевого процесса.

Таким образом, из приведенных выше данных следует, что в результате осуществления заявленного способа получен сурьмяно-кремниевый сорбент - полисурьмин, обладающий наряду с катионообенными свойствами антивирусной и антибактериальной активностью. Емкость по стронцию в статических условиях составляет - 1,5 мг·экв./г.

Полученный сорбент представляет собой мелкокристаллический порошок белого цвета с размером частиц 10^-4-10^-5 мкм.

Содержание сурьмы в сорбенте составляет 47-55%, содержание кремния 4-7%.

Матрица сорбента состоит из гидратированного оксида пятивалентной сурьмы, связанного с диоксидом кремния. Катионообменная часть сорбента представлена водородом, натрием или их смесью.

Изобретение относится к области получения неорганических сорбентов, используемых в химии, экологии, фармакологии, медицине. Предложен способ получения сурьмяно-кремниевого сорбента, который включает обработку оксида трехвалентной сурьмы в твердом виде раствором хлористоводородной кислоты при одновременном введении раствора пероксида водорода, смешение с метасиликатом щелочного металла в присутствии однозамещенного фосфата натрия с образованием геля, созревание геля, его промывку раствором хлорида натрия, апплицирование бикарбонатом натрия, перемешивание 1,5-3,0 часа, высушивание с образованием ксерогеля, помол, обработку азотной кислотой, выдержку 1,5-3,0 часа, отмывку водой, сушку и измельчение до размера частиц сорбента 10^-4-10^-5 мкм. Изобретение позволяет получить эффективный катионообменник и эффективный сорбент для вирусов и бактерий при снижении потерь используемых в способе реагентов. 11 табл.

Способ получения сорбента, включающий обработку соединения сурьмы хлористо-водородной кислотой, смешение с метасиликатом щелочного металла в присутствии однозамещенного фосфата натрия с образованием геля, созревание геля, его промывку, апплицирование бикарбонатом натрия, высушивание с образованием ксерогеля, помол, обработку азотной кислотой, отмывку и сушку полученного сорбента, отличающийся тем, что в качестве соединения сурьмы используют оксид сурьмы трехвалентной, который в твердом виде вводят в раствор хлористо-водородной кислоты при одновременном введении раствора пероксида водорода, промывку геля перед апплицированием осуществляют раствором хлорида натрия, после апплицирования гель подвергают перемешиванию в течение 1,5-3,0 ч, после обработки ксерогеля азотной кислотой его выдерживают в течение 1,5-3,0 ч, отмывку ведут водой до достижения рН надосадочной жидкости, равного 4,0-5,0, а после сушки сорбент дополнительно измельчают до размера частиц сорбента 10^-4-10^-5 мкм.